維生素A合成工藝

1、維生素A合成工藝概況 9維生素A,也稱視黃醇(retinol),分子式C20H30O,分子量286.44. 化學(xué)名稱全反式3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己稀)-2,4,6,8-壬四稀-l-醇。956醇。956維生素A是一種黃色片狀晶體或結(jié)晶性粉末，屬脂溶性維生素，不溶于水和甘 油，能溶于醇、醚、烴、鹵代烴等大多數(shù)有機(jī)溶劑。維生素A的合成工藝9雖然維生素A可從動(dòng)物組織中提取，但資源分散，步 驟煩雜，成本高。商品維生索A都是化學(xué)合成產(chǎn)品。世界上維生素A的工業(yè)合成， 主要有Roche和BASF兩條合成工藝路線。合成工藝Roche Cl4+C6 o1947年瑞士以O(shè).Isler為首的

2、研究群體實(shí)現(xiàn)了維生素A醋酸酯的全合成，并 于1948年由Roche公司在全世界率先實(shí)現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)。Roche合成工藝以B-紫羅蘭酮為起始原料，格氏(grignard)反應(yīng)為特征，經(jīng) Darzens反應(yīng)，格氏反應(yīng)，選擇加氫，羥基漠化，脫漠化氫，六步反應(yīng)完成了維 生素A醋酸酯的合成。Roche合成工藝的優(yōu)點(diǎn)是技術(shù)較成熟，收率穩(wěn)定，各反應(yīng)中間體的立體構(gòu)形比 較清晰，不必使用很特殊的原料。缺陷是使用的原輔材料高達(dá)40余種，數(shù)量較 大。該技術(shù)路線是世界上維生素A廠商采用的主要合成方法。BASF C15+C5合成工藝 o Pommer等人上世紀(jì)50年代研究開發(fā)的維生素A合 成方法，為BASF技術(shù)路線奠定了基

3、礎(chǔ)，后經(jīng)數(shù)十余年的不斷改進(jìn)完善，BASF公 司1971年投入工業(yè)生產(chǎn)。典型特征是Witting反應(yīng)。以B-紫羅蘭酮為起始原料 和乙炔進(jìn)行格氏反應(yīng)生成乙炔-B-紫羅蘭醇，選擇加氫得到乙烯一B紫羅蘭醇， 再經(jīng)Witting反應(yīng)之后，在醇鈉催化下，與C5醛縮合生成維生素A醋酸酯。BAsF合成工藝明顯的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)步驟少，工藝路線短，收率高。但工藝中的 乙炔化，低溫及無水等較高工藝技術(shù)要求仍不能避免，核心技術(shù)難點(diǎn)是Witting 反應(yīng)。BASF公司對該合成工藝進(jìn)行了較長時(shí)間的改進(jìn)研究，成功的解決了氯苯、 金屬鈉、三氯化磷在甲苯中的反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了高放熱的Witting縮合瞬間完成。由 于三苯膦價(jià)格較高，Wi

4、tting反應(yīng)后，副產(chǎn)的三苯氧膦通過與光氣反應(yīng)，生成二 氯三苯膦，再與赤磷反應(yīng)，還原成三苯膦，成功的回收套用。BASF合成工藝主 要的缺陷是需使用劇毒的光氣，對工藝和設(shè)備要求高，較難實(shí)現(xiàn)。.在C15+C5的合成工藝中，1992年Babler等人使用亞磷酸四乙酯與C15醛反 應(yīng)，成功的合成了 C15醛磷酸酯。1994年田中光孝等人將其應(yīng)用于維生素A醋 酸酯的合成，從而開發(fā)了利用Witting反應(yīng)制備維生素A的新方法，可避免傳統(tǒng) BASF合成工藝使用價(jià)格高的三苯膦和劇毒的光氣。是一條潛在工業(yè)應(yīng)用前景、 值得深入研究的維生索A合成新工藝。Roche合成工藝進(jìn)展我國維生素A的合成主要采用Roche合成

5、工藝路線，對Roche合成工藝的技術(shù)進(jìn)步尤其值得關(guān)注。丁烯酮合成 當(dāng)前丁烯酮工業(yè)合成主要采用Aldol縮合，丙酮和甲醛在堿催 化下，縮合生成丁酮醇，再經(jīng)脫水得到丁烯酮。.常壓下Aldol縮合制備丁烯酮，得率不高。文獻(xiàn)報(bào)道加壓下可獲得較好的收率。 國外采用Mannich reaction合成丁烯酮，收率很高，丙酮和甲醛在二乙胺鹽酸 鹽存在下縮合。生成Mannich鹽，經(jīng)中和后，在減壓下Mannich鹽定量裂解為丁 烯酮和二乙基胺。CHaCOCH3 + H2CO 4-小NhLHCL CUgCOCHaCH?HCL云2卻乂舟/ GW這條工藝受壓力影響很大，在合適壓力下，總收率可超過90%。比Aldol

6、縮合 工藝的收率成倍增加。缺陷是需使用干鹽酸氣體，必須解決加壓下的設(shè)備腐蝕問 題。六碳醇合成 六碳醇是Roche合成工藝的關(guān)鍵中間體。乙炔和鋰在低溫下形 成乙炔鋰，再和丁烯酮反應(yīng)，生成六碳醇-(3)，再經(jīng)硫酸轉(zhuǎn)為得到六碳醇-(1)。硫酸催化稀丙基重排，生成順式和反式六碳醇，順式體在一定條件下會(huì)發(fā)生環(huán) 合生成2,3-二甲基吠喃，并大量放熱。六碳醇受熱也會(huì)發(fā)生快速聚合。由硫酸催化烯丙基轉(zhuǎn)位反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究得知，以水為溶劑的轉(zhuǎn)位速度是苯作為 溶劑的2-4倍，并與硫酸的濃度成正比。進(jìn)行溫度，溶劑種類，酸濃度等工藝條 件研究，難于完全消除反式體的生成，反式體的含量為1418%的范圍。文獻(xiàn)也 報(bào)道了采用強(qiáng)酸

7、型離子交換樹脂作為烯丙基轉(zhuǎn)位催化劑，可較大幅度提高得率， 并可消除酸性廢水。Roche合成工藝的目標(biāo)產(chǎn)物是全反式維生素A，只能以順式 六碳醇為原料。反式六碳醇參與縮合反應(yīng)，產(chǎn)物不是全反式維生。因此研究開 發(fā)六碳醇正、反式體的高效分離方法很重要。A素.由于丁烯酮在氨堿條件下，很容易自聚合，因此得率不高。國外曾進(jìn)行了以乙 醚代替液氨作為溶劑合成六碳醇的研究，避開了堿性反應(yīng)條件，可較大幅度提高 收率。許多文獻(xiàn)披露了采用格氏反應(yīng)制備六碳醇。氯甲烷制備格氏試劑后與乙炔反應(yīng) 得到的乙炔氯化鎂，再與丁烯酮進(jìn)行格氏反應(yīng)，得到六碳醇-(3)，經(jīng)轉(zhuǎn)位得到目 標(biāo)產(chǎn)物。CH3MgCI +HC=CH.MjCI + h3

8、CCCH=CHa0-201C .0-201C .格氏法對六碳醇的傳統(tǒng)合成工藝作了根本改變，具有反應(yīng)時(shí)間短，不需深冷， 乙炔用量也少，不存在氨回收的問題，可望獲得好的收率，是合成六碳醇很值得深入研究的新工藝。Darzens深入研究的新工藝。Darzens反應(yīng)制備十四醛B -紫羅蘭酮與氯乙酸甲酯在強(qiáng)堿存在和低溫下發(fā)生Darzens縮合反應(yīng)，生成縮水甘油酯，再經(jīng)水解脫羧生成十四醛。Darzens反應(yīng)制備十四醛當(dāng)前存在最大問題是B-紫羅蘭酮難于反應(yīng)完全，殘 存于產(chǎn)物當(dāng)中，由于十四醛與D一紫羅蘭酮沸點(diǎn)相差很小，依靠精餾難于分離。 B-紫羅蘭酮帶入下工序參與反應(yīng)，影響了縮合物質(zhì)量。1980年M.Rosen

9、berger 開發(fā)了一條可取代Darzens縮合的新工藝，可使B-紫羅蘭酮反應(yīng)完全，提高了 十四醛的收率和質(zhì)量。M.Rosenberger最早是使用硫錨(CH3)3S+X-與B-紫羅蘭 酮反應(yīng)，生成環(huán)氧化物中間體，繼而水解得到十四醛。并獲得高收率。同時(shí)，在M.Rosenberger的研究中，顯示了 Me3S+X-的X-對反應(yīng)的收率和反應(yīng) 條件影響很大。ME3S+1和Me3S+Br 一般在Nail催化的條件下，可有相當(dāng)高的收 率，改用KOH或NaOH收率明顯下降。而ME3S+CI可以在PTC條件下，在兩相系 統(tǒng)中可以獲得好的收率。但是Me3S+XCI的制備困難，需高壓反應(yīng)。經(jīng)改進(jìn)使用 (CH3)

10、SOSO2OCH3與B-紫羅蘭酮反應(yīng)，同樣可以得到良好結(jié)果。雙格氏反應(yīng)制備縮合物 六碳醇和十四醛進(jìn)行雙格氏反應(yīng)構(gòu)成了維生素A的 主碳構(gòu)架。鎂、鹵代乙烷以乙醚或THF為溶劑，形成鹵鎂乙烷格氏試劑后與六碳 醇進(jìn)行格氏反應(yīng)，生成的雙鹵鎂六碳醇再與十四醛進(jìn)行格氏反應(yīng)，得到了縮合物。在雙格氏反應(yīng)中，關(guān)鍵是在無水條件下進(jìn)行，當(dāng)前國內(nèi)外的維生素A廠商，對 雙格氏反應(yīng)工藝條件都能較好控制，也掌握了縮合物的精制方法。影響最大的是 兩個(gè)中間體的質(zhì)量，如果用于雙格氏反應(yīng)的十四醛和六碳醇含有B-紫羅蘭酮和 反式六碳醇，將嚴(yán)重影響縮合物的收率和質(zhì)量。炔鍵選擇加氫o由雙格氏反應(yīng)得到的縮合物側(cè)鏈上含一個(gè)炔鍵。Roche合成

11、工藝采用Lindlar 催化劑，選擇加氫為稀鍵，Lindlar催化荊是Pd負(fù)載于CaCO3上并經(jīng)部份毒化 的選擇加氫催化劑，可避免側(cè)鏈上的雙鍵發(fā)生加氫反應(yīng)。加氫選擇性主要受催化劑性能和加氫工藝條影響。催化劑的活性組份是負(fù)載于 CaCO3上的鈀，需由毒化劑毒化，才可有良好選擇性。對于毒化劑的種類，已進(jìn) 行深入的研究，以醋酸鉛為主毒化劑效果最好，加入微量的Mn+，有助于提高 選擇性。加氫的工藝條件研究表明分別以石油醚、環(huán)己烷、正己烷、苯、50%乙 醇和90%乙醇為溶劑進(jìn)行加氫實(shí)驗(yàn)，結(jié)果以石油醚為溶劑的選擇性最好。加氫溫 度提高到35C以上，選擇性下降。近年對于維生素A合成的選擇加氫文獻(xiàn)不多， 但對其它物質(zhì)炔鍵的選擇加氫研究很活躍，移植用于維生素A合成中縮合物的加 氫，效果不能確定。選擇加氫之后，還有酰化、上脫漠三個(gè)反應(yīng)步驟，都是對側(cè)鏈的化學(xué)改造。國 內(nèi)外都有較好的收率。結(jié)語 雖然維生素A在1948年由Roche率先實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)，至今已達(dá) 60年，但對新的合成方法的研究，仍在不斷持續(xù)進(jìn)行當(dāng)中。對C15+C5合成路線 的研究尤其活躍。Roche合成工藝相對較成熟，但對其中的一