藥品注冊管理辦法培訓(xùn)-省藥學(xué)會課件

1、藥品注冊管理辦法2008年11月杜瑞娟主要內(nèi)容藥品注冊管理辦法藥品注冊現(xiàn)場核查藥學(xué)研究的常見問題工藝研究的前提藥品注冊管理辦法制定、修訂情況： 2002年版 18章208條 2005年版 16章211條 新 版 15章177條 SFDA第28號令 2007年10月1日實施 新辦法對部分章節(jié)框架進行了調(diào)整；對臨床前研究、臨床試驗等在其它章節(jié)中已有規(guī)定的內(nèi)容予以簡化；對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓等另行制定規(guī)定。修訂要點嚴格對藥品安全的要求，強化全程管理 整合資源，明確責(zé)任，強化權(quán)利制約，體現(xiàn)公開透明 提高審評審批標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵創(chuàng)新，遏制低水平重復(fù) 強化申請人和監(jiān)管者的責(zé)任和義務(wù)，共同維護新藥申報程序明確審

2、評審批標(biāo)準(zhǔn)，健全藥品注冊的推出機制藥監(jiān)部門的職責(zé)分工 SFDA主管全國藥品注冊工作，負責(zé)對藥物臨床試驗、藥品生產(chǎn)和進口進行審批；省級藥監(jiān)局：藥品注冊申請申報資料的簽收、受理、形式審查；研制情況及原始資料的現(xiàn)場核查；部分注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場核查；轄區(qū)內(nèi)藥品注冊有因核查；組織對注冊檢驗用樣品的抽取和檢驗；藥品補充申請的審批和備案；國產(chǎn)藥品再注冊的審查。 藥品注冊申請人藥品注冊申請人，是指提出藥品注冊申請并承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任的機構(gòu)。 個人不能作為“申請人”，仍維持“機構(gòu)申請人”的規(guī)定。 藥品注冊申請人職責(zé)藥品注冊申請人的職責(zé)應(yīng)對真實性負責(zé) 申請人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量

3、可控性，并對全部資料的真實性負責(zé)。要按照批準(zhǔn)的工藝組織生產(chǎn) 申請人獲得藥品批準(zhǔn)證明文件后，應(yīng)當(dāng)按照SFDA批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)。藥品注冊申請事項分類新藥申請仿制藥申請進口藥品申請補充申請藥品再注冊申請新藥申請新藥定義的變化： 2002年以前，指“我國未生產(chǎn)過的藥品”。 2002年以后，指“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”。 意義：體現(xiàn)了鼓勵創(chuàng)新，提高制藥企業(yè)的科技含量；減輕了國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)申報藥品或臨床試驗等不必要的負擔(dān)。新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序化申報。 按照新藥申請管理 （老辦法） 新藥申請?zhí)?/p>

4、高簡單改劑型技術(shù)要求-對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。劑型之間的相互轉(zhuǎn)換，應(yīng)該是以方便臨床用藥以及藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性提高為前提。 監(jiān)測期內(nèi)的新藥，SFDA不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口。仿制藥申請參比品是仿制藥研發(fā)的標(biāo)尺。要依據(jù)指導(dǎo)原則選擇被防藥品“首選已進口原發(fā)廠產(chǎn)品；其次可考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品”。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)特殊點：不低于已上市藥品的標(biāo)準(zhǔn)。藥品申報流程仿制藥報批程序申請人提出申請省局形式審查受理通知書符合規(guī)定不予受理通知書不符合規(guī)定省局：研制情況、原始資料現(xiàn)場核

5、查； 根據(jù)工藝、標(biāo)準(zhǔn)進行生產(chǎn)現(xiàn)場核查； 抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品； 申報資料初審、提出審查意見；（30日）不符合規(guī)定審批意見通知件5日內(nèi)藥檢所樣品檢驗CDE審評申請人補充資料SFDA審批審批意見通知件不符合規(guī)定批準(zhǔn)文號符合規(guī)定申請人臨床試驗符合規(guī)定需臨床試驗完成臨床試驗補充申請-要求補充申請，是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項或內(nèi)容的注冊申請。申請人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，評估其變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并進行相應(yīng)的技術(shù)研究工作。補充申請-調(diào)整3036項由省局審批調(diào)整為省局備案30.根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或SFDA的要求修改藥品說明書31

6、.補充完善國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容32.按規(guī)定變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽33.變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格34.改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地35.改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的36.其他補充申請-調(diào)整對于仿制藥申請和補充申請，申請人完成臨床試驗后，省藥監(jiān)管理部門應(yīng)當(dāng)組織對臨床試驗進行現(xiàn)場核查。藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定增加臨床試驗現(xiàn)場核查要求。補充申請小結(jié)關(guān)注新指導(dǎo)原則和新技術(shù)要求，變更研究應(yīng)遵循各項技術(shù)指導(dǎo)原則進行。 關(guān)注對比研究和關(guān)聯(lián)變更，研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴格的變更類別進行。 再注冊申請再注冊申請，是指藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請人繼續(xù)生產(chǎn)或者進口該藥品的注冊申請

7、。凡藥品生產(chǎn)企業(yè)已提出藥品再注冊申請并受理的，其藥品批準(zhǔn)文號在再注冊審批期間可以繼續(xù)使用?；瘜W(xué)藥品注冊分類1未在國內(nèi)外上市銷售的藥品2改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑3已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品4改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基/金屬元素，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑6已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑藥品批準(zhǔn)文號藥品批準(zhǔn)文號格式：國藥準(zhǔn)字+1位字母+4位年號+4位順序號字母分別代表： H-化學(xué)藥品 Z-中藥 S-生物制品和按藥品管理的體外診斷試劑 J-進口分包裝藥品 F-藥用輔料變更申請的技術(shù)分類按變更程度分

8、類:類變更屬于微小變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響 類變更屬于中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響 類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響注：輔料的變更至少是類以上，即輔料變更一般認為是影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更。注冊申請表常見問題 1 沒有使用最新的填報軟件 2 沒有仔細閱讀填報說明 3 紙質(zhì)申請表的核對碼與電子版的不一致 4 同一申請表多次導(dǎo)入申報系統(tǒng)或同一事項填寫多 個申請表 5 附加申請事項漏填（OTC、是否減免臨床試驗、特殊審批程序等）6 一個申請表填多個規(guī)格（每一規(guī)

9、格應(yīng)填寫一份申請表）7 包裝規(guī)格填寫不全 8 委托研究機構(gòu)漏填或少填 9 再次申請時仍填寫首次申請 注冊申請表常見問題10 法人代表或授權(quán)代表應(yīng)簽字而不是蓋章 11 法人代表或授權(quán)代表簽字而沒有日期 12 原/輔料來源項：批準(zhǔn)證明文件等相關(guān)信息填報不全或與申報資料不一致 13 申請表沒有加蓋騎縫章 14 資料上報時，沒有審查人簽字或蓋章及日期 15 資料上報時，沒有填寫受理號、原始編號等信息 16 聯(lián)系人的電話不準(zhǔn)確藥品注冊現(xiàn)場核查 職責(zé)分工SFDA：綜合監(jiān)督協(xié)調(diào)、藥品注冊重大案件的有因核查和檢查國家藥品認證管理中心：新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查國家藥品審評中心：對審評中發(fā)現(xiàn)的問題有因核查省局：

10、負責(zé)研制現(xiàn)場核查、已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、仿制藥和補充申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查藥品注冊現(xiàn)場核查現(xiàn)場核查程序制定核查方案，通知被核查單位，告知申請人 組成現(xiàn)場核查組 （2人以上/組，組長責(zé)任制）檢查組赴現(xiàn)場 （與被核查單位召開會議，宣讀核查內(nèi)容、要求、紀(jì)律等）進行核查并形成核查結(jié)果 （做核查記錄，討論匯總核查情況，形成核查報告）核查結(jié)束前，與被核查單位召開會議（宣讀核查結(jié)果及發(fā)現(xiàn)的問題）核查結(jié)束后，作出核查通過或不通過的明確結(jié)論藥品注冊現(xiàn)場核查藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則通過生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實地確證，以及對生產(chǎn)過程中原始記錄進行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且與核定的/申報的生產(chǎn)工藝

11、相符合的不通過發(fā)現(xiàn)真實性問題或與核定的/申報的生產(chǎn)工藝不相符的藥品注冊現(xiàn)場核查抽樣要求操作規(guī)范 保證抽樣的代表性 抽樣過程不應(yīng)影響所抽樣品的質(zhì)量 樣品要求：抽取量為全檢量的3倍（不分貴重與否），每一倍樣品量單獨簽封藥品研究管理5規(guī)范GLP 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 good laboratory practiceGCP 藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 good clinical practiceGMP 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 good manufacturing practiceGSP 藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范 good supply practiceGAP 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 good agric

12、ultural practice質(zhì)量研究中的常見問題 質(zhì)量研究的項目不全面 分析方法的驗證不充分 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項目、方法及限度的選擇或設(shè)置不合理 分析用樣品無代表性 不注意對數(shù)據(jù)的積累 未對標(biāo)準(zhǔn)的制定提供充分的依據(jù)。穩(wěn)定性研究中的常見問題 質(zhì)量考察的項目不全面 分析方法未經(jīng)充分驗證 未設(shè)計合適的試驗全面考察了解新藥對各種影響因素的穩(wěn)定性 加速與長期留樣考察用樣品無代表性（批量、工藝、包裝等） 沒有圍繞研究的目的開展研究，不能指導(dǎo)藥品的合理使用（貯存、拆封等） 工藝研究 申報前應(yīng)進行充分研究小試：研究應(yīng)系統(tǒng)、深入，全面了解影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)、形成初步完整的工藝；中試：研究如何在模擬的工業(yè)化條件下實施小試工藝（各單元操作的控制點與參數(shù)范圍）；工藝驗證：在生產(chǎn)規(guī)模上考察大生產(chǎn)的重現(xiàn)性與可行性關(guān)于工藝驗證進行工藝驗證的前提：空調(diào)系統(tǒng)正常運行至少一周，監(jiān)測數(shù)據(jù)合格。（含懸浮粒子、沉降菌、操作間壓差、溫濕度、換氣次數(shù)等）純化水系統(tǒng)正常運行至少一周，各用水點理化、微生物限度指標(biāo)監(jiān)測數(shù)據(jù)合格 本工藝驗證所需要的設(shè)備IQ、OQ、PQ均已經(jīng)完成 本工