第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生課件

1、第四章 神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育第四章 神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生一、神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生與分化 1、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的基本過程 1) 神經(jīng)板的誘導:包括對神經(jīng)板形成的原發(fā)誘導及早期腦脊髓形成的次級誘導 2)不同區(qū)域細胞的局部增殖 3) 細胞的聯(lián)系及同類細胞的粘著 4) 細胞的遷移 一、神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生與分化 1、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的基本過程 第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞的分化6）、細胞群落的特殊聯(lián)系的建立7）、神經(jīng)元間的聯(lián)系及細胞死亡8）、已建立聯(lián)系的神經(jīng)組織的發(fā)育神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞的分化2、胚胎初級發(fā)育的過程及有關(guān)神經(jīng)發(fā)育的

2、基本概念過程：受精卵(zygote)卵裂(cleavage)囊胚(blastula)原腸胚(gastrula)神經(jīng)胚 (neurulation)脊索 (notochord)：是由中胚層細胞組成的一個圓柱體，沿胚胎的中線由前向后伸展，它確定了胚胎的中線。神經(jīng)胚：原腸胚的外胚層經(jīng)過發(fā)育，經(jīng)神經(jīng)板（neural plate）、神經(jīng)褶（neural fold）、神經(jīng)溝(neural groove)，最后形成神經(jīng)管，這就是神經(jīng)胚的形成，經(jīng)歷上述變化的胚胎稱為神經(jīng)胚。簡而言之，已經(jīng)形成神經(jīng)管的胚胎叫神經(jīng)胚。 2、胚胎初級發(fā)育的過程及有關(guān)神經(jīng)發(fā)育的基本概念第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生 3、神經(jīng)誘導及有關(guān)依據(jù)

3、神經(jīng)誘導：在原腸胚中，原腸背部中央的脊索與其上方覆蓋的預定神經(jīng)外胚層之間細胞的相互作用，使外胚層發(fā)育為神經(jīng)組織的過程稱為神經(jīng)誘導。實驗依據(jù) ： 1)Spemann 和Mangold用含不同色素的兩種早期原腸胚進行移植實驗 ； 3、神經(jīng)誘導及有關(guān)依據(jù)第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生 2) Mangold將原腸頂脊索中胚層由前向后的不同部分分別移植到早期原腸胚的囊胚腔，可以誘導從頭部到尾部的不同結(jié)構(gòu)。 3) Holtfreter 用“夾心面包法”，在兩片未分化的外胚層之間夾上胚孔背唇。早期原腸胚胚孔背唇誘導前腦結(jié)構(gòu),而晚期的誘導后部結(jié)構(gòu)。4)有關(guān)神經(jīng)誘導分子基礎(chǔ)的實驗：濾膜實驗蠑螈胚孔背唇與外胚層各在

4、濾膜一側(cè),結(jié)果仍能誘導神經(jīng)組成的形成,說明是分子而不是細胞突起的作用 神經(jīng)板的外胚層細胞發(fā)育為神經(jīng)元的原因: 神經(jīng)板外胚層細胞有默認的基因調(diào)控程序 神經(jīng)板以外的外胚層細胞存在抑制因子 神經(jīng)板上的細胞可接受某種信號,使得它們最終可成為神經(jīng)細胞調(diào)控因子:骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)壓抑外胚層細胞向神經(jīng)細胞轉(zhuǎn)化.(非洲爪蟾實驗) 控制BMP信號傳導的分子基礎(chǔ):胚孔背唇分泌可擴散的分子 noggin,follistatin, chordin蛋白,能阻斷BMP與其受體結(jié)合.神經(jīng)板的外胚層細胞發(fā)育為神經(jīng)元的原因:4、神經(jīng)管細胞的增殖、遷移、分化增殖：神經(jīng)管

5、由原來的柱狀上皮變?yōu)榧購蛯由掀?，此時稱為神經(jīng)上皮（neuroepithelium）或增殖上皮（germinal epithelium）。細胞的分裂階段：G1SG2M遷移：有絲分裂后的細胞開始向神經(jīng)管外壁遷移外套層邊緣層中間層神經(jīng)細胞的分化：在遷移過程中，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生分化。4、神經(jīng)管細胞的增殖、遷移、分化皮層細胞以先到在內(nèi)側(cè)、后到在外側(cè)的模式遷移皮層細胞以先到在內(nèi)側(cè)、后到在外側(cè)的模式遷移第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生5、神經(jīng)管的分化初級腦泡（primary brain vesicle）：前腦泡（prosencephalic vesicle)、中腦泡（mesencephalic vesi

6、cle）和后腦泡（菱腦泡， rhombencephalic vesicle）。(三腦泡階段)前腦泡分化為端腦泡（telencephalic vesicle）和間腦泡（diencephalic vesicle）。端腦泡最后將發(fā)育成大腦半球；間腦泡發(fā)育成丘腦（thalamus）和下丘腦（hypothamus）中腦泡發(fā)育成大腦導水管。后腦泡發(fā)育成較前的后腦泡既而發(fā)育為小腦和較后的末腦泡發(fā)育為延髓。 5、神經(jīng)管的分化第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生神經(jīng)管分化的機制頭尾軸前腦由中胚層產(chǎn)生的Follistatin、Noggin 、Chordin和前體腔內(nèi)胚層的轉(zhuǎn)錄因子Lim-1、O

7、tx-2誘導產(chǎn)生中腦有中腦泡和后腦泡曲折處峽部所釋放的Wnt-1和FGF-8誘導決定后腦由Hox同源盒基因簇(Homeobox gen,基因序列號從頭到尾排為1到13)和視黃酸濃度(前高后低)決定 背腹軸生成原因: 腹部神經(jīng)元由神經(jīng)管下方脊索釋放信號分子Shh(Sonic hedgehog)誘導. 背部神經(jīng)細胞由BMP4、BMP7、dorsalin和activin所決定神經(jīng)管分化的機制 6、神經(jīng)嵴及其衍生物 6、神經(jīng)嵴及其衍生物神經(jīng)管形成后，神經(jīng)嵴位于管背部兩側(cè)。神經(jīng)嵴是一種短暫的結(jié)構(gòu)，在神經(jīng)管愈合后，神經(jīng)嵴細胞是具有可塑性的細胞群 感覺、交感和副交感的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞、腎上腺的髓質(zhì)細胞、表皮

8、中的黑色素細胞、頭部和頸的骨骼和結(jié)締組織。 影響神經(jīng)嵴細胞多能性的因素： 在胚胎的位置:頸部神經(jīng)嵴細胞 副交感神經(jīng)元 胸部 交感神經(jīng)元,交換位置后則反之. 生長因子 細胞外基質(zhì) 激素神經(jīng)管形成后，神經(jīng)嵴位于管背部兩側(cè)。神經(jīng)嵴是一種短暫的結(jié)構(gòu)，7、外胚層板（ectodermal placode） 當神經(jīng)管開始愈合時，在胚胎頭部神經(jīng)管下方特定區(qū)域外胚層增厚形成的。主要產(chǎn)生感覺上皮和腦神經(jīng)節(jié)細胞如三叉神經(jīng)節(jié)、舌咽神經(jīng)節(jié)、迷走神經(jīng)節(jié)。 較重要的外胚層板是嗅基板（olfactory）和聽基板(auditory) 7、外胚層板（ectodermal placode）8、細胞凋亡是神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)整細胞數(shù)量的一種

9、機制 8、細胞凋亡是神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)整細胞數(shù)量的一種機制一種線蟲發(fā)育過程: 1090個家系細胞 131個細 胞凋亡 959個胚胎細胞一種線蟲發(fā)育過程:影響因素： 靶器官:切除雞胚附肢,脊髓運動神經(jīng)元數(shù)目極度減少 神經(jīng)生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子(NGF、 NT-3、 BDNF、GDNF、 CNTF) 傳入神經(jīng)的調(diào)節(jié): 傳入神經(jīng)消失時,其投射的神經(jīng)細胞發(fā)生死亡 功能活動的影響:神經(jīng)-肌肉傳遞被箭毒長時間阻斷后,神經(jīng)細胞的凋亡被推遲.影響因素：二、神經(jīng)回路的形成 1、神經(jīng)回路的建立：通過軸突和它們生長過程中接觸的細胞及細胞外基質(zhì)成分間的相互作用逐漸建立起來。 生長錐（growth cone）：神經(jīng)元軸突和樹突

10、生長的末端。 先驅(qū)神經(jīng)纖維（pioneer fiber）：指在發(fā)育期間形成較早，最早到達靶組織的軸突，它們是其他軸突發(fā)育為神經(jīng)束的引路向?qū)А?二、神經(jīng)回路的形成 1、神經(jīng)回路的建立：通過軸突和它們生長過第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生2、軸突生長的引導影響因素： 觸向性：指軸突沿著一定的表面生長,是機械性影響。蠑螈脊髓室管膜細胞間有通道，小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞有到視柄的通道 基質(zhì)的粘連性：軸突一般沿著可粘連的物質(zhì)生長 2、軸突生長的引導向電性： 軸突的生長可能受電場的影 響,一般向陰極生長向化性：軸突的生長是根據(jù)化學線索進行 向電性： 軸突的生長可能受電場的影 響,一般向陰極生長生長路線的標記 大多

11、數(shù)軸突最初的生長是高度定向和高度特異的，即使離靶區(qū)相對很遠也是如此，由此提出軸突是沿著在其生長路線上存在的化學標記物運動的假說: 1）軸突沿著具有特殊化學標記物的路線生長； 2）不同的神經(jīng)元有不同的標記物； 3）在位置上具有的生物化學特性的不同將標記不同的路線。生長路線的標記3、軸突的過度增生和撤消： 一些軸突的投射在起初比成熟的時期較少具有特異性，存在過度增生。 1）軸突的早期過度增生； 2）許多在成體中明顯是單側(cè)的通道，在發(fā)育的早期是雙側(cè)的如視網(wǎng)膜的發(fā)育，成熟時一般是交叉投射； 3）成年動物中，只有少數(shù)皮層區(qū)產(chǎn)生皮層脊髓投射，而在年幼的動物中，在一些廣泛的區(qū)域產(chǎn)生投射，隨著動物的成熟而撤消

12、。3、軸突的過度增生和撤消：第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生4、樹突的發(fā)育和分化（出生后開始分化）樹突的發(fā)育：在發(fā)育的時間上，樹突往往與傳入神經(jīng)的生長和突觸連接的形成平行發(fā)育。樹突的分化：傳入神經(jīng)對樹突分化的作用，感覺神經(jīng)的喪失也能影響樹突的形成。4、樹突的發(fā)育和分化（出生后開始分化）第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生5、 局部地域有序投射形成的特異性 當生長的軸突到達其靶組織后，它們擴展開并找到各自特異的靶區(qū)位點，形成局部地域有序投射（topographically ordered projection）。如視網(wǎng)膜頂蓋投射圖5、 局部地域有序投射

13、形成的特異性第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生機制： 化學親和性假說（選擇性連接的建立是因為突觸前和突觸后兩部分具有相互識別和粘連的互補分子標記） 體積不同的實驗（切除部分頂蓋，完整的視網(wǎng)膜再生到剩余的部分頂蓋中；破壞一部分視網(wǎng)膜，剩余的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞再生的軸突投射到完整的頂蓋中。） 機制：第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生6、神經(jīng)發(fā)育的可塑性神經(jīng)系統(tǒng)具有變化和調(diào)整的能力，稱為?？伤苄缘谋憩F(xiàn)形式： 突觸的消失和穩(wěn)定 回路的重排 突觸競爭 環(huán)境對突觸連接的影響 6、神經(jīng)發(fā)育的可塑性第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生第四章-神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生7、突觸連接的構(gòu)筑突觸構(gòu)筑的基本條件: 1

14、）、神經(jīng)元必須在特定時間內(nèi)離開細胞周期 2）、它必須遷移到適當?shù)膮^(qū)域 3）、它可能產(chǎn)生一種與相臨細胞間的空間特征 4）、樹突必須以特征性的形狀和方向形成 5）、軸突必須離開細胞體沿正確方向朝著終止區(qū)域生長 6）、軸突能引導分支到達適合的的一個或幾個腦區(qū) 7）、在腦區(qū)的軸突必須恰當?shù)膩唴^(qū)或細胞層再分支 8）、軸突的末梢區(qū)與其起源和終止區(qū)的細胞體形成特定的分域性關(guān)系 突觸連接的構(gòu)筑要求：分子組成成分能被分別到突觸位點；突觸的膜成分必須插入到突觸前和突觸后的膜中，而且突觸的細胞質(zhì)成分要以某種方式定位于合適的位置。 7、突觸連接的構(gòu)筑突觸構(gòu)筑的基本條件:突觸形成的3個階段： 發(fā)育中的軸突有選擇地與靶細

15、胞形成聯(lián)系 軸突的生長錐分化成神經(jīng)末梢 靶細胞將必要的構(gòu)件安排到突觸后膜上。突觸形成的3個階段： 神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育機制的許多問題還未清楚，但根據(jù)已有的知識，發(fā)育過程可歸納為三個基本原則：第一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不論從種系發(fā)生及個體發(fā)生都源自緊密排列、細胞間質(zhì)很少的上皮組織；第二、在發(fā)育過程中，由于細胞互相作用導致細胞及其凸起的再分布；第三、每一發(fā)育過程精密的時間空間整合程序，反映了基因及基因外因素的相互作用。神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育機制的許多問題還未清楚，但根據(jù)已有的知識，發(fā)育過中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常： 神經(jīng)管異常： 無腦畸形：神經(jīng)管前端愈合失敗 隱性脊柱裂：腰骶部神經(jīng)弓發(fā)育異常 脊髓脊膜膨出：脊髓暴露出皮膚外 腦脊

16、髓膜膨出：很少有癥狀 其他腦脊髓： 腦積水：大量腦脊液潴留于腦室中中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常： 神經(jīng)管異常：三、神經(jīng)的損傷與再生1、神經(jīng)損傷實質(zhì)：神經(jīng)元胞體的損傷和神經(jīng)突起的損傷 2、 損傷后的退化現(xiàn)象軸突切斷(axotomy)：胞體萎縮(atrophy),逆向性變性(retrograde degeneration)跨神經(jīng)元的變性：跨突觸效應(yīng)（正向跨神經(jīng)元變性、逆向跨神經(jīng)元變性） 三、神經(jīng)的損傷與再生1、神經(jīng)損傷實質(zhì)：神經(jīng)元胞體的損傷和神3、軸突和突觸損傷后的反應(yīng)性增長軸突的再生（axonal regeneration）：完全再生（能與其正常的靶組織重新連接）；再生的出芽生長（出現(xiàn)受損軸突的短距離再

17、生，但不能與正常的靶組織重新形成連接）。3、軸突和突觸損傷后的反應(yīng)性增長軸突再生一般只發(fā)生于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，但魚類和兩棲類中樞神經(jīng)系統(tǒng)也出現(xiàn)軸突再生，如它們的視神經(jīng)即具有完全再生能力。近年來發(fā)現(xiàn)，高等脊髓動物胚胎和幼體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有再生的能力。限制中樞神經(jīng)纖維再生的主要因素： 神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的形成 細胞微環(huán)境：中樞神經(jīng)髓鞘由少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成，而外周為施萬細胞。 靶組織的作用：靶組織能引導神經(jīng)纖維的再生，但靶標并不是固定不變的。 異位突觸的形成:出芽生長的再生 神經(jīng)元本身的因素：ACh,NE,5-HT細胞再生能力強，其他細胞則差些。軸突再生一般只發(fā)生于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，但魚類和兩棲類中樞神經(jīng)系統(tǒng) 4、 影響神經(jīng)再生的其他因素： 神經(jīng)生長因子 細胞表面粘連分子 細