EPO治療腫瘤相關(guān)貧血進展與依普定機會課件

1、治療腫瘤相關(guān)貧血進展暨依普定拓展腫瘤貧血的治療學機會2012年9月 醫(yī)學部治療腫瘤相關(guān)貧血進展暨依普定拓展腫瘤貧血的治療學機會20本報告力求探索如下問題我國腫瘤相關(guān)貧血患病率及臨床預后腫瘤相關(guān)貧血的治療現(xiàn)狀(中國 歐洲)糾正腫瘤相關(guān)貧血進展療效的循證依據(jù)安全性質(zhì)疑最近2年臨床研究證據(jù)依普定拓展腫瘤貧血適應癥的治療學機會專家共識治療方案：給藥劑量-給藥方式本報告力求探索如下問題我國腫瘤相關(guān)貧血患病率及臨床預后截至2008年我國癌癥患病人群460萬，每年新診斷癌癥280萬，其中胃癌-結(jié)直腸癌-肺癌-乳腺癌是我國發(fā)病和患病最高癌癥2008年中國各種癌癥的發(fā)病率和死亡率比較2008年全國惡性腫瘤新發(fā)病

2、例282萬，四大腫瘤占49%患病人群460萬，四大腫瘤占39%死亡人群196萬，四大腫瘤占43.4%截至2008年我國癌癥患病人群460萬，每年新診斷癌癥280來自數(shù)據(jù)：中國各種癌癥發(fā)病率和死亡率中國各種癌癥的發(fā)病率和死亡率(年齡標準化后, 單位：/10萬)肺癌胃癌肝癌乳腺癌食道癌結(jié)直腸癌子宮癌宮頸癌白血病神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤前列腺癌卵巢癌膀胱癌胰腺癌鼻咽癌發(fā)病率死亡率來自數(shù)據(jù)：中國各種癌癥發(fā)病率和死亡率中國各種癌癥的發(fā)病率和死過去30年期間，消化道腫瘤-肺癌-乳腺癌也是增長最快的惡性腫瘤中國前10位惡性腫瘤死亡率變化趨勢 , . J 2010;40(4):281-285癌癥死亡率(/10萬)肺癌肝癌

3、胃癌食道癌結(jié)直腸癌女性乳腺癌宮頸癌過去30年期間，消化道腫瘤-肺癌-乳腺癌也是增長最快的惡性腫什么叫腫瘤相關(guān)性貧血？定義主要是指在腫瘤患者在其疾病的發(fā)展過程中以及治療過程中發(fā)生的貧血病理生理紅細胞生成減少，紅細胞破壞過多，失血或上述復合因素，營養(yǎng)因素：飲食不良、鐵攝入不足診斷與分級*1級(輕度)：9.1正常值(男13.0, 女12.0)2級(中度)：6.19.03級(重度)：3.16.04級(極重度)： 3.0 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會 臨床腫瘤學雜志 2010;15(10):925-936* 血紅蛋白單位：6什么叫腫瘤相關(guān)性貧血？定義 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會 腫瘤相關(guān)貧血是導致癌癥患者死亡

4、的獨立危險因子 ., . . 2001;91:2214-2221基于貧血與腫瘤患者生存期60項研究的深入量化系統(tǒng)分析貧血是癌癥患者生存期的獨立預測因子系統(tǒng)量化的綜述分析臨床意義：貧血使肺癌患者死亡的相對風險增加19%；頭頸部癌增加75%，前列腺癌增加47%；淋巴瘤增加67%；7腫瘤相關(guān)貧血是導致癌癥患者死亡的獨立危險因子 ., . 貧血顯著降低腫瘤化療療效許崇安, 等(中國醫(yī)科大學附四院). 中國肺癌雜志 2010;13(10):968-974140例晚期非小細胞肺癌的住院患者(肺癌臨床分期期)，平均接受一線化療治療4個療程，按照化療前貧血和化療后貧血分層，所有患者完成2個療程后進行療效評價；

5、完全緩解()：全部病灶完全消失，持續(xù)4周； 部分緩解()：病灶的最大直徑與最大垂直徑乘積縮小50%以上，持續(xù)4周； 客觀有效率()：貧血對晚期非小細胞肺癌患者化療療效的影響(2個療程后)(18/74)(35/66)(29/100)(24/40)客觀有效率(OR,%)P0.001P=0.00128.7個百分點31個百分點8貧血顯著降低腫瘤化療療效許崇安, 等(中國醫(yī)科大學附四院).貧血也是腫瘤預后不良的獨立危險因素，可使淋巴瘤復發(fā)風險增加35% D., . N J . 1998;339:1506-1514國際多中心前瞻性隊列研究，歐美25個研究中心自1992年始入組5141例接受至少4個標準化療

6、療程的晚期淋巴瘤患者，隨訪至少5年獲取臨床最后結(jié)果(治愈，復發(fā))，通過單因素分析和固定模型回歸分析，尋找影響淋巴瘤化療后無進展生存期的獨立預后因素，并制定臨床預后評分系統(tǒng)；影響淋巴瘤無進展生存期的獨立危險因素(回歸分析)9貧血也是腫瘤預后不良的獨立危險因素，可使淋巴瘤復發(fā)風險增加3 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會 臨床腫瘤學雜志 2010;15(10):925-936處方量變化研究資料：19952006年國內(nèi)15家確診腫瘤患者(2034)貧血患病率：37.3%輕度貧血：21.3%，平均 11.090.58中度貧血：9.3%，平均 9.120.58重度貧血：6.6%，平均 6.681.09我國腫瘤患者

7、貧血患病率：37.3%貧血定義：按標準 男12.0, 女12.0, 女11.0 1級(輕度)：9.1正常值 2級(中度)：6.19.0 3級(重度)：3.16.0 4級(極重度)：3.010 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會 臨床腫瘤學雜志 201 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會 臨床腫瘤學雜志 2010;15(10):925-936不同腫瘤的貧血患病率胃癌和肺癌是貧血患病率最高的兩個腫瘤患病率(%)胃癌非小細胞肺癌小細胞肺癌其他基于19952006年國內(nèi)15家確診腫瘤患者(2034)的調(diào)研數(shù)據(jù)11 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會 臨床腫瘤學雜志 201 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會 臨床腫瘤學雜志 2010;15(

8、10):925-936不同化療周期貧血的患病率隨著化療的進行，貧血患者比例逐漸增加患病率(%)基于19952006年對國內(nèi)15家確診腫瘤患者(2034)的調(diào)研數(shù)據(jù)，其中435例癌癥患者有完整的化療記錄和貧血檢查數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)基線期無貧血比例64.4%，貧血比例35.6%，隨著化療開展貧血比例逐漸增加，到了化療第4周期，貧血比例達66%，而去貧血比例僅為34%患病率(%)12 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會 臨床腫瘤學雜志 201我國腫瘤相關(guān)貧血的治療現(xiàn)狀不容樂觀，只有重度貧血的患者才得到臨床治療，主要抗貧血治療手段是輸血 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會 臨床腫瘤學雜志 2010;15(10):925-936(

9、中國)2,034例實體瘤合并貧血患者的治療現(xiàn)狀1995年至2006年國內(nèi)15家醫(yī)院確診的2034例腫瘤患者的貧血患病率和治療現(xiàn)狀我國腫瘤相關(guān)貧血定義(單位：)：輕度：9.1正常值； 中度：6.19.0； 重度：3.16.0； 極重度：3.0；13我國腫瘤相關(guān)貧血的治療現(xiàn)狀不容樂觀，只有重度貧血的患者才得到異體輸血 = 小型器官移植，令機體產(chǎn)生眾多嚴重并發(fā)癥1 / 101 / 1HIVHCV1 / 1001 / 10001/ 10,0001 / 100,0001 / 1,000,0001 / 10 ,000,0001 / 100,000,000細菌污染致死性菌血癥HBV血型配錯急性肺損傷TA-G

10、VHD異體紅細胞輸血的風險(按每個輸血單位計算)14異體輸血 = 小型器官移植，令機體產(chǎn)生眾多嚴重并發(fā)癥1 / (25/4129)(11/314)(6/128)(4/61)(12/147)(19/209)(63/2102)(24/571)輸血和貧血都是影響腫瘤術(shù)后90天死亡的獨立危險因素 ., . 2009;110:574-581回顧性單中心隊列研究，7759例腫瘤手術(shù)患者在手術(shù)前測定外周血值，測定術(shù)后90天死亡率，并做多因素回歸分析評估術(shù)后90天死亡的獨立危險因素；輸血對非心臟擇期手術(shù)患者術(shù)后90天死亡率的影響(多元回歸分析)90天死亡率(%)1.9495 1.842.051.7795 1.

11、651.891.8695 1.672.033.0495 1.544.1215(25/4129)(11/314)(6/128)(4/61)輸血顯著提高腫瘤術(shù)后復發(fā)率，降低5年生存率 ., . 2002;9(1):5-12異體輸血對晚期胃癌根治術(shù)患者術(shù)后復發(fā)率和5年生存率的影響回顧性對照研究，1710例晚期胃癌接受根治性切除術(shù)患者，按照圍術(shù)期是否接受輸血分成輸血組(757)和非輸血組(953)，隨訪時間中位值5.8年，分析術(shù)后復發(fā)率和5年生存率，繪制生存曲線；P0.001P4U：38.2%5年生存率17輸血提高晚期胃癌術(shù)后5年生存率，與輸血次數(shù)呈正相關(guān) ., 中國腫瘤貧血治療率偏低(12.4%)，

12、主要治療手段為輸血，治療占比僅1.6%，相比歐洲差異很大1 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會 臨床腫瘤學雜志 2010;15(10):925-9362 H., . . 2009;45:1603-1615治療指征歐洲： 10.0必須治療中國： 7.08.0考慮治療治療比較1-2 歐洲 中國治療比例 68.3% 12.43%輸血比例 32.2% 10.83%比例 62.1% 1.59%18中國腫瘤貧血治療率偏低(12.4%)，主要治療手段為輸血，治2009年歐洲16國腫瘤相關(guān)貧血臨床治療現(xiàn)狀 H., . . 2009;45:1603-1615研究目的：調(diào)研歐洲腫瘤相關(guān)貧血治療方式和應答率研究設計：歐洲16

13、個國家307癌癥中心的回顧性研究 (2,192)治療8-10周內(nèi)至少就診3次研究主要結(jié)論：歐洲各國臨床對指南執(zhí)行力度高，貧血顯著改善血紅蛋白平均提示1.342/3患者增幅1腫瘤相關(guān)貧血顯著改善，療效和安全性獲得證明192009年歐洲16國腫瘤相關(guān)貧血臨床治療現(xiàn)狀 H., . 治療8-10周血紅蛋白水平顯著提高 H., . . 2009;45:1603-1615(歐洲)2,192例接受治療的腫瘤患者水平變化血紅蛋白水平()第1次隨訪第2次隨訪第3次隨訪歐洲16國307個癌癥中心完成的對2192例癌癥患者的糾正腫瘤相關(guān)貧血療效的回顧性分析，所有受訪者在8-10周內(nèi)至少接受3次隨訪調(diào)查；方框范圍代表

14、25%75%的值，圓點示中位數(shù)值；9.540.9510.341.2910.881.49P12.0g/dl治療8周內(nèi)Hb增幅1.0g/dlHb增幅1.0g/dl所有腫瘤乳腺癌直結(jié)腸癌肺癌淋巴瘤/骨髓瘤白血病18%34%38%54%65%22各種類型腫瘤的貧血治療應答率相當 H., . 促紅素是歐洲臨床糾正腫瘤相關(guān)貧血的主要方式 H., . . 2009;45:1603-1615腫瘤相關(guān)貧血治療模式歐洲16國307個癌癥中心完成的對2192例癌癥患者的糾正腫瘤相關(guān)貧血療效的回顧性分析，所有受訪者在8-10周內(nèi)至少接受3次隨訪調(diào)查；方框范圍代表25%75%的值，圓點示中位數(shù)值；* 各種治療模式并不相

15、互排斥23促紅素是歐洲臨床糾正腫瘤相關(guān)貧血的主要方式 H., . 4萬次, 1次/周方案是歐洲臨床糾正腫瘤相關(guān)貧血的主要給藥方式 H., . . 2009;45:1603-1615治療腫瘤相關(guān)貧血的給藥方式歐洲16國307個癌癥中心完成的對2192例癌癥患者的糾正腫瘤相關(guān)貧血療效的回顧性分析，所有受訪者在8-10周內(nèi)至少接受3次隨訪調(diào)查，橫切面調(diào)查接受糾正貧血的給藥方式；244萬次, 1次/周方案是歐洲臨床糾正腫瘤相關(guān)貧血的主要給藥方 但，促紅素治療化療貧血的應用還存在著爭議19951989199119932004200720082010上市慢性腎病齊多夫定治療貧血腫瘤化療相關(guān)貧血圍手術(shù)期骨髓

16、動員專家聽證會遠期生存的影響腫瘤進展/惡化作用靜脈血栓再次專家聽證，未能圓滿回答問題說明書增加“黑框警告”限制處方指征指南給藥指征：122000：美國臨床腫瘤學會； ：美國血液學會指南更新，更加嚴格的處方限制；處方指征：10對于 10-12者評估效益/風險比治療6周時無應答者停藥當接近12開始減量化療結(jié)束時停藥；禁用于根治性化療頒布風險規(guī)避計劃強調(diào)個體化劑量11須停用 但，促紅素治療化療貧血的應用還存在著爭議199519891主要質(zhì)疑：縮短生存期；促進腫瘤惡化；深靜脈血栓 ., . . 2012;36:939-944E: 組； : 非組； :相對危險比； :相對危險性； :總體生存期； :腫瘤

17、無進展生存期；:原位癌；:無復發(fā)生存期； 引起治療腫瘤相關(guān)貧血安全性質(zhì)疑的8項試驗26主要質(zhì)疑：縮短生存期；促進腫瘤惡化；深靜脈血栓 ., 但這8項試驗均存在試驗質(zhì)量問題，因而是否惡化腫瘤進展，縮短患者生存期尚無定論試驗(乳腺癌，393)試驗(頭頸部癌, 351) 2000-0161試驗(淋巴癌，344)20試驗(非小細胞肺癌, 70)10試驗(頭頸部癌，522)2001-103試驗(實體瘤，989)試驗(乳腺癌，674)0191試驗(宮頸癌，109)1）兩組基線不均衡2）提高短期死亡率，強烈懷疑治療組死亡是由靜脈血栓造成3）組患者值過高1）目標遠遠高于指南 17.0-19.02）本試驗僅針對

18、放療患者，而指南中糾正貧血僅限于化療患者3）兩組患兒基線不均衡4）治療組大部門腫瘤是咽喉部惡性腫瘤，進展快未作兩組患者停藥后30天死亡率的統(tǒng)計學差異分析；只分析了兩組患者11個月隨訪的無進展生存期分析，組11個月無進展生存率47%，對照組45%；試驗只入組70例，因深靜脈血栓形成而終止1）樣本量過低； 2）兩組基線不可比；3）目標值高于指南推薦值4）受到和試驗結(jié)果的過度干預，導致過早停止試驗1）受試者只接受放療，未接受化療，有悖于指南2）目標值過高(14.0-15.0)3）本試驗提前終止4）雖然治療組總體生存率偏低，但未及統(tǒng)計學顯著性(0.08)1）受試者只接受放療，未接受化療，有悖于指南2）

19、目標值過高(男13.0，女12.0)3）本試驗觀察終點不是生存率，而是輸血需求；4）雖然治療組總體生存率偏低，但未及統(tǒng)計學顯著性(0.08) ., . . 2012;36:939-9441）縮短生存期未達及統(tǒng)計學顯著性2）目標控制在12.5-13.0之間1）本試驗提前終止，兩組樣本量過小2）兩組患者腫瘤體積呈現(xiàn)縮小趨勢27 但這8項試驗均存在試驗質(zhì)量問題，因而是否惡化腫瘤進展，縮短然而，近兩年發(fā)表的高質(zhì)量試驗結(jié)果顯示，不增加肺癌和乳腺癌化療患者遠期死亡風險，有效降低輸血需求 P., . . 2010;15:935-943試驗結(jié)果：并不增加乳腺癌化療患者12個月死亡率，改善乳腺癌化療患者的生命質(zhì)

20、量，有效糾正貧血，不增加輸血需求 J., . . 2012;76:478-485試驗結(jié)果：不增加肺癌化療患者死亡風險，不促進腫瘤惡化進展，不增加輸血需求然而，近兩年發(fā)表的高質(zhì)量試驗結(jié)果顯示，不增加肺癌和乳腺癌化療改善乳腺癌化療患者的生命質(zhì)量，有效糾正貧血不增加輸血需求，同時不增加患者12個月死亡率 P., . . 2010;15:935-943研究目的：控制 12.0-13.0范圍內(nèi)對乳腺癌化療患者生命質(zhì)量和遠期預后的影響研究設計：(歐洲)前瞻性多中心雙盲對照試驗(216)組(107)： 1萬次, 3次/周, , 治療28周，隨訪至12個月,維持 12.514.0； 對照組(106)：未用觀察

21、指標評分，生存率29改善乳腺癌化療患者的生命質(zhì)量，有效糾正貧血不增加輸血需求，同乳腺癌化療患者接受治療期間血紅蛋白水平維持在12.012.5 P., . . 2010;15:935-943兩組患者治療期間血紅蛋白水平216例接受化療的乳腺癌患者隨機分成兩組，組(107)接受(1萬次，3次/周，, 維持12.013.0)，對照組不給予，連續(xù)治療28周，停藥后隨訪至第12個月；30乳腺癌化療患者接受治療期間血紅蛋白水平維持在12.012.治療期間組患者的生命質(zhì)量顯著改善，優(yōu)于對照組 P., . . 2010;15:935-943兩組患者治療12周時患者自我評分CLAS評分變化值能量日?；顒幽芰傮w

22、生命質(zhì)量EPO治療組對照組216例接受化療的乳腺癌患者隨機分成兩組，組(107)接受(1萬次，3次/周，, 維持12.514.0)，對照組不給予，連續(xù)治療28周，停藥后隨訪至第12個月；觀察兩組患者生命質(zhì)量，31治療期間組患者的生命質(zhì)量顯著改善，優(yōu)于對照組 P., .兩組患者隨訪12個月死亡率無顯著差異，并不增加患者12個月的死亡風險 P., . . 2010;15:935-943兩組患者治療28周隨訪至12個月的生存曲線216例接受化療的乳腺癌患者隨機分成兩組，組(107)接受(1萬次，3次/周，, 維持12.514.0)，對照組不給予，連續(xù)治療28周，停藥后隨訪至第12個月；入組后時間(天

23、)生存曲線(%)存活患者數(shù) 治療組 110 103 86 76 16 3 2 0 對照組 113 101 77 63 14 1 1 0輸血率(定義為至少1次輸血)組：3.0%對照組：10.1% 0.0481.05495 0.5781.9190.8632兩組患者隨訪12個月死亡率無顯著差異，并不增加患者12個月的2012年基于臨床對照試驗和患者水平的薈萃分析： 糾正肺癌化療貧血的療效與風險評估基于臨床對照試驗的薈萃分析：死亡率研究基于2006年4月2010年12月發(fā)表的所有肺癌患者的2412 (對照=1185, 1227)基于患者水平的薈萃分析：不良反應，疲勞基于4項由安進公司資助的肺癌患者10

24、09(對照=497, 1511) J., . . 2012;76:478-485糾正肺癌化療相關(guān)貧血療效與風險的薈萃分析332012年基于臨床對照試驗和患者水平的薈萃分析： 并不增加肺癌化療患者的遠期死亡風險 (0.87, 95 0.631.21, P0.05) J., . . 2012;76:478-485對肺癌化療死亡率影響的森林圖(患者水平的薈萃分析)有利于對照臨床干預肺癌類型臨床試驗95%CI上限 下限RR值有利于EPO有利于對照NSCLC隨機效應模型SCLC隨機效應模型肺癌化療隨機效應模型 34并不增加肺癌化療患者的遠期死亡風險 (0.87, 95 0對肺癌患者的病情進展無加速惡化作

25、用(0.84, 95 0.651.09，P0.05) J., . . 2012;76:478-485對肺癌病情惡化作用的森林圖(患者水平的薈萃分析)有利于對照臨床干預臨床試驗95%CI上限 下限RR值有利于EPO有利于對照所有類型肺癌化療，隨機效應模型35對肺癌患者的病情進展無加速惡化作用(0.84, 95 0.可使肺癌化療患者的輸血需求下降66% (0.34, 95 0.280.41，P0.001) J., . . 2012;76:478-485對肺癌患者輸血需求作用的森林圖(患者水平的薈萃分析)有利于對照臨床干預臨床試驗95%CI上限 下限RR值有利于EPO有利于對照所有類型肺癌化療，隨機

26、效應模型36可使肺癌化療患者的輸血需求下降66% (0.34, 95 主要不良反應是血栓栓塞和心血管癥狀 J., . . 2012;76:478-485治療肺癌化療相關(guān)貧血的不良反應發(fā)生率37主要不良反應是血栓栓塞和心血管癥狀 J., . 不增加肺癌化療患者死亡風險，不促進腫瘤惡化 J., . . 2012;76:478-485對肺癌化療患者死亡風險和無惡化生存期的作用(患者水平的薈萃分析)38不增加肺癌化療患者死亡風險，不促進腫瘤惡化 J., . 治療腫瘤相關(guān)貧血的療效獲得充分肯定，遠期安全性評估尚無定論；臨床處方需要充分的個體化收益-風險評估減少輸血需求顯著改善生命質(zhì)量耐受性好，適合門診患

27、者深靜脈血栓縮短生存期(?)促進腫瘤惡化復發(fā)(?)治療癌性貧血的收益治療癌性貧血的風險39治療腫瘤相關(guān)貧血的療效獲得充分肯定，遠期安全性評估尚無定論；2010版美國血液學會/美國臨床腫瘤學會()關(guān)于糾正腫瘤相關(guān)貧血的指南更新輸血：處方僅限于避免輸血化療：僅限于糾正化療性貧血(排除低風險骨髓發(fā)育不良綜合征和淋巴組織增生性疾病)治愈：不推薦用于根治性化療根據(jù)應答調(diào)整治療：確保12.0，并平穩(wěn)上升(增幅1.02周)1012范圍：當10.0啟動治療，確保12.068周：治療6-8周無應答者，停用 , . 2010. 2010;402010版美國血液學會/美國臨床腫瘤學會()關(guān)于糾正腫瘤相關(guān)2010版美

28、國血液學會/美國臨床腫瘤學會()關(guān)于糾正化療貧血的指南更新(續(xù)) , . 2010. 2010;推薦糾正腫瘤相關(guān)貧血的劑量方案412010版美國血液學會/美國臨床腫瘤學會()關(guān)于糾正化療貧血2011年頒布糾正化療貧血的風險控制政策2010年2月 風險規(guī)避計劃(5份文件)，將治療指征改為10,強調(diào)個體化給藥1安全公告( )給患者指導意見(. )給專業(yè)醫(yī)生指導意見用于癌癥化療給專業(yè)醫(yī)生指導意見：用于非癌癥安全性研究2011年6月 劑量調(diào)整方案2目的：降低血透析患者的中風、靜脈血栓和死亡風險強調(diào)個體化劑量11時，終止治療1 : (): , , . 26 2010;2 . 24 2011; 42201

29、1年頒布糾正化療貧血的風險控制政策2010年2月 我國專家認為： 促紅素和輸血都是腫瘤貧血的主要治療手段輸血應用指證：7.0之前原則上不給予輸血治療7.0臨床急需糾正缺氧狀態(tài)治療無效的慢性貧血沒有時間和機會接受治療的嚴重貧血促紅素()應用指證：治療腫瘤相關(guān)貧血的重要方法 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會 臨床腫瘤學雜志 2010;15(10):925-93643我國專家認為： 促紅素和輸血都是腫瘤貧血的主要雖然和輸血均是腫瘤貧血的主要治療手段，但是更適合于腫瘤相關(guān)貧血的治療 腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會 臨床腫瘤學雜志 2010;15(10):925-936輸血與治療腫瘤貧血的療效比較血清濃度()誘導/維持治療糾正貧血輸血糾正貧血一次輸