B淋巴細(xì)胞與特異性體液免疫課件

1、B淋巴細(xì)胞與適應(yīng)性體液免疫B lymphocyte and adaptive humoral immunity1B淋巴細(xì)胞與適應(yīng)性體液免疫B lymphocyte an 是由哺乳動(dòng)物骨髓或鳥類法氏囊中淋巴樣前體細(xì)胞分化成熟而來。B淋巴細(xì)胞2 是由哺乳動(dòng)物骨髓或鳥類法氏囊中淋巴樣前體細(xì)胞分化成熟漿細(xì)胞靜息態(tài)B 細(xì) 胞 形態(tài)3漿細(xì)胞靜息態(tài)B 細(xì) 胞 形態(tài)3靜息狀態(tài)的B細(xì)胞活化的B細(xì)胞（漿細(xì)胞）4靜息狀態(tài)的B細(xì)胞活化的B細(xì)胞（漿細(xì)胞）455B淋巴細(xì)胞的來源、分布及其特征 B淋巴細(xì)胞起源于骨髓中造血干細(xì)胞。與其他淋巴類細(xì)胞一樣，經(jīng)過進(jìn)一步發(fā)育分化，其中一部分形成前B淋巴細(xì)胞，再?gòu)墓撬柽w移進(jìn)入B血液循環(huán)

2、和淋巴組織。 在遷移過程中在局部淋巴組織的被誘導(dǎo)，進(jìn)一步發(fā)育成成熟的B淋巴細(xì)胞。比如，禽類的法氏囊就是前B淋巴細(xì)胞發(fā)育成熟的器官。哺乳動(dòng)物還沒有明確這類器官。 6B淋巴細(xì)胞的來源、分布及其特征 B淋巴細(xì)胞起源于骨髓B淋巴細(xì)胞的來源、分布及其特征 成熟的B淋巴細(xì)胞分布在外周淋巴組織，如淋巴結(jié)，脾臟等。這類細(xì)胞具有抗原應(yīng)答的免疫潛能，一旦與抗原結(jié)合，就引起一系列反應(yīng)，導(dǎo)致B細(xì)胞進(jìn)行增殖和分化，形成免疫活性細(xì)胞。這是由于它們細(xì)胞膜上具有與抗原特異性結(jié)合功能的表面IgM和IgD。 除此之外，成熟的B淋巴細(xì)胞表面還有一些與其功能有關(guān)的膜蛋白分子。正是通過這些膜分子，接受細(xì)胞間的生物信號(hào)，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞克

3、隆在數(shù)量上的擴(kuò)大（增殖）和性質(zhì)上的改變（分化），成為具有免疫活性功能的細(xì)胞群，它們是能夠分泌不同重鏈的同型抗體的漿細(xì)胞或記憶細(xì)胞。7B淋巴細(xì)胞的來源、分布及其特征 成熟的B淋巴細(xì)胞分 在造血組織如骨髓和胎肝中發(fā)現(xiàn)的前B淋巴細(xì)胞（pre-B lymphocyte），盡管不表達(dá)膜IgM，但是可檢測(cè)到Ig基因產(chǎn)物，它含有一種由可變區(qū)（V）和恒定區(qū)（C）組成的胞漿重鏈。這是由于表面表達(dá)需要重鏈和輕鏈同時(shí)合成。因此，前B細(xì)胞不能識(shí)別或應(yīng)答抗原。 在前B細(xì)胞中，重鏈可結(jié)合其他非Ig蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)的主要功能是阻止新合成的重鏈溶解和促使Ig分子在細(xì)胞表面的表達(dá)。 B淋巴細(xì)胞的來源、分布及其特征 8 在造血

4、組織如骨髓和胎肝中發(fā)現(xiàn)的前B淋巴細(xì)胞（pre B細(xì)胞的分化過程可分為兩個(gè)階段，即抗原非依賴期和抗原依賴期。 第一階段發(fā)生在骨髓 骨髓中的pro-B細(xì)胞丟失CD43，即轉(zhuǎn)化為pre-B細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)育為+的不成熟B細(xì)胞；進(jìn)一步發(fā)育為+的成熟B細(xì)胞。 第二階段發(fā)生在外周免疫器官 接受抗原刺激后，B細(xì)胞可發(fā)生類型轉(zhuǎn)換，最終分化為漿細(xì)胞。 B淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育9 B細(xì)胞的分化過程可分為兩個(gè)階段，即抗原非依賴期和抗原10101111B淋巴細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育SCF干細(xì)胞因子c-Kit原癌基因(SCFR)VCAM-1血管細(xì)胞黏附因子-1VLA-4 遲現(xiàn)抗原12B淋巴細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育SCF干細(xì)胞因子c-Kit

5、原癌基因V結(jié)合抗原成熟B細(xì)胞mIgMmIgDB淋巴細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育未成熟B細(xì)胞mIgM小前B細(xì)胞表達(dá)鏈(胞漿和胞膜)輕鏈V-J重排表達(dá)pre-BCR大前B細(xì)胞表達(dá)鏈表達(dá)pre-BCR晚期祖B細(xì)胞重鏈基因V-DJ重排骨髓早期祖B細(xì)胞重鏈基因D-J重排輸向外周B細(xì)胞庫(kù)如重鏈或輕鏈重排失敗細(xì)胞丟失克隆刪除自身免疫耐受13結(jié)合抗原成熟B淋巴細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育未成熟小前B細(xì)胞大前晚期在骨髓中B淋巴細(xì)胞抗原非依賴成熟14在骨髓中B淋巴細(xì)胞抗原非依賴成熟141515B淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中的陰性選擇 在B細(xì)胞發(fā)育過程中，可能出現(xiàn)針對(duì)自身抗原的B細(xì)胞克隆。機(jī)體通過陰性選擇過程清除具有自身反應(yīng)性的B細(xì)胞克隆，實(shí)現(xiàn)

6、自身耐受。16B淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中的陰性選擇 在B細(xì)胞發(fā)育過程中，可B淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中的陽性選擇 在B細(xì)胞發(fā)育的抗原非依賴期，可發(fā)生陽性選擇。這種選擇的信號(hào)是由B細(xì)胞表面表達(dá)的鏈傳導(dǎo)。 在B細(xì)胞發(fā)育的抗原依賴階段，同樣發(fā)生陽性選擇。17B淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中的陽性選擇 在B細(xì)胞發(fā)育的抗原非依B淋巴細(xì)胞的表面標(biāo)志 BCR CKR CR FcR絲裂原受體 MHC CD18B淋巴細(xì)胞的表面標(biāo)志 BCR18抗原 補(bǔ)體 (C3bi ) CD23CD28 B7-2 CD40 IL-5 FcmR IL-2 IgM IgE CD21 IL-4CD32 IgG 補(bǔ)體 (C3b,C4b ) CD40-LB淋巴細(xì)胞

7、的表面標(biāo)志19抗原 補(bǔ)體 (C3bi ) CD23CD28 B7表達(dá)多種能結(jié)合絲裂原的膜分子，如LPS受體，結(jié)合LPS可活化靜息B細(xì)胞絲裂原的膜結(jié)合分子20表達(dá)多種能結(jié)合絲裂原的膜分子，如LPS受體，結(jié)合LPS可活化B細(xì)胞活化輔助受體 CD19-CD21協(xié)同刺激分子 CD40-CD40L補(bǔ)體受體 CD35/CR1 、CD21/CR2 其它膜分子 CD22、CD20、CD32參與B細(xì)胞活化及免疫應(yīng)答的其它分子21參與B細(xì)胞活化及21B細(xì)胞特異的多分子活化輔助受體： CD19/CD21/CD81/CD225以非共價(jià)相聯(lián)。作用：增強(qiáng)B細(xì)胞對(duì)抗原刺激的敏感性。輔助受體22B細(xì)胞特異的多分子活化輔助受體

8、： CD19/CD21/CB淋巴細(xì)胞的表面膜蛋白分子及其性質(zhì) 在B淋巴細(xì)胞表面還存在MHC和MHC分子。這類分子在其他淋巴細(xì)胞，甚至組織細(xì)胞表面也均有分布，所以它們不是B淋巴細(xì)胞表面所特有的。 23B淋巴細(xì)胞的表面膜蛋白分子及其性質(zhì) 在B淋巴細(xì)胞表面還CD20：通過調(diào)節(jié)跨膜鈣離子流動(dòng)直接作用于B細(xì)胞，對(duì)B 細(xì)胞增殖和分化起重要的調(diào)節(jié)作用。CD22：為B細(xì)胞特異性分子，介導(dǎo)B細(xì)胞-單核細(xì)胞、B細(xì)胞-T細(xì)胞、B細(xì)胞-B細(xì)胞之間的相互作用。補(bǔ)體受體 CR1（CD35） 、 CR2（CD21）其他膜分子 CD32（即FcR-b） 、 MHC II等參與B細(xì)胞活化及免疫應(yīng)答的其它分子24CD20：通過調(diào)

9、節(jié)跨膜鈣離子流動(dòng)直接作用于B細(xì)胞，對(duì)B 細(xì)胞B淋巴細(xì)胞的表面膜蛋白分子及其性質(zhì) SIg是成熟B淋巴細(xì)胞所特有的表面蛋白。在外周血液循環(huán)和淋巴組織中的B淋巴細(xì)胞是成熟的細(xì)胞，它們具有完整的特異性Ig。這類成熟B細(xì)胞能共表達(dá)的和重鏈與最初的或輕鏈相結(jié)合，因此產(chǎn)生膜IgM和膜IgD。與重鏈結(jié)合組裝成IgM分子是作為抗原的特異性受體。 未成熟B淋巴細(xì)胞表面沒有完整Ig，所以在對(duì)抗原的應(yīng)答中并不增殖或分化。某個(gè)成熟的B淋巴細(xì)胞克隆只表達(dá)一種完整的重鏈或輕鏈，而不能再產(chǎn)生另外一種攜帶有不同V區(qū)的重鏈或輕鏈，所以它們對(duì)抗原的應(yīng)答是特異的。 25B淋巴細(xì)胞的表面膜蛋白分子及其性質(zhì) SIg是成熟B淋B淋巴細(xì)胞的

10、表面膜蛋白分子及其性質(zhì) 膜IgM和膜IgD具有相同的V區(qū)和相同的抗原特異性。這種細(xì)胞對(duì)抗原的刺激能產(chǎn)生應(yīng)答。某些B細(xì)胞獲得了對(duì)抗原性刺激的功能性應(yīng)答，但并不表達(dá)IgD。 據(jù)估計(jì)一只成年小鼠（體重約20mg）每天從骨髓的祖細(xì)胞產(chǎn)生5107B細(xì)胞，但僅有1106-2106存活，進(jìn)入循環(huán)和外周淋巴組織，作為補(bǔ)充和維持外周5106成熟的B細(xì)胞。26B淋巴細(xì)胞的表面膜蛋白分子及其性質(zhì) 膜IgM和膜IgD BCR復(fù)合物 BCR-Ig/Ig形成B細(xì)胞的識(shí)別單位， Ig/Ig作用是轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原與BCR結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)和參與mIg鏈的表達(dá)與轉(zhuǎn)運(yùn)。 替代性BCR復(fù)合物 表達(dá)于Pro-B和Pre-B細(xì)胞。B淋巴細(xì)胞表面分

11、子27 BCR復(fù)合物B淋巴細(xì)胞表面分子27膜結(jié)合免疫球蛋白28膜結(jié)合免疫球蛋白28三大功能：產(chǎn)生抗體（發(fā)揮中和、調(diào)理、ADCC、激活補(bǔ)體作用）提呈抗原分泌細(xì)胞因子、參與免疫調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的功能29三大功能：B淋巴細(xì)胞的功能29產(chǎn) 生 抗 體 細(xì)菌代謝產(chǎn)物或其它大分子抗原細(xì)菌1. 抗原抗體復(fù)合物2. 調(diào)理吞噬作用(肥大細(xì)胞脫顆粒)4. 炎癥反應(yīng)3. 補(bǔ)體介導(dǎo)殺傷30產(chǎn) 生 抗 體 細(xì)菌代謝產(chǎn)物或其它大分子抗原細(xì)菌1. 抗原抗 原 提 呈31抗 原 提 呈31免 疫 調(diào) 節(jié)32免 疫 調(diào) 節(jié)323333B細(xì)胞分為B1細(xì)胞和B2細(xì)胞，B1細(xì)胞表面表達(dá)CD5、mIgM，即使成熟時(shí)也幾乎不表達(dá)mIgD。

12、B1細(xì)胞可能的功能：抗微生物感染、清除變性的自身抗原、誘導(dǎo)自身免疫病、參與天然免疫。B2細(xì)胞即通常所指B細(xì)胞,參與適應(yīng)性免疫。B1與B2兩者比較見下表B淋巴細(xì)胞亞群34B細(xì)胞分為B1細(xì)胞和B2細(xì)胞，B1細(xì)胞表面表達(dá)CD5、mIg性質(zhì)B-1B-2初次產(chǎn)生時(shí)間胎兒期出生后更新方式自我更新由骨髓產(chǎn)生自發(fā)性Ig的產(chǎn)生高低特異性多反應(yīng)性單特異性,尤其在免疫后分泌的Ig同種型IgMIgGIgGIgM體細(xì)胞突變低/無高對(duì)碳水化合物Ag應(yīng)答是可能對(duì)蛋白質(zhì)Ag應(yīng)答可能是B-1、B-2的區(qū)別35性質(zhì)B-1B-2初次產(chǎn)生時(shí)間胎兒期出生后更新方式自我更新由骨B淋巴細(xì)胞亞群及功能B1細(xì)胞產(chǎn)生抗體有兩個(gè)特點(diǎn)：多為低親和力

13、的IgM、IgA和IgG3，參與抗細(xì)菌感染的黏膜免疫應(yīng)答；能產(chǎn)生多種針對(duì)自身抗原的抗體，與自身免疫病相關(guān)。 B2即成熟的B細(xì)胞，產(chǎn)生高親和力抗體，行使體液免疫功能。36B淋巴細(xì)胞亞群及功能B1細(xì)胞產(chǎn)生抗體有兩個(gè)特點(diǎn)：多為低親和力在抗原刺激下，B細(xì)胞被激活、增殖，產(chǎn)生抗體，此為特異性體液免疫應(yīng)答。特異性體液免疫應(yīng)答37在抗原刺激下，B細(xì)胞被激活、增殖，產(chǎn)生抗體，此為特異性體液免B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答（分TD抗原和TI抗原引起免疫應(yīng)答兩種情況） B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫為體液免疫 B細(xì)胞應(yīng)答的第一步：BCRAg B細(xì)胞可識(shí)別TD抗原和TI抗原38B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答 B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫為體液免疫 B細(xì)

14、胞B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別B細(xì)胞由BCR識(shí)別抗原39B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別B細(xì)胞由BCR識(shí)別抗原39B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答（分TD抗原和TI抗原引起免疫應(yīng)答兩種情況）40B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答40B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答 TI-1抗原被稱為B細(xì)胞絲裂原。高濃度可多克隆地誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化；低濃度需要特異性地與BCR結(jié)合；主要是細(xì)菌胞壁成分，其原型是LPS； TI-2抗原為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，只能激活成熟的B細(xì)胞，應(yīng)答的細(xì)胞主要是B1細(xì)胞；主要是帶有重復(fù)抗原決定簇的多糖大分子，如細(xì)菌胞壁多糖、多聚的細(xì)菌鞭毛素和脊椎灰質(zhì)炎病毒都是其例。TI抗原分為TI1和TI2抗原41B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫

15、應(yīng)答 TI-1抗原被稱為B細(xì)胞絲B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答 TD抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞免疫應(yīng)答必須有Th細(xì)胞參與： Th細(xì)胞為B細(xì)胞的活化提供第二活化信號(hào); Th與B細(xì)胞直接接觸、和釋放細(xì)胞因子。42B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答 TD抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞免疫應(yīng)43434444信息信息激活強(qiáng)化激活信息激活增強(qiáng)攻擊被吞噬45信信息激強(qiáng)化激活信激增強(qiáng)攻擊被吞噬454646BBTBBBBBBBBBBBBBBTTTTTTTTTTTBBBBBBBB白髓PALSCA濾泡B細(xì)胞生發(fā)中心FDC記憶B細(xì)胞漿細(xì)胞邊緣區(qū)紅髓PALS：periarteriolar lymphoid sheathCA：central arterio

16、leFDC：follicular dendritic cellB脾臟B細(xì)胞濾泡內(nèi)形成的生發(fā)中心47BBTBBBBBBBBBBBBBBTTTTTTTTTTTBBB細(xì)胞的激活及生發(fā)中心的形成B細(xì)胞區(qū)（follicle）中央動(dòng)脈YYYYY記憶B 細(xì)胞生發(fā)中心中央母細(xì)胞暗帶T細(xì)胞區(qū)（PALS）中央細(xì)胞明帶YYYYYPrimary foci48B細(xì)胞的激活及生發(fā)中心的形成B細(xì)胞區(qū)中央動(dòng)脈YYYYY記憶B4949生發(fā)中心濾泡樹突狀細(xì)胞熒光染色觀察50生發(fā)中心濾泡樹突狀細(xì)胞熒光染色觀察505151結(jié)合在濾泡樹突狀細(xì)胞同位素標(biāo)記的抗原淋巴結(jié)生發(fā)中心52結(jié)合在濾淋巴結(jié)生發(fā)中心52濾泡樹突狀細(xì)胞53濾泡樹突狀細(xì)胞

17、53濾泡樹突狀細(xì)胞54濾泡樹突狀細(xì)胞54B細(xì)胞的激活及生發(fā)中心的形成55B細(xì)胞的激活及生發(fā)中心的形成55B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答56B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答56增殖Ig高頻突變挽救類別轉(zhuǎn)換漿細(xì)胞MHC II抗原FDC生發(fā)中心Bcl-表達(dá)TCRCD40LCD40Bm57增殖挽救漿細(xì)胞MHC II抗原FDC生發(fā)中心Bcl-表達(dá)TC5858MHCIITCRCD28ICAMB7ICAMLFA-1CD4CD40LFA-1CD40LSIgCKRTh活化活化信號(hào)呈遞B細(xì)胞活化抗原加工活化信號(hào)協(xié)同刺激信號(hào)(活化信號(hào))T細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因子CD3Ig/Ig59MHCIITCRCD28ICAMB7ICAMLFA

18、-1CD4濾泡樹突狀細(xì)胞 濾泡樹突狀細(xì)胞（FDC）存在于淋巴結(jié)、脾臟和MALT的B細(xì)胞區(qū)的一級(jí)和二級(jí)濾泡中，可呈遞抗原給B細(xì)胞。 FDC為非遷移細(xì)胞群，它們通過細(xì)胞橋粒建立細(xì)胞間的牢固聯(lián)系而形成穩(wěn)定的網(wǎng)絡(luò)。 FDC缺乏MHCII類分子，通過補(bǔ)體受體（CD 21 和CD35）與免疫復(fù)合物相結(jié)合的補(bǔ)體相連。FDC還表達(dá)FC受體。60濾泡樹突狀細(xì)胞 濾泡樹突狀細(xì)胞（FDC）存在于淋巴結(jié)、 小鼠在接種抗原24小時(shí)后，從該免疫小鼠淋巴結(jié)獲取濾泡樹突狀細(xì)胞。 FDC通過FC受體結(jié)合免疫復(fù)合物并凝聚在樹狀突起上形成串珠狀，為中等成熟的FDC，有光滑絲狀樹突，是典型的年青FDC。濾泡樹突狀細(xì)胞61 小鼠在接種

19、抗原24小時(shí)后，從該免疫小鼠淋巴結(jié)獲取濾泡樹 小鼠在接種抗原24小時(shí)后，從該免疫小鼠淋巴結(jié)獲取濾泡樹突狀細(xì)胞。 FDC通過FC受體結(jié)合免疫復(fù)合物并凝聚在樹狀突起上形成串珠狀，為中等成熟的FDC，有光滑絲狀樹突，是典型的年青FDC。 這些串珠作為免疫復(fù)合物覆蓋體（iccosome，immune complex coated bodies）從細(xì)胞上游離后與生發(fā)中心的B細(xì)胞結(jié)合，并被吞噬。62 小鼠在接種抗原24小時(shí)后，從該免疫小鼠淋巴結(jié)獲取濾泡樹6363抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律 初次應(yīng)答 機(jī)體初次接受適量抗原刺激后，經(jīng)過一段相對(duì)較長(zhǎng)的潛伏期后，才能在血清中出現(xiàn)含量較低、持續(xù)時(shí)間較短、以IgM為主的抗體，

20、這種現(xiàn)象稱為。此時(shí)產(chǎn)生的抗體與抗原結(jié)合的強(qiáng)度較低，IgG出現(xiàn)的時(shí)間較晚。 再次應(yīng)答 初次應(yīng)答后，當(dāng)抗體下降并恢復(fù)正常時(shí)，再用相同的抗原進(jìn)行免疫，則抗體產(chǎn)生的潛伏期明顯縮短，抗體含量明顯上升，且維持時(shí)間更為長(zhǎng)久，這種現(xiàn)象稱為，也叫回憶應(yīng)答。64抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律 初次應(yīng)答646565初次免疫應(yīng)答再次免疫應(yīng)答抗體價(jià)IgMIgG天數(shù)IgGIgM初次抗原刺激再次抗原刺激初次免疫應(yīng)答和再次免疫應(yīng)答的抗體產(chǎn)生情況66初次免疫應(yīng)答再次免疫應(yīng)答抗體價(jià)IgMIgG天數(shù)IgGIgM初6767參與B細(xì)胞活化的膜輔助分子 B細(xì)胞激活可因膜輔助分子輔助受體復(fù)合物（co-receptor complex）而顯著增強(qiáng)； 復(fù)合物：CD21（2型補(bǔ)體受體CR2）、CD19、CD81（TAPA-1）； 濾泡樹突狀細(xì)胞能將抗原以免疫復(fù)合物覆蓋體的形式保留相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。這種復(fù)合物中的抗原能通過補(bǔ)體分子C3d結(jié)合