免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)培訓(xùn)課件

1、免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng) 主 要 教 學(xué) 內(nèi) 容1 概述2 補(bǔ)體的激活3 補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 補(bǔ)體的生物學(xué)意義 補(bǔ)體與疾病的關(guān)系2免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng) 主 要 教 學(xué) 內(nèi) 容1 概述2免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)Jules Bordet (1870-1961), discoverer of complementBelgian bacteriologist and immunologist who received the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1919 for his discovery of immunity factors in blood ser

2、um; this was a development vital to the diagnosis and treatment of many dangerous contagious diseases.第一節(jié) 概 述3免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)Jules Bordet (1870-1961), dis正常豚鼠血清（溶菌）感染霍亂弧菌的豚鼠的血清（溶菌）感染霍亂弧菌的豚鼠的血清5630分鐘（凝集）（溶菌）（凝集） 補(bǔ)體的發(fā)現(xiàn)表明新鮮血清中有兩種成分參與溶菌 : 一種是耐熱的抗體, 另一種是不耐熱、能輔助和補(bǔ)充抗體溶菌作用的成分,稱為補(bǔ)體(complement) 霍亂弧菌菌液4免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)正常豚鼠血清（溶

3、菌）感染霍亂弧菌的豚鼠的血清（溶菌）感染霍亂 概念：補(bǔ)體是正常存在于人或脊椎動(dòng)物血清、組織液和細(xì)胞表面的一組被激活后具有酶活性的蛋白質(zhì)，包含30多種成分，稱為補(bǔ)體系統(tǒng)(complement system) ?；靖拍?補(bǔ)體大多是 球蛋白，少數(shù)是 及 球蛋白 自然條件下，以無活性酶原形式存在 對(duì)熱不穩(wěn)定，56、30 min可滅活血清中含量相對(duì)穩(wěn)定，占血清總球蛋白10%, C3含 量最高 主要由肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生5免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng) 概念：補(bǔ)體是正常存在于人或脊椎動(dòng)物血清、組織液和細(xì)胞表6免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)6免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)（一）補(bǔ)體系統(tǒng)的組成 固有成分經(jīng)典途徑：C1 、C2、C4 旁路途徑:B因子、 D

4、因子 和P因子MBL途徑：MBL和絲氨酸蛋白酶 共同組分：C3、C5C9 可溶性調(diào)節(jié)蛋白: C1抑制物、 C4bp、 I 因子、 H 因子和S蛋白 膜結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白: MCP 、 C8bp 、 MIRL-CR1CR5 、C2aR 、 C3aR 、 C4aR 、C5aR 等 (MBL:甘露聚糖結(jié)合凝集素)調(diào)節(jié)蛋白 存在于血漿中和細(xì)胞膜表面，調(diào)節(jié)補(bǔ)體激活中關(guān)鍵酶補(bǔ)體受體（膜輔助蛋白)(膜反應(yīng)溶解抑制物)7免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)（一）補(bǔ)體系統(tǒng)的組成 固有成分經(jīng)典途徑：C1 、C2、C4經(jīng)典途徑的固有成分 旁路途徑的成分補(bǔ)體活化后的裂解產(chǎn)物調(diào)節(jié)蛋白 有酶活性或復(fù)合物 滅活片段（二）補(bǔ)體系統(tǒng)的命名C1(q、r、s

5、) 、C2C9B因子、D因子、P因子 C3a和C3b;C5a和C5b C1抑制物、C4bp、S蛋白C4b2a iC3b(攻膜復(fù)合物抑制因子)8免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典途徑的固有成分 （二）補(bǔ)體系統(tǒng)的命名C1(q、r、s)（三）補(bǔ)體的生物合成血漿中的補(bǔ)體成分主要由肝臟合成（90%）其它細(xì)胞也可以合成補(bǔ)體如C1由腸上皮和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生D因子由脂肪組織產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、腎上皮細(xì)胞、生殖器官等促炎細(xì)胞因子感染、組織損傷急性期以及炎癥狀態(tài)9免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)（三）補(bǔ)體的生物合成血漿中的補(bǔ)體成分主要由肝臟合成（90%）第二節(jié) 補(bǔ)體激活 補(bǔ)體級(jí)聯(lián)(complement cascade)反應(yīng)： 在某些激活物

6、質(zhì)的作用下，各補(bǔ)體成分按一定順序，以連鎖的酶促反應(yīng)方式活化，并表現(xiàn)出各種生物學(xué)活性的過程。10免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)第二節(jié) 補(bǔ)體激活 補(bǔ)體級(jí)聯(lián)(complement casc11免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)11免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)主要參與成分：C1、C4、C2、C3C9識(shí)別階段、活化階段、膜攻擊階段一、經(jīng)典激活途徑12免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)主要參與成分：C1、C4、C2、C3C9一、經(jīng)典激活途徑1激活物：抗原-抗體(IgMIgG3IgG1IgG2)復(fù)合物、C反應(yīng)蛋白、LPS、髓鞘脂和某些病毒蛋白.激活條件： 抗體Fc段暴露出補(bǔ)體 結(jié)合位點(diǎn) C1q分子必須有兩個(gè) 以上的球形亞蛋單位 與抗體結(jié)合關(guān)鍵酶： C1s C4b2a C4b2

7、a3b（一）經(jīng)典激活途徑之識(shí)別、活化階段13免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)激活物：抗原-抗體(IgMIgG3IgG1IgG2)復(fù)IgG分子結(jié)合抗原前后的構(gòu)象變化Fab段Fc段C1q 結(jié)合位點(diǎn)被屏障結(jié)合抗原之前 CH1 CH2暴露的C1q結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合抗原之后IgM CH3區(qū)，IgG CH2區(qū)14免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)IgG分子結(jié)合抗原前后的構(gòu)象變化Fab段Fc段C1q 結(jié)合位15免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)15免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)16免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)16免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)Ca2+C1rC1sC1q C4C4ab活化階段17免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)Ca2+C1rC1sC1q C4C4ab活化階段17免疫學(xué)補(bǔ)C4bMg2+C4aCa2+C1rC1sC1q C

8、2C2baClassical Pathway Generation of C3-convertase C2aC4b2a18免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)C4bMg2+C4aCa2+C1rC1sC1q C2C2baC5Classical Pathway Generation of C5-convertaseC4bMg2+C4aCa2+C1rC1sC1q C2bC2aC3 C3abbC5a C4b2a3b19免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)C5Classical Pathway GeneratioC5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9H2O、Ca2+等膜攻擊階段20免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)C5b C6C7C8 CCCCC

9、CCCCH2O、CaC5bC5a21免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)C5bC5a21免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)22免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)22免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)二、旁路激活途徑不經(jīng)過C1、C4、C2活化，直接激活C3，再順序完成C5C9激活的過程。主要參與成分：C3、C5-C9,B、D、P、H、I因子、Mg2+等。主要激活物質(zhì)：細(xì)菌的細(xì)胞壁成分、凝聚的IgA及IgG4、酵母多糖、葡聚糖等。23免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)二、旁路激活途徑不經(jīng)過C1、C4、C2活化，直接激活C3，再準(zhǔn)備階段： 自發(fā)產(chǎn)生的 C3b 經(jīng)典途徑產(chǎn)生的 C3b關(guān)鍵酶：C3bBb C3bBb3b24免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)準(zhǔn)備階段：24免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)Spontaneous C3 activ

10、ationC3BDC3C3abGeneration of C3 convertase（C3bBb)This C3b molecule has a very short half lifebH2Ob25免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)Spontaneous C3 activationBDC3aC3aBDBbC3bC3bC3-activationthe amplification loopC3bC3ab26免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)C3aBDBbbC3-activationthe amplC3aC3aBbC3bC3bC3BbBDbbC3aC3-activationthe amplification loopC3b27免疫學(xué)補(bǔ)體

11、系統(tǒng)C3aC3aBbBbBDbbC3aC3-activationC3aC3aBbC3bBbBbC3bC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3b28免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)C3aC3aBbBbBbC3aC3-activationtC3aC3aBbC3bBbBbC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3b29免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)C3aC3aBbBbBbC3aC3-activationtC3aC3aBbC3bBbBbC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3b30免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)C3a

12、C3aBbBbBbC3aC3-activationtC3b stabilization andC5 activationC3bC3b finds an activator (protector) membraneC3C3abC5bC5aBDbPThis leads to formation of membrane attack complex31免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)C3b stabilization andC5 activC3C3bBC3bC3aB因子 D因子（B因子轉(zhuǎn)化酶） P因子（備解素）C3bBb（C3轉(zhuǎn)化酶）Ba C3bnBb（C5轉(zhuǎn)化酶）C5C5bC5aC6 C7 C8 C91215MAC

13、C3正反饋環(huán)末端通路32免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)C3C3bBC3bC3aB因子 D因子 P因子C3替代途徑激活特點(diǎn)體內(nèi)C3自發(fā)水解成C3b，使替代途徑處于準(zhǔn)激活狀態(tài)替代途徑能識(shí)別自己與非己替代途徑是補(bǔ)體系統(tǒng)重要放大機(jī)制33免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)替代途徑激活特點(diǎn)體內(nèi)C3自發(fā)水解成C3b，使替代途徑處于準(zhǔn)激三、補(bǔ)體活化的 MBL途徑主要激活物：病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖主要參與成分: 甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)、絲氨酸蛋白酶 (SP)、C2-9、Ca2+、Mg2 等34免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)三、補(bǔ)體活化的 MBL途徑主要激活物：病原微生物表面的N氨基 1、MBL是一種鈣依賴結(jié)合蛋白，在結(jié)構(gòu)上與C1q相似。 2、M

14、BL首先與細(xì)菌的甘露糖殘基結(jié)合，然后與絲氨酸蛋白酶結(jié)合，形成MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶（MASP）。35免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng) 1、MBL是一種鈣依賴結(jié)合蛋白，在結(jié)構(gòu)上與C1q相似Mannose-binding lectin pathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aMASPMASP2C4b2a36免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)Mannose-binding lectin pathwayC3C5-activationC2aC4bC5C3b C3abC5a C4b2a3b37免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)C5-activationC2aC4bC5C3abC5a CC2aC2bC4b2aC4b2a3b38免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)

15、C2aC2bC4b2aC4b2a3b38免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng) 比較項(xiàng)目 經(jīng)典途徑 MBL途徑 旁路途徑主要激活物 IC 病原體甘露糖 細(xì)菌脂多糖等 參與成分 C1-9 MBL、SP、C4、 C3、C5-9、Mg2+ Ca2+ 、Mg2+ C2-9 Ca2+、Mg2+ B、D、P因子 C3轉(zhuǎn)化酶 C4b2a C4b2a C3bBb C5轉(zhuǎn)化酶 C4b2a3b C4b2a3b C3bnBb 作 用 在抗體形成后 在感染早期即 在感染早期即 發(fā)揮作用，參 發(fā)揮作用，參 發(fā)揮作用，參 與特異性免疫 與非特異性免 與非特異性免 應(yīng)答。 疫應(yīng)答。 疫應(yīng)答。補(bǔ)體三條激活途徑的比較39免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng) 補(bǔ)體三條激活途

16、徑的比較39免疫學(xué)補(bǔ)體系40免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)40免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)第三節(jié) 補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)控制補(bǔ)體活化的啟動(dòng)；補(bǔ)體活性片段的發(fā)生自發(fā)性衰變；血漿和細(xì)胞膜表面存在多種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白通過控制級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)過程中酶活性和MAC組裝等關(guān)鍵步驟而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。41免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)第三節(jié) 補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)控制補(bǔ)體活化的啟動(dòng)；41免疫學(xué)補(bǔ)體系1、C1抑制物 (C1 inhibitor, C1INH)一、調(diào)控經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶42免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)1、C1抑制物 (C1 inhibitor, C1INH)一一、調(diào)控經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶2.補(bǔ)體受體1(complement receptor1,CR1)廣泛表達(dá)

17、于紅細(xì)胞及有核細(xì)胞表面，與C4b結(jié)合，阻斷C3轉(zhuǎn)化酶形成，也能促進(jìn)I因子對(duì)C4b的滅活作用。43免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)一、調(diào)控經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶2.補(bǔ)體受體1(com2.C4結(jié)合蛋白(C4 binding protein,C4bp) 一、調(diào)控經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶44免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)2.C4結(jié)合蛋白(C4 binding protein,C4DAF（CD55）和 MCP(CD46) DAF是經(jīng)GPI錨固于胞膜表面的75 kDa 糖蛋白，能夠與C3b結(jié)合并且降解C3/C5轉(zhuǎn)化酶。 MCP是一個(gè)分子量為56-66 kDa的共二聚體膜蛋白，與DAF、CR1和CR2等具有同源性。能夠與C3b

18、和C4b結(jié)合并使之被I因子降解。3.衰變加速因子( decay accelerating factor, DAF):4.膜輔助蛋白(membrane cofactor protein, MCP):一、調(diào)控經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶45免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)DAF（CD55）和 MCP(CD46)3.衰變加速因子( 5.I因子一、調(diào)控經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶46免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)5.I因子一、調(diào)控經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶46免疫學(xué)補(bǔ)1、I因子：可裂解C3b；2、H因子：可直接作用于C5轉(zhuǎn)化酶或間接輔 助I因子的作用；3、CR1：可與C3b牢固結(jié)合；4、MCP：可促進(jìn)I因子裂解C3b的作用。5

19、、P因子（備解素）：與C3bBb結(jié)合，可穩(wěn)定C3bBb，加強(qiáng)C3轉(zhuǎn)化酶裂解C3的作用；二、調(diào)控旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶47免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)1、I因子：可裂解C3b；二、調(diào)控旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)1、C8結(jié)合蛋白（C8 binding protein,C8bp):膜蛋白三、針對(duì)攻膜復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用48免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)1、C8結(jié)合蛋白（C8 binding protein,C82、CD59（膜反應(yīng)性溶解抑制物）：可阻礙C5b6與C7、C8的結(jié)合 阻止MAC組裝3、S蛋白：亦稱玻連蛋白，血漿蛋白，阻礙C5b67復(fù)合物于靶細(xì)胞膜結(jié)合而抑制MAC形成三、針對(duì)攻膜復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用49免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)2

20、、CD59（膜反應(yīng)性溶解抑制物）：可阻礙C5b6與C7、C50免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)50免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)C4b2bC4b2b3bC5b6789(MAC)C3bBbC3bBb3bC5b6789(MAC)備解素調(diào)節(jié)蛋白對(duì)補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)作用經(jīng)典途徑活化產(chǎn)物調(diào)節(jié)蛋白 C1 INH DAF, I因子，H因子 替代途徑活化產(chǎn)物S蛋白, CD59,HRFDAF, I因子，C4bp 51免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)C4b2bC4b2b3bC5b6789(MAC)C3b補(bǔ)體激活過程中的調(diào)控蛋白52免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體激活過程中的調(diào)控蛋白52免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)第四節(jié) 補(bǔ)體的生物學(xué)意義 一、補(bǔ)體的生物功能（一）溶菌、溶解病毒和溶細(xì)胞作用 補(bǔ)體激

21、活 形成MAC 溶解靶細(xì)胞 53免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)第四節(jié) 補(bǔ)體的生物學(xué)意義 補(bǔ)體激活 形成MAC 補(bǔ)體參與的溶菌作用（大腸桿菌）54免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng) 補(bǔ)體參與的溶菌作用（大腸桿菌）54免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)（二）調(diào)理作用 （opsonization） 補(bǔ)體裂解產(chǎn)物（C3b、C4b）與細(xì)胞或其他顆粒性物質(zhì)結(jié)合，在靶細(xì)胞（或免疫復(fù)合物）與吞噬細(xì)胞間作為橋梁使兩者連接起來，從而促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，稱為補(bǔ)體的調(diào)理作用。是機(jī)體抵御全身性細(xì)菌和真菌感染的主要機(jī)制之一。55免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)（二）調(diào)理作用 （opsonization） 補(bǔ)體裂免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)培訓(xùn)課件（三）免疫黏附(immune adherence)57免疫

22、學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)（三）免疫黏附(immune adherence)57免疫1.過敏毒素作用： （四）炎癥介質(zhì)作用嗜堿性粒細(xì)胞58免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)1.過敏毒素作用： （四）炎癥介質(zhì)作用嗜堿性粒細(xì)2.C5a的趨化作用： （四）炎癥介質(zhì)作用59免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)2.C5a的趨化作用： （四）炎癥介質(zhì)作用59免二、補(bǔ)體的病理生理學(xué)意義(一)機(jī)體抗感染防御的主要機(jī)制 通過調(diào)理吞噬、炎癥反應(yīng)和溶解細(xì)菌發(fā)揮抗感染作用。 旁路途徑激活最早，經(jīng)典途徑激活最晚，與適應(yīng)性免疫應(yīng)答聯(lián)系。60免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)二、補(bǔ)體的病理生理學(xué)意義(一)機(jī)體抗感染防御的主要機(jī)制60免（二）參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答、補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo) C3等可通過調(diào)理作用使抗原易于被 抗原遞呈細(xì)胞捕獲處理、補(bǔ)體參與免疫細(xì)胞的增殖分化 C3b與B細(xì)胞表面CR1結(jié)合促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞61免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)（二）參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答61免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)、 補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段 補(bǔ)體溶菌溶細(xì)胞作用、調(diào)理作用等、 補(bǔ)體參與免疫記憶 介導(dǎo)抗原抗體復(fù)合物在生發(fā)中心滯 留，持續(xù)刺激記憶性B細(xì)胞62免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)、 補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段62免疫學(xué)補(bǔ)體系統(tǒng)（三）補(bǔ)體系統(tǒng)與血液中其他級(jí)聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)的相互作用