小細(xì)胞肺癌的治療從放化療到手術(shù)一種孤兒病培訓(xùn)課件

1、你認(rèn)為局限期SCLC的最佳治療是什么？1. 四程誘導(dǎo)化療后行胸部放療2. 同步放化療，其中放療采用每天2次的超分割模式（45Gy/30fr/3周）3. 同步放化療，其中放療采用分割劑量為2Gy的常規(guī)分割模式，放療總劑量達(dá)60 Gy4. 化療和放療交替進(jìn)行的模式5. 手術(shù)切除后行同步放化療你認(rèn)為局限期SCLC的最佳治療是什么？1. 四程誘導(dǎo)化療后行一位65歲的老年男性患者，其右上肺出現(xiàn)一個2cm的小結(jié)節(jié)。穿刺結(jié)果提示為小細(xì)胞肺癌。PET-CT及顱腦MR均未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤以外的其他病灶。你建議：1. 手術(shù)切除2. 手術(shù)切除，若術(shù)后分期仍為pT1N0，術(shù)后予化療3. 同步放化療4. 四程誘導(dǎo)化療后行胸

2、部放療5.手術(shù)切除，若術(shù)后分期仍為pT1N0，術(shù)后行PCI一位65歲的老年男性患者，其右上肺出現(xiàn)一個2cm的小結(jié)節(jié)。穿討論的話題胸部放療的地位劑量，分割模式，時機(jī)，體積病人選擇：局限期 vs. 廣泛期外科手術(shù)的地位？討論的話題胸部放療的地位SCLC的演變National Cancer Data BaseL. E. Gaspar Clin.Lung Ca 201219922007SCLC/NSCLC比值病例數(shù)局限期廣泛期不能分期19.5 %16,82036 %49 %15 %15.7 %17,31337 %58 %4 %發(fā)病率緩慢下降 分期更準(zhǔn)確SCLC的演變National Cancer Da

3、ta 小細(xì)胞肺癌一些歷史性的里程碑第一個臨床試驗：手術(shù) vs. 放療。放療作為一種局部治療手段，其中位生存時間和總生存很差第一個重大突破：以環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的化療方案的引入過去的十年中另一個重大突破: 兩項Meta分析顯示局限期SCLC加用胸部放療療效達(dá)CR者行PCI帶來生存獲益( 3年生存率提高5.4 % ) 討論胸部放療及PCI小細(xì)胞肺癌一些歷史性的里程碑第一個臨床試驗：手術(shù) vs. 小細(xì)胞肺癌：放療PIGNON METAANALYSISNew England J. Med. December 1992小細(xì)胞肺癌：放療PIGNON METAANALYSISN小細(xì)胞肺癌的胸部放療 若干問題放療

4、劑量：45Gy ？更高？分割模式：每天1次？每天2次？時機(jī)：早？晚？放化療的順序：序貫？交替？同步？照射體積：是否行預(yù)防性淋巴結(jié)引流區(qū)照射？化療方案：是否以順鉑為基礎(chǔ)？病人選擇：局限期？.小細(xì)胞肺癌的胸部放療 若干問題放療劑量：45Gy ？更高？Meta分析：SCLC的加速放療Mauguen et al JCO 2012Bonner and Turrisi trial685例，中位隨訪時間12年常規(guī)放療(%)加速放療(%)總生存3年5年29.618.731.323.8毒性（2度）急性食管炎肺炎血液毒性1258325686PS評分好的患者更能從加速放療中獲益Meta分析：SCLC的加速放療Mau

5、guen et al在局限期SCLC，胸部放療劑量提高與生存改善相關(guān)基于加拿大地區(qū)癌癥中心一項關(guān)于治療模式的分析 Mac Rae et al 1997-2007 247例患者 DDP+VP 16：70%放療 第1-2程化療時進(jìn)行：32 % 化療結(jié)束后進(jìn)行：22.3 %放療劑量：40-66 GyPCI：65.7 %結(jié)果（多因素分析）PS評分基線WBC數(shù)目放療劑量 60 Gy (HR 0.54)僅一項早期的研究提出了有關(guān)放療劑量的問題明確放療劑量應(yīng)45 Gy放療劑量N中位生存時間（年）5年OS (%) 60681.9530.0在局限期SCLC，胸部放療劑量提高與生存改善相關(guān)基于加拿大小細(xì)胞肺癌正在

6、進(jìn)行的III期臨床試驗CONVERT研究45 Gy 每天2次 66 Gy 每天1次INTERGROUP研究45 Gy 每天2次70 Gy 7周61.2 Gy 5周（因毒性太大而終止入組）小細(xì)胞肺癌正在進(jìn)行的III期臨床試驗CONVERT研究局限期SCLC的CONVERT研究局限期SCLC的CONVERT研究局限期SCLC的胸部放療時機(jī)早 放療晚 放療優(yōu)點耐藥細(xì)胞治療巨塊腫瘤 避免早期播散缺點可能對其后的化療耐藥化療藥物劑量需降低照射體積大優(yōu)點化療藥物可達(dá)足量化療敏感性的評估縮小放療照射體積缺點產(chǎn)生化療耐藥細(xì)胞株細(xì)胞再增殖若達(dá)CR，腫瘤體積的確定局限期SCLC的胸部放療時機(jī)早 放療晚 放療優(yōu)點優(yōu)

7、點局限期SCLC：胸部放療的時機(jī)臨床試驗N放療時間放療劑量Gy/fr/wLR %5年OSPerry390 C d.1 C d.6450/25/549686.66.7Murray308 C d.22 C d.10540/15/355552213Work199 d.1 d.16940-50/22Sc77731214Jeremic103 C d.1 C d.4254/36/3.5b.i.d42653015Skarios81 C. d.1 C d.7045/30/3b.i.dNA22*13*Spiro325 C d.22 C d.10550/25/5263716*20* = 3年OS C= 同步放化療

8、局限期SCLC：胸部放療的時機(jī)臨床試驗N放療時間放療劑量LR胸部放療的時機(jī)III期臨床試驗 Sun et al Ann Oncol 2013222例局限期SCLC患者隨機(jī)分組至：胸部放療與第1程或第3程EP方案化療同步進(jìn)行第1程第3程CR中位OS（月）中位PFS（月）粒缺伴發(fā)熱36 %24.1 12.421.638 %26.811.210.2胸部放療的時機(jī)III期臨床試驗 Sun et al Ann胸部放療的時機(jī)這些研究存在的問題化療：均以順鉑為基礎(chǔ)（除Perry的研究）均為同步放化療（除Work的研究）晚放療組放療開始時間差異較大：第42天第169天選擇標(biāo)準(zhǔn) 分期步驟PCI局部控制或局部復(fù)發(fā)

9、的定義放療技術(shù)胸部放療的時機(jī)這些研究存在的問題化療：均以順鉑為基礎(chǔ)（除P局限期SCLC胸部放療時機(jī)隨機(jī)對照研究的Meta分析早放療組與晚放療組在OS、PFS上均無顯著性差異 OS: HR=1.00 (p=0.92); PFS: HR=0.93 (p=0.14)對OS按“相似”的研究、“不同”的研究進(jìn)行亞組分析： CT達(dá)標(biāo)率“相似”的研究 HR= 0.79 0.69-0.91 CT達(dá)標(biāo)率“不同”的研究 HR= 1.19 1.05-1.34De Ruysscher et al. J Thoracic Oncol 2011, vol 6 suppl 2: MO19.03局限期SCLC胸部放療時機(jī)隨機(jī)

10、對照研究的Meta分析早放療組作者的結(jié)論：某些研究中試驗組與對照組之間CT達(dá)標(biāo)率的差異最有可能解釋不同研究之間OS的異質(zhì)性。這篇Meta分析結(jié)果顯示：在那些試驗組與對照組之間CT達(dá)標(biāo)率相似的研究中，早期放療在提高5年總生存方面顯示出較為理想的結(jié)果。De Ruysscher et al. J Thoracic Oncol 2011, vol 6 suppl 2: MO19.03局限期SCLC胸部放療時機(jī)隨機(jī)對照研究的Meta分析作者的結(jié)論：某些研究中試驗組與對照組之間CT達(dá)標(biāo)率的差異最放化療序貫：毒性較小 無增敏作用 病人選擇 放療照射體積依化療療效而異 化療藥物可達(dá)理想劑量交替：降低毒性 不推

11、遲放療, 也不推遲化療耐藥細(xì)胞的產(chǎn)生 同步：毒性較大 需要調(diào)整化療藥物的劑量 對胸部放療起到增敏作用放化療序貫：毒性較小小細(xì)胞肺癌化療、放療交替模式GregorLebeau Blackstock交替序貫交替同步交替同步病例數(shù)1701657482110OS (%)12 3年1511 3年617 5年18毒性相關(guān)死亡 死于肺纖維化7 04 32 112 6放療技術(shù)的問題使用側(cè)野小細(xì)胞肺癌化療、放療交替模式GregorLebeau B從2D到4D放療IMRT & IGRT大部分臨床試驗是在常規(guī)放療年代或是三維放療年代早期進(jìn)行在Spiro和Murray的研究中，脊髓擋塊被用于保證脊髓的劑量低于35 G

12、y，但如今3 DCRTIMRT4 D RT從2D到4D放療IMRT & IGRT大部分臨床試驗是在常CONVERT研究期間肺部放療技術(shù)的進(jìn)展：一項對參與該研究各中心的調(diào)研 E.Wilson et al肺癌放療技術(shù)2008N=342013N=34FDG-PET圖像用于勾畫GTV2028多葉準(zhǔn)直器2528IMRTVMAT30142治療驗證 EPID Cone beam CT KV imaging Radiographic portal film到對放療技術(shù)的投資通常都是讓人高興的從靶區(qū)勾畫到治療實施但最關(guān)鍵的一點是知道這些新技術(shù)是否真正改善了患者的臨床結(jié)局，以及它們是否是

13、以一種最佳的方式被使用CONVERT研究期間肺部放療技術(shù)的進(jìn)展：一項對參與該研究SCLC的照射體積？化療前體積還是化療后體積？預(yù)防性淋巴結(jié)照射：見Videtic et al Int.J.Radiat. Oncol.Biol.Phys: 72, 327 2008在目前日常的實踐中，不進(jìn)行預(yù)防性淋巴結(jié)照射是否安全？SCLC的照射體積？化療前體積還是化療后體積？對局限期SCLC不進(jìn)行預(yù)防性淋巴結(jié)照射來自一項II期臨床試驗的證據(jù)Colaco et al Lung Cancer 201236例患者中2例發(fā)生了PTV以外的孤立淋巴結(jié)復(fù)發(fā)該2例患者均同時存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對局限期SCLC不進(jìn)行預(yù)防性淋巴結(jié)照射36

14、例患者中2例發(fā)生了是否行預(yù)防性淋巴結(jié)照射Han等的回顧性研究Jpn J Clin Oncol 201280例病人50例行預(yù)防性淋巴結(jié)照射3年總生存：44% vs. 54 % （無顯著性差異）孤立性淋巴結(jié)失?。篍NI組 0 % vs. IFI組 6 %所有發(fā)生孤立性淋巴結(jié)失敗的患者均未行PET分期是否行預(yù)防性淋巴結(jié)照射Han等的回顧性研究Jpn J C化療前還是化療后體積一項III期臨床試驗 Hu X. et al Cancer 2011按化療后腫瘤體積按化療前腫瘤體積N局部復(fù)發(fā)孤立性淋巴結(jié)復(fù)發(fā)*OS 1 年 3 年4212180.6 %36.2 %4312178.9 %36.4 %* = 孤立

15、性鎖骨上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)2程DDP + VP-16方案化療行同步放化療（45 Gy /30 fr/19天，不進(jìn)行預(yù)防性淋巴結(jié)照射）再行3程EP方案化療 達(dá)CR的患者行PCI化療前還是化療后體積一項III期臨床試驗 Hu X. et放療體積目前的推薦初始化療后T：化療后的殘留腫瘤體積 N：化療前的受累淋巴結(jié)區(qū)域初始同步放化療CTV和GTV均可參照NSCLC僅適用于行分期PET-CT的患者目前的趨勢是像治療 NSCLC一樣去治療 SCLC放療體積目前的推薦初始化療后目前的趨勢是像治療 NSCLC小細(xì)胞肺癌放化療最佳用藥經(jīng)典的順鉑-依托泊苷 相互作用明確 放療增敏作用 不增加肺毒性 更大的食管毒性 如何用

16、藥：每天，24 h持續(xù)靜滴. 新的可能：紫杉醇，伊立替康，異環(huán)磷酰胺 三藥聯(lián)合增加第三種藥：更大的毒性，無明確獲益小細(xì)胞肺癌放化療最佳用藥經(jīng)典的順鉑-依托泊苷在接受了EP方案聯(lián)合加速超分割胸部放療同步放化療的LD-SCLC患者中應(yīng)用依托泊苷+DDP 方案化療或伊立替康+DDP方案化療的比較 (JCOG0202)：一項III期臨床研究The Lancet Onc. 15, 2014在接受了EP方案聯(lián)合加速超分割胸部放療同步放化療的胸部放療是否只限于局限期SCLC？Slotman et al ASCO 2014廣泛期SCLC4-6程化療后療效評價為有效者隨機(jī)分組至胸部放療組和非放療組RT: 30G

17、y/10fr + PCI498例，中位隨訪時間24月88%存在胸部殘余病灶胸部放療組PFS較非放療組延長 (p=0.001)1年OS：33% vs 28%；2年OS：13% vs 3%胸部放療是否只限于局限期SCLC？Slotman et al局限期小細(xì)胞肺癌包括病變局限于一側(cè)胸腔及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括肺門、同側(cè)和對側(cè)縱膈，以及同側(cè)和對側(cè)鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)，還應(yīng)包括伴有同側(cè)胸腔積液的患者，不論胸水細(xì)胞學(xué)是否陽性。SCLC：局限期IASLC的定義 Lung Cancer 1989局限期小細(xì)胞肺癌包括病變局限于一側(cè)胸腔及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括不同臨床TNM分期(UICC 6)的生存率不同臨床TNM分期(

18、UICC 6)的生存率外科手術(shù)與SCLC：III期臨床試驗英國的一項早期研究1994年由Lad發(fā)表在Chest上的LCSG研究 5程化療（CTX+DOX+VCR）后符合入組標(biāo)準(zhǔn)（客觀緩解）者 隨機(jī)分組至“手術(shù)+術(shù)后放療”或“單純放療” 放療= 胸部放療 50Gy 及 PCI 30 Gy 340例患者 客觀緩解率：68 % 144例患者進(jìn)入隨機(jī) 68例隨機(jī)至手術(shù)組，其中6例拒絕 76例隨機(jī)至單純放療組，其中8例接受了手術(shù)兩組在生存上無顯著性差異外科手術(shù)與SCLC：III期臨床試驗英國的一項早期研究小細(xì)胞肺癌的外科手術(shù)治療LCSG Trial Lad 199470例手術(shù)患者的結(jié)果 其中62/68來自手術(shù)組77 % 完全切除18 % pCR11 % 手術(shù)病理為殘留非小細(xì)胞肺癌成分T3患者切除率低結(jié)論：病人選擇和評估方面存在問題小細(xì)胞肺癌的外科手術(shù)治療LCSG Trial Lad 19SCLC & 外科手術(shù)手術(shù)切除的患者按不同手術(shù)分期的生存率IASLC Database JTO 20096th 版TNMN5年OS%IAIBIIAIIBIIIAIIIBIV689137347633105344433582130SCLC & 外科手術(shù)手術(shù)切除的患者按不同手術(shù)分期的生存率SCLC的局部治療手段分期治療替代方案I期、II期III期IV期手術(shù)和化療放化療化療放化療手術(shù)？放