手性有機小分子催化的不對稱合成反應(yīng)4課件

1、手性有機小分子催化的不對稱合成反應(yīng)手性藥物的發(fā)展不對稱合成技術(shù)的發(fā)展有機小分子催化不對稱催化反應(yīng)展望手性藥物的悲劇手性藥物的發(fā)展美國1993年至1996年的統(tǒng)計，手性藥物的銷售額每年以66的速度增長，而消旋體藥物每年以295的速度遞減；據(jù)統(tǒng)計，1994年手性藥物的銷售額為452億美元，到2002年已超過1500億美元；世界上市銷售的藥物總數(shù)為1850種，天然及半合成藥物523種，其中手性藥物為517種；合成藥物1327種，其中手性藥物528種。 抗禽流感藥物 達 菲 （Oseltamivir，奧司他韋）手性藥物的合成方法從手性源出發(fā)（手性合成子或助劑）：天然氨基酸， 羥基酸等； 依那普利，卡托

2、普利等消旋體的拆分：經(jīng)典成鹽拆分、包結(jié)拆分、酶法拆分等； (S)-酮洛芬， (R)-沙丁胺醇 ，（R)-奧美拉唑鎂不對稱合成：手性催化劑催化、酶法催化 L-多巴(L-dopa) ，西司他丁(cilastatin) 手性合成技術(shù)比較手性拆分仍然是相對快捷合成手性化合物的方法；生物技術(shù)的選擇性好，但產(chǎn)物的濃度通常是重要的制約因素；手性助劑的合成方法會逐漸失去競爭優(yōu)勢；手性催化技術(shù)逐漸成為開發(fā)的主流。手性催化劑金屬配合物催化劑優(yōu)點：催化活性好，立體控制選擇性高缺點：需要貴重金屬、配體成本高、催化劑對空氣和水汽敏感、回收利用困難、產(chǎn)物中殘留金屬的毒性問題等。有機催化劑優(yōu)點：催化條件簡單、易于回收利用缺

3、點：催化活性和選擇性有待提高K. Barry Sharpless, Ph.D.Asymmetric epoxidationAsymmetric dihydroxylationAsymmetric hydroxy-amination2001 Nobel Prize for Metal-catalyzed William S. KnowlesAsymmetric HydrogenationRyoji Noyori Ruthenium catalyzed Hydrogenation and PTHAsymmetric Synthesis脯氨酸催化的Aldol反應(yīng)List et al, JACS, 2

4、000MacMillan et al, JACS, 2002ee% up to 96%ee% up to 99%Reaction Mechanism脯氨酸衍生物Gong et al, JACS, 2003Up to 99% eeYamamoto et al, Angew.Chem. 2004Up to 96% eeBarbas III et al, Angew. Chem. 2004Mannich反應(yīng)up to 99% eeList et al, JACS, 2000Ley et al, Synlett, 2004-氨基化反應(yīng)Jrgensen 和List et al, JACS 和 Angew

5、. Chem. 2002氧化反應(yīng)MacMillan et al, JACS, 2003Hayashi et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2004Jrgensen et al, JACS, 2006, 128.Through Iminium strategyMacMillan, 2001, 123, 437093% eeList, 2005, 127Works in my group: Asymmetric Direct Vinylogous Michael AdditionTransitional StateXie, J.-W.; Chen, Y.-C. et al,

6、Chem. Commun. 2006, 1526.3 + 2 dipolar cycloadditionChen, W.; Chen, Y.-C. et al, Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1818.Primary amine as iminium catalystXie, J.-W.; Chen, Y.-C. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, accepted.小結(jié)脯氨酸及其衍生物是優(yōu)良的有機催化劑，已在直接Aldol反應(yīng)、Mannich反應(yīng)、 -氨基化反應(yīng)、 -氧化反應(yīng)以及Michael加成等反應(yīng)中取得了很好的對映選擇性；

7、開辟了簡便合成手性氨基酸、1，2二胺、1，2二醇，1，2氨基醇、氨基酮等重要的手性化合物的方法反應(yīng)途徑：烯胺歷程和亞胺鹽歷程羥基、酚羥基等作為Brnsted酸催化的反應(yīng)Hine和Kelly催化劑的氫鍵模式Hetero Diels-Alder ReactionEntrySolventDielectric constantRate（k）Relative rate1THF-d87.61.010-512Benzene- d62.31.310-51.33Acetonitrile-d337.53.010-53.04Chloroform- d4.83.010-4305t-BuOH- d1010.92.810

8、-32806i-PrOH- d818.36.310-3630Rawal et al, JACS,2002Rawal et al, Nature, 2003up to 98% eeX-ray structure of catalyst -PhCHO complexJ. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 1336-1337Asymmetric Baylis-Hillman Reaction McDougal-Schaus et al, JACS. 2003up to 96% eeAsymmetric Aza-Baylis-Hillman ReactionSasai, J. AM.

9、 CHEM. SOC. 2005, 127, 3680-3681Chiral Brnsted Acid-Catalyzed Direct Mannich ReactionsTerada et al, JACS, 2004Enantioselective Organocatalytic Reductive AminationMacMillan, JACS, 2005Thiourea and Urea作為氫鍵活化的反應(yīng) Jacobsens Thiourea catalystsTakamoto et al, TL, 2003 Asymmetric Michael AdditionTakamoto e

10、t al, JACS, 2003, 125, 12672up to 93% eeCatalytic Enantioselective FriedelCrafts ReactionUp to 89% eeRicci, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6576 6579Kinetic ResolutionBerkessel, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 74667469Works in my group芳硫酚與不飽和羰基化合物的不對稱加成反應(yīng)研究Li, B.-J.; Chen, Y.-C. et al, Synlett, 2005

11、, 603Construction of Quaternary Carbon Stereocenter2,2-amino acid Liu, T.-Y.; Chen, Y.-C. et al, Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 2097. Michael addition with vinyl ketonesComputational calculation of the possible active intermediatesLiu, T.-Y.; Chen, Y.-C. et al. Chem. Eur. J. 2006, 12, early view.總結(jié)與展望雙活化有機催化劑已經(jīng)初露頭角，雙活化催化具有催化劑用量較少、催化反應(yīng)適用范圍廣泛、催化劑穩(wěn)定和無毒等優(yōu)點；有關(guān)雙活化催化劑的設(shè)計、合成和篩選必然會在不遠的將來成為熱點課題。 ReviewsIn the Golden Age of