糖尿病強(qiáng)化治療與血管病變

1、作者單位：1. 福建省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（福州 350004）; 2. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病中心（北京 100091）通訊作者：衡先培，Tel E-mail:35hxp糖尿病強(qiáng)化治療與血管病變衡先培1 陳可冀2一、糖尿病強(qiáng)化治療的含義糖尿病強(qiáng)化治療（intensive diabetic treatment,IDT）廣義上包括對(duì)糖尿病并發(fā)癥危險(xiǎn)因素群體進(jìn)行全面、有效地治療并達(dá)到預(yù)定的目標(biāo)。如控制血糖、血脂、血壓、吸煙、體重，及改變生活方式、行為習(xí)慣的等。這是一項(xiàng)復(fù)雜的綜合工程，涉及多學(xué)科精密合作。另一個(gè)層次上的IDT主要是指強(qiáng)化血糖控制（intensive

2、glucose control,IGC），或稱作“強(qiáng)化控糖”,是糖尿病本病治療的最基本內(nèi)容。一般所說(shuō)的糖尿病強(qiáng)化治療重點(diǎn)是指IGC。也有人稱作“強(qiáng)化降糖”，這樣的叫法易于引起誤解甚至造成對(duì)病人的傷害，因?yàn)槿菀讓?dǎo)致醫(yī)患雙方都盲目地使用降糖藥。VISEP、GLUCONTROL等大型研究，都因過(guò)高的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率（17%）而被迫提前終止。IGC有別于強(qiáng)化降脂和強(qiáng)化降壓治療。一般來(lái)講階段性的血脂偏低甚至過(guò)低，多不會(huì)對(duì)病人造成嚴(yán)重不良后果，甚至已經(jīng)有人提出LDL降得越低越好。血壓的變化相對(duì)容易感知，也有人提出只要病人沒(méi)有異常反應(yīng)，血壓可能降得越低對(duì)病人越有益。血糖的控制則不是這樣。當(dāng)然臨床必須根據(jù)病人

3、的個(gè)體特性來(lái)個(gè)性化的處理。二、強(qiáng)化控糖對(duì)糖尿病血管病變的意義強(qiáng)化控糖的直接目標(biāo)是盡可能地使血糖安全達(dá)標(biāo)，以最大限度地降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心血管并發(fā)癥。已經(jīng)知道高糖是糖尿病微血管病變和動(dòng)脈粥樣硬化迅速進(jìn)展的主要因素1。糖尿病人血管病變發(fā)生率與血糖控制程度顯著相關(guān)，無(wú)論短期或長(zhǎng)期的高血糖都是血管病變的危險(xiǎn)因素2。HbA1c每減低1%，與糖尿病相關(guān)的任何終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)下降21%,糖尿病相關(guān)的死亡下降21%,心肌梗塞下降14%,微血管并發(fā)癥下降37%，任何終點(diǎn)都未觀察到有風(fēng)險(xiǎn)閾值存在3。Steno-2研究8年結(jié)果發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化治療組主要復(fù)合心血管終點(diǎn)（卒中、心肌梗死、CVD死亡等）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低53%，

4、顯著低于常規(guī)治療組；研究13結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降46%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降20%；CVD死亡率下降57%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降13%；CVD事件（包括死亡、心梗、卒中等）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降59%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降29%4。 UKPDS 59對(duì)診斷時(shí)無(wú)周圍血管病變（PVD）的糖尿病患者進(jìn)行了6年的觀察，發(fā)現(xiàn)HbA1c每增加1%，PVD風(fēng)險(xiǎn)增加28%5。即使在1型糖尿病中強(qiáng)化治療, HbA1c降低也與冠狀動(dòng)脈硬化（鈣化）風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)6。DCCT的后續(xù)研究EDIC結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期的強(qiáng)化血糖控制，在其后長(zhǎng)期的糖尿病病程演進(jìn)中，微血管并發(fā)癥仍然會(huì)獲得持續(xù)益處，提示IGC對(duì)保護(hù)血管所帶來(lái)的益處具有可記憶性7。三、強(qiáng)化

5、控糖對(duì)于血管病變的緊迫性HbA1c是解釋強(qiáng)化治療優(yōu)于傳統(tǒng)治療的主要因素8。DCCT研究顯示，與常規(guī)治療對(duì)照，強(qiáng)化治療對(duì)視網(wǎng)膜病變的益處96%可用HbA1c的下降來(lái)解釋；相似水平的HbA1c具有相似的視網(wǎng)膜病變進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)9。視網(wǎng)膜病變及需要做光凝固治療的風(fēng)險(xiǎn)在2型糖尿病中隨著糖尿病診斷后的時(shí)間而升高2。UKPDS 證實(shí)初診無(wú)微血管病變的糖尿病患者，6年后22%發(fā)展出視網(wǎng)膜病變，包括雙眼微動(dòng)脈瘤或更差；初診就有視網(wǎng)膜病變者，29%進(jìn)展上升2步或更多10。UKPDS 比較了診斷糖尿病時(shí)不同的空腹血糖水平（低：7.8mmol/l； 中：7.8-10mmol/l；高：10mmol/l）與并發(fā)癥的關(guān)系。結(jié)果

6、：血糖低者很少有視網(wǎng)膜病變。在研究期間三組FPG及HbA1c都進(jìn)行性增加且增加比率相同，但維持的絕對(duì)數(shù)值不等。血糖低者預(yù)設(shè)的臨床終點(diǎn)事件除中風(fēng)外均顯著減少；血糖中者除中風(fēng)和心梗外，預(yù)設(shè)的終點(diǎn)也有明顯減少。因此合理的HbA1c水平是減少糖尿病患者血管并發(fā)癥的關(guān)鍵11。HbA1c的水平取決于任何時(shí)候的血糖值。目前乃至今后相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，整體上的血糖控制都將不盡如人意。IMPROVE、PRESENT等研究顯示，糖尿病病史5年左右的患者，HbA1c高達(dá)9.5% 和9.08%。李紅霞等12對(duì)北京市政府機(jī)關(guān)工作人員、科教衛(wèi)生人員及離退休者、企業(yè)管理人員及雇員的調(diào)查，且其中80%具有大學(xué)以上學(xué)歷，發(fā)現(xiàn)糖

7、尿病的治療達(dá)標(biāo)率也僅24.8%。血糖波動(dòng)也是損害糖尿病人血管包括動(dòng)脈的因素之一8。意大利學(xué)者觀察到，HbA1c160 mg/dl 13。因此控糖達(dá)標(biāo)是擺在糖尿病醫(yī)生面前的現(xiàn)實(shí)而緊迫的任務(wù)。四、強(qiáng)化控糖目標(biāo)的相對(duì)性強(qiáng)化控糖的目標(biāo)通常是“治療達(dá)標(biāo)”。但強(qiáng)化控糖的血糖目標(biāo)值在群體上來(lái)講不局限于治療達(dá)標(biāo)，它是一個(gè)相對(duì)的概念14，是個(gè)體自身歷史對(duì)照或個(gè)體間比較而言的，其血糖目標(biāo)值更為寬泛、靈活，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化15。因?yàn)镮GC主要帶來(lái)長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)降低，不適當(dāng)強(qiáng)化可能增加血管病變的風(fēng)險(xiǎn)16。對(duì)于一個(gè)長(zhǎng)期嚴(yán)重高血糖，微血管病變正在暴發(fā)階段的糖尿病患者，短期內(nèi)把24小時(shí)平均血糖控制到10mmol/L以下，就已經(jīng)算IGC

8、了。對(duì)于一個(gè)90歲以上的老人和一個(gè)40歲的患者，平均血糖同為8-9mmol/L, 前者已經(jīng)可以看作IGC了，而后者可能還屬于“差”的范圍。因此個(gè)體化決定目標(biāo)值，一般是以最大限度減少血管并發(fā)癥，同時(shí)不良作用又不顯著增加為原則。既往有人認(rèn)為HbA1c降到8.0% 是獲得最大益處的閾值17。現(xiàn)在看來(lái)是不足的。ADA要求HbA1c7.0%。歐洲糖尿病政策組還建議餐后血糖控制目標(biāo)：降低動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)峰值不超過(guò)7.5mmol/L，降低微血管風(fēng)險(xiǎn)不超過(guò)8.9mmol/L，不能僅看HbA1c。對(duì)于危重病人的血糖控制，2008年版SSC(拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)）推薦血糖控制在150mg/L即可。有人提出控制到80-110mg

9、/dl對(duì)于減低致殘致死性更為有益18。我國(guó)對(duì)于大多數(shù)糖尿病患者，IGC目標(biāo)一般可看作HbA1c6.5%，空腹血糖4.4-6.1 mmol/L, 餐后血糖4.4-8.0mmol/L。五、強(qiáng)化控糖的實(shí)施時(shí)機(jī)強(qiáng)化控糖只是手段，而不是目的。為了更好地達(dá)到強(qiáng)化控糖的預(yù)期益處，必須選擇適當(dāng)?shù)膹?qiáng)化控糖切入點(diǎn)。薈萃分析顯示，在糖尿病早期，強(qiáng)化胰島素治療對(duì)于血糖治療效果及減慢并發(fā)癥的進(jìn)展，是有積極意義的19。在2型糖尿病中致命的心梗和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)均與HbA1c、既往發(fā)生的心梗、中風(fēng)史有關(guān)20。因此首次發(fā)生心血管事件時(shí)應(yīng)開(kāi)始予強(qiáng)化治療，這樣可在1-3年內(nèi)減少心血管死亡率30%21。重癥監(jiān)護(hù)病房的患者，強(qiáng)化INS治療

10、與傳統(tǒng)治療相比，可改善重癥患者的預(yù)后22，減低病人的致死致殘性18。1型糖尿病強(qiáng)化治療有助于維護(hù)內(nèi)生的胰島素分泌，使代謝控制更好并降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)和慢性并發(fā)癥發(fā)生。因此有人建議盡可能早地對(duì)T1DM開(kāi)始強(qiáng)化治療23。不適當(dāng)?shù)貜?qiáng)化可能增加早期血管病變的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期血糖控制很差的病人，尤其是已經(jīng)處于非增殖性視網(wǎng)膜病變階段，強(qiáng)化治療可能導(dǎo)致視力嚴(yán)重惡化。因此已經(jīng)處在視網(wǎng)膜病變高峰險(xiǎn)階段，尤其HbA1c高的患者，不宜予強(qiáng)化治療，直到光凝固治療完成16。糖尿病合并妊娠，即使巨大胎兒發(fā)生，妊娠全程IGC可能并無(wú)益處，甚或可能有害，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)受限。只要在妊娠的最后兩周進(jìn)行嚴(yán)格的血糖控制，新生兒代謝并

11、發(fā)癥就可以避免24。在糖尿病早期階段以IR為突出，宜以減重、食普改變、鍛煉為主25。六、強(qiáng)化控糖需要考慮的因素在個(gè)體化決策強(qiáng)化治療時(shí)，除要考慮合適的介入時(shí)機(jī)、適當(dāng)?shù)难强刂扑降纫蛩赝猓€應(yīng)涉及病人的其它個(gè)性特點(diǎn)。生命預(yù)期是IGC的重要決定因素，因?yàn)閺?qiáng)化治療只有長(zhǎng)期實(shí)施才能阻止并發(fā)癥。有限生命預(yù)期者不能從強(qiáng)化治療中獲益26。因此強(qiáng)化治療前應(yīng)排除其它嚴(yán)重疾病或嚴(yán)重威脅生命的并發(fā)癥25。接受強(qiáng)化治療者必須要有主觀動(dòng)機(jī)與良好的依從性，并接受強(qiáng)化糖尿病教育，能自我血糖監(jiān)測(cè)16。病人的文化水平、工作性質(zhì)也是開(kāi)始強(qiáng)化治療應(yīng)當(dāng)關(guān)心的內(nèi)容。低文化素質(zhì)、智障、高空或其它危險(xiǎn)作業(yè)者，要十分慎重或不予強(qiáng)化治療。重體

12、力活、妊娠者應(yīng)當(dāng)慎重，以降低不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。計(jì)劃應(yīng)用胰島素強(qiáng)化者，更要注意病人的執(zhí)行能力及安全性。低血糖風(fēng)險(xiǎn)是任何強(qiáng)化控糖措施都必須認(rèn)真思考的。低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高者不宜強(qiáng)化控糖。七、口服降糖藥強(qiáng)化控糖強(qiáng)化控糖針對(duì)的是特定病人的理想血糖目標(biāo)值，可以用任何治療方法，包括口服降糖藥。并不是所有的糖尿病人都適合過(guò)急的胰島素治療25。對(duì)于老人尤其是有合并癥的病人，治療方法及目標(biāo)都要更靈活。任何單藥治療與單獨(dú)飲食治療比較，可增加2-3成的HbA1c1.5%水平5-7年的情況下，主要心血管事件相對(duì)下降21%28。UKPDS33證實(shí)無(wú)論用磺脲類還是胰島素強(qiáng)化治療，任何終點(diǎn)都沒(méi)有差異29。另一組UKPDS將753例

13、超重的初診2型糖尿病患者分為獨(dú)立的傳統(tǒng)飲食治療組（411例）和二甲雙胍強(qiáng)化治療組（342例）。后者目標(biāo)血糖值定為6mmol/l。另有951例超重的2型糖尿病患者，分別用氯磺丙脲（265例）、格列苯脲（277例）及胰島素（409例）強(qiáng)化控制血糖。觀察期中位數(shù)10.7年。結(jié)果：二甲雙胍組平均HbA1c為7.4%，其它傳統(tǒng)治療為8%。二甲雙胍與傳統(tǒng)治療各組比較，糖尿病相關(guān)終點(diǎn)下降32%，糖尿病相關(guān)死亡下降42%，所有原因的死亡下降36%30。UKPDS對(duì)新診2型糖尿病隨機(jī)給予飲食控制、磺脲類、胰島素、二甲雙胍治療3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)磺脲類、胰島素和二甲雙胍具有相似的降糖效果;低血糖風(fēng)險(xiǎn)磺脲類和胰島素均顯著

14、超過(guò)二甲雙胍和飲食控制，血漿胰島素的濃度也更高。二甲雙胍和飲食控制實(shí)際上降低了血漿胰島素水平31。八、胰島素強(qiáng)化控糖強(qiáng)化胰島素治療（Intensive insulin therapy）是IGC的重要內(nèi)容。UKPDS早期研究數(shù)據(jù)顯示強(qiáng)化胰島素治療在降低HbA1c方面比口服降糖藥更有效。口服藥物治療不能滿意控制血糖者，適時(shí)地予胰島素強(qiáng)化控糖是必要的32。最大劑量的磺脲類仍不能滿意控制血糖者，加用胰島素既改善血糖控制又不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)33。具有ICA或GADA抗體表型的年輕2型糖尿病，與經(jīng)典的青少年發(fā)病的1型糖尿病相似，不論是表型還是抗體均可預(yù)測(cè)胰島素的需要34。在老年人中表型接近于那些沒(méi)有抗體者，

15、僅抗體能預(yù)測(cè)胰島素需要的可能性增加。通?？伤爸行Щ虿颓邦A(yù)混胰島素治療，逐漸增加劑量直到FPG達(dá)到擬定的目標(biāo)值，大多數(shù)病人沒(méi)有必要一天多次注射25。但如聯(lián)合治療也未能達(dá)標(biāo)，中效與速效分別多次注射可能更有效，或可考慮持續(xù)皮下胰島素輸注。對(duì)于1型糖尿病， DCCT研究證實(shí)強(qiáng)化胰島素治療可預(yù)防或延遲視網(wǎng)膜病變、腎病變和神經(jīng)病變的發(fā)生32?；€C肽水平0.2nmol/l者，在強(qiáng)化治療中低血糖的風(fēng)險(xiǎn)降低30%，視網(wǎng)膜病變和腎臟病變也顯著降低。因此適度存在的胰島B細(xì)胞活性對(duì)于避免低血糖和減少視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎損害是重要的35。強(qiáng)化治療1型糖尿病有助于維護(hù)內(nèi)生的胰島素分泌23。通過(guò)對(duì)1型糖尿病6.5年的研

16、究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化胰島素治療較傳統(tǒng)胰島素治療能更好地控制HbA1c, 持續(xù)皮下胰島素輸注與多次皮下注射兩種強(qiáng)化方案對(duì)HbA1c的療效沒(méi)有差異36。腹膜內(nèi)胰島素給藥系統(tǒng)更符合人體生理特征，可以選擇性抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生25。在危重監(jiān)護(hù)病房中必要時(shí)可用更為積極的靜脈胰島素輸注治療37。九、強(qiáng)化控糖中的聯(lián)合用藥UKPDS研究發(fā)現(xiàn)單藥治療3年50%的病人可達(dá)標(biāo)，9年后只有25%可達(dá)標(biāo)。年輕、肥胖、更高的血糖都可導(dǎo)致較低的達(dá)標(biāo)率27。因此長(zhǎng)期來(lái)看，大多數(shù)病人必須聯(lián)合治療。單獨(dú)的飲食控制或INS或磺脲類或二甲雙胍治療，9年后單藥治療三組血糖控制達(dá)標(biāo)率（FPG7.8mmol/l）分別為8%、42%、24%，HbA1

17、c達(dá)標(biāo)率（6.0mmol/l, 則加胰島素。6年后大約53%的磺脲類治療組病人需要加用胰島素。與獨(dú)立的胰島素治療組相比，磺脲類+/-胰島素組HbA1c中位數(shù)顯著降低，HbA1c7%者顯著增多，且低血糖事件更少，體重增加卻相似39。十、非藥物治療提高強(qiáng)化控糖的效果一些非藥物手段如強(qiáng)化的飲食控制、合理的運(yùn)動(dòng)、強(qiáng)化的教育和科學(xué)的管理等，有助于提高強(qiáng)化控糖的效果。UKPDS研究發(fā)現(xiàn)，初診2型糖尿病中28%蛋白尿（25mg/l）升高，66% 尿N-乙酰葡糖胺酶（300mumol.h-1.1-1）升高，二者均與空腹血糖相關(guān)。單獨(dú)控制飲食3個(gè)月可使BMI由29.7（5.9）kg/m2下降到28.8（5.8）

18、kg/m2, FPG由12.2（3.8）mmol/l下降到9.8（3.8）mmol/l,收縮壓由143（21.8）mmHg下降到131（20.3）mmHg，白蛋白排泄率和尿N-乙酰葡糖胺酶也顯著下降40。DCCT研究顯示在強(qiáng)化藥物治療的患者中有節(jié)食行為者較未控制飲食者的HbA1c多下降0.25%-1.0%41。適宜的醫(yī)學(xué)管理包括長(zhǎng)期群體性交流與教育，生活方式的改變及行為的適宜變化，有助于改善血糖的控制42,主張飲食計(jì)劃和低血糖合理處理的個(gè)別輔導(dǎo)41。包括醫(yī)生、護(hù)士、營(yíng)養(yǎng)師、行為學(xué)家等在內(nèi)的指導(dǎo)小組的配合，可提高接受強(qiáng)化治療的糖尿病患者的依從性及控糖效果36。十一、強(qiáng)化控糖的風(fēng)險(xiǎn)在認(rèn)識(shí)強(qiáng)化控糖的

19、獲益時(shí)，不能無(wú)視其相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。首當(dāng)其沖的是增高的低血糖發(fā)生率，是制約強(qiáng)化控糖的重要因素。通過(guò)對(duì)1型糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)，即使在配備有良好綜合管理措施前提下，強(qiáng)化控糖每天3次或更多次皮下注射胰島素，或持續(xù)皮下胰島素輸注，低血糖發(fā)生率仍然是常規(guī)胰島素治療的3倍；伴昏迷或癲癇發(fā)作的低血糖頻率也高于常規(guī)治療36。UKPDS33強(qiáng)化治療組HbA1c絕對(duì)數(shù)僅多降低0.9%，相對(duì)多降低11%，但低血糖的風(fēng)險(xiǎn)顯著增多：傳統(tǒng)組為每年0.7%；強(qiáng)化治療的氯磺丙脲組為1%，格列苯脲組為1.4%，胰島素組為1.8%29。但UKPDS73研究結(jié)果提示飲食控制加單藥治療的低血糖發(fā)生率很低，對(duì)強(qiáng)化治療的制約有限43。血管病變的

20、早期惡化是影響強(qiáng)化控糖的又一因素，發(fā)生早期惡化的重要風(fēng)險(xiǎn)是納入強(qiáng)化時(shí)更高的HbA1c，尤其是強(qiáng)化控糖開(kāi)始前6個(gè)月，是導(dǎo)致增殖性視網(wǎng)膜病變的高風(fēng)險(xiǎn)期16。另外的觀察發(fā)現(xiàn)胰島素治療者糖尿病性視網(wǎng)膜病變更易惡化44，旁證了上述結(jié)果。早期的VA-CSDM研究結(jié)果提示更低的HbA1c反而惡化心血管結(jié)果20。UKPDS 34發(fā)現(xiàn)聯(lián)合二甲雙胍與磺脲類較單用磺脲類增加96%的糖尿病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)29。此外，強(qiáng)化治療也增加代謝綜合征的流行率45；妊娠期間不適當(dāng)?shù)囊葝u素使用還可增加IUGR（宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)受限）的風(fēng)險(xiǎn)24。十二、強(qiáng)化控糖的瓶頸強(qiáng)化控糖除可能增加不良風(fēng)險(xiǎn)外，中性的益處、實(shí)施的難度也制約著其廣泛的開(kāi)展。有報(bào)告

21、顯示，強(qiáng)化降壓降低花費(fèi)并改善預(yù)后，強(qiáng)化控糖和降低血清膽固醇水平雖改善臨床結(jié)果但增加花費(fèi)46。UKPDS十年的研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化抗糖尿病治療（INS或口服藥）對(duì)心血管并發(fā)癥或死亡率無(wú)明顯獲益44。UGDP研究也顯示強(qiáng)化胰島素治療對(duì)血管終點(diǎn)事件沒(méi)有效果32。在退伍軍人研究中,強(qiáng)化控糖可降低2%的HbA1c,然而40/153的病人在27個(gè)月的試驗(yàn)期內(nèi)發(fā)生心血管事件，與常規(guī)治療之間未發(fā)現(xiàn)心血管事件發(fā)生率有差異32。過(guò)分嚴(yán)格的胰島素治療或許沒(méi)有好處，甚至在心血管死亡率方面得到反面的結(jié)果44。強(qiáng)化控糖對(duì)微血管病變的益處也有執(zhí)疑的研究報(bào)道，認(rèn)為長(zhǎng)期血糖控制對(duì)視敏度和腎衰沒(méi)有效果47。DCCT研究證實(shí)1型糖尿病患

22、者雖在強(qiáng)化治療3年后,不同級(jí)別的視網(wǎng)膜病變可得到益處，需要激光治療以保存視力的風(fēng)險(xiǎn)也下降，但強(qiáng)化控糖不能徹底阻斷視網(wǎng)膜病變48。UKPDS研究顯示，強(qiáng)化控糖對(duì)2型糖尿病生活質(zhì)量的改善幾乎沒(méi)有益處，因?yàn)樯钯|(zhì)量主要受并發(fā)癥的影響49,合并大血管病變者強(qiáng)化控糖甚至可能惡化生活質(zhì)量50。巴西人認(rèn)為實(shí)際工作中糖尿病人血糖、血壓、血脂的達(dá)標(biāo)都是很困難的，尤其是婦女51。前面有資料已經(jīng)顯示我國(guó)的實(shí)際情況也并非更好。十三、全危險(xiǎn)因子干預(yù)的強(qiáng)化治療強(qiáng)化糖尿病治療要求全方位地綜合控制糖尿病血管病變的危險(xiǎn)因素，不僅僅是血糖的有效控制。如降壓、降脂、控?zé)?、合理運(yùn)動(dòng)、控制體重、健康的飲食（強(qiáng)化生活干預(yù)）、科學(xué)的作習(xí)及

23、強(qiáng)化教育和專門的指導(dǎo)等。UKPDS研究發(fā)現(xiàn)收縮壓（SBP）每增加10mmHg,周圍血管病變（PVD）風(fēng)險(xiǎn)增加25%5；視網(wǎng)膜病變?cè)谔悄虿〕踉\后6年與高血壓相關(guān)10。同時(shí)有糖尿病與高血壓者，HbA1c6%、SBP130mmHg的患者，與HbA1c8%、SBP150mmHg的患者比較，終點(diǎn)事件發(fā)生率每1000人/年分別為15例、82例。校正比例危險(xiǎn)率模型后HbA1c每減低1%使終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)遞降21%，SBP每降低10mmHg使終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)遞降11%。2型糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立地和累加地與高血糖和高血壓相關(guān)52。糖尿病患者LDL-C水平降低1mmol/l可使冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低57%；全因死亡率降低9%,嚴(yán)重心血管

24、事件降低21%53; TC上升10mg/dl使心血管死亡上升9%;TG上升1mmol/l使心血管風(fēng)險(xiǎn)上升75%（女）和30%（男）；HDL-c每下降1mg/dl使心血管死亡上升5%（女）和4%（男）54。糖尿病的戒煙工作任重而道遠(yuǎn)，尤其廣大的男性糖尿病患者。盡管有研究認(rèn)為吸煙與視網(wǎng)膜病變無(wú)關(guān)10，但其對(duì)大血管的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)疑的。規(guī)律的運(yùn)動(dòng)、有效控制體重不但有助于血糖的控制，同時(shí)改善胰素抵抗55，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。DCCT證實(shí)在強(qiáng)化藥物治療的糖尿病人中，強(qiáng)化飲食控制者較常規(guī)控制者HbA1c多下降0.25 %1.0 %，TC、TG也可得到改善56。強(qiáng)化教育顯著提高患者的依從性，提高治療效果，尤其接受胰島

25、素強(qiáng)化治療者57。為糖尿病患者設(shè)立包括專病醫(yī)師、?？谱o(hù)士、營(yíng)養(yǎng)師、心理醫(yī)師、運(yùn)動(dòng)學(xué)家等在內(nèi)的專門小組進(jìn)行強(qiáng)化糖尿病教育，實(shí)踐證實(shí)具有重要意義。十四、中醫(yī)藥在糖尿病強(qiáng)化治療中的作用中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)發(fā)揮作用的特點(diǎn)，單味中藥就是一個(gè)復(fù)雜的多成分復(fù)合體。中藥復(fù)方的成分就更復(fù)雜了。雖然中藥在某單方面的作用并不強(qiáng)，但由于不同的成分各自作用于不同的靶點(diǎn)，從而發(fā)揮協(xié)同治療作用。薈萃分析發(fā)現(xiàn)人參具有抗誘變、抗癌、抗炎、抗糖尿病作用58；并能阻止高脂誘導(dǎo)的高糖和肥胖的發(fā)病59,在臨床上尚可改善患者的心理功能和免疫功能60。人參可修飾雌性ZDF鼠與糖尿病有關(guān)的表型和基因，其對(duì)PPAR作用的強(qiáng)度與羅格列酮等同61。已

26、經(jīng)證實(shí)其主要成份之一是人參皀甙60。六味地黃丸是治療糖尿病應(yīng)用廣泛的復(fù)方之一，研究證實(shí)可改善果糖飼養(yǎng)造成的胰島素抵抗62，通過(guò)對(duì)抗自由基改善胰島功能，從而降低血糖62。其降糖的另一機(jī)制可能與調(diào)節(jié)毒蕈堿M3受體有關(guān)63。上述人參、六味地黃丸在改善胰島素抵抗、改善胰島功能、抗自由基抗氧化、調(diào)節(jié)免疫功能、降糖、降脂、減重的同時(shí)，尚可針對(duì)糖尿病的并發(fā)癥發(fā)揮直接的防治作用。如六味地黃丸降低MMP9活性和內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶mRNA表達(dá)，下調(diào)ET1水平以治療糖尿病腎病62；人參對(duì)心血管危險(xiǎn)有顯著降低作用，能保護(hù)糖尿病神經(jīng)和血管58，耐受性好60。其它如苦瓜水提物有降糖和降壓效果64；同時(shí)調(diào)節(jié)組織特異性谷胱甘肽S-

27、轉(zhuǎn)移酶表達(dá)和免疫組化定位并使其恢復(fù)正常65，保護(hù)腎線粒中的氧化應(yīng)激通路，有助于治療并發(fā)癥66。黃芪多糖能明顯降低HbA1c水平，抑制心肌血管緊張素及心肌基因表達(dá)和蛋白水解酶chymase的活性67；桑枝、桑椹、桑葉提取物具有糖苷酶抑制劑作用68，能改善高糖癥狀和降脂，并降低腎與體重的比值及NAG活性，使腎組織變化明顯減輕69。防己提取物對(duì)新診糖尿病患者能降低空腹血糖16%、餐后血糖18% 70；隱丹參酮通過(guò)激活A(yù)MP活化蛋白激酶以抗糖尿病和抗肥胖71，阻斷糖尿病鼠主動(dòng)脈和眼的氧化應(yīng)激72。其它常用中草藥及其提取物如艾、天冬、龍須菜、蘆荀、肉桂、茶、丁香、葫椒、辣椒、月見(jiàn)草、葫盧巴、益母草、刺五

28、加、仙鶴草、葛根、薏苡仁、燈盞花、刺蒺藜、蔥白、玉米須、黃連、胡黃連等，都被證實(shí)具有抗糖尿病及并發(fā)癥的作用，大多都同時(shí)具有心血管益處。十五、中草藥在糖尿病防治中的應(yīng)用與實(shí)踐約旦科技大學(xué)和沙林醫(yī)學(xué)中心于2003年12月到2004年8月面對(duì)面調(diào)查310例糖尿病人，發(fā)現(xiàn)31%的人用過(guò)草藥產(chǎn)品，用得較多的有胡蘆巴、蒜、蔥白、玉米須、南瓜。其中80.2%的人在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，79.2%的人愿意繼續(xù)使用，86.5%的人對(duì)他們的糖尿病控制感到滿意73。在英國(guó)山楂葉、花、果都被草藥師用來(lái)治療高血壓。藥理研究證實(shí)也具有一定降糖作用。The University of Reading的Walker等學(xué)者，通過(guò)隨機(jī)

29、對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究了山楂對(duì)糖尿病人的降壓效果。治療組39例服山楂提取物，安慰劑組40例，治療16周。結(jié)果治療組平均舒張壓由治療前85.6 mmHg降至治療后的83mmHg,對(duì)照組治療前84.5 mmHg治療后85 mmHg，血壓下降值P=0.03574。在美國(guó)西南兩個(gè)社區(qū)中的西班牙族婦女，患2型糖尿病者91%使用1種或多種草藥治療75。在牙買加有80%的糖尿病患者在用處方藥同時(shí)聯(lián)合使用自然藥產(chǎn)品（草藥），其中在農(nóng)村接受自然藥產(chǎn)品治療的占92%，在城市占70%76。土耳其的糖尿病婦女也常用草藥治療77。中草藥在糖尿病防治中的降糖作用常常是輔助性的，其應(yīng)用重點(diǎn)在于預(yù)防和治療糖尿病的并發(fā)癥尤其是血管并發(fā)癥

30、，我國(guó)這方面的研究很多。參考文獻(xiàn)：1. HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Davidson%20JA%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Davidson JA. Treatment of the patient with diabetes: importance of maintaining target HbA(1c) levels. HYPERLINK jav

31、ascript:AL_get(this,%20jour,%20Curr%20Med%20Res%20Opin.); Curr Med Res Opin. 2004;20(12):1919-1927.2. HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Stevens%20RJ%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Stevens RJ, HYPERLINK /sites/entre

32、z?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Stratton%20IM%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Stratton IM, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Holman%20RR%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RV

33、AbstractPlusDrugs1 Holman RR，et al.UKPDS58-modeling glucose exposure as a risk factor for photocoagulation in type 2 diabetes. HYPERLINK javascript:AL_get(this,%20jour,%20J%20Diabetes%20Complications.); J Diabetes Complications 2002;16(6):371-376.3. HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=

34、%22Stratton%20IM%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Stratton IM, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Adler%20AI%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Adler AI,

35、HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Neil%20HA%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Neil HA, et al.Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective obser

36、vational study. HYPERLINK javascript:AL_get(this,%20jour,%20BMJ.); BMJ. 2000;321(7258):405-412.4. HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Gaede%20P%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus Gaede P, HYPERLINK /sites

37、/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Lund-Andersen%20H%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus Lund-Andersen H, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Parving%20HH%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubme

38、d.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus Parving HH,et al.Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. HYPERLINK javascript:AL_get(this,%20jour,%20N%20Engl%20J%20Med.); N Engl J Med. 2008;358(6):580-591.5. HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Sea

39、rch&Term=%22Adler%20AI%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Adler AI, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Stevens%20RJ%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Steve

40、ns RJ, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Neil%20A%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Neil A,UKPDS 59: hyperglycemia and other potentially modifiable risk factors for peripheral vascular disease in type 2 diabetes. HYPE

41、RLINK javascript:AL_get(this,%20jour,%20Diabetes%20Care.); Diabetes Care. 2002;25(5):894-899.6. HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Cleary%20PA%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Cleary PA, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pub

42、med&Cmd=Search&Term=%22Orchard%20TJ%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Orchard TJ, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Genuth%20S%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlu

43、sDrugs1 Genuth S,et al.The effect of intensive glycemic treatment on coronary artery calcification in type 1 diabetic participants of the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study. HYPERLINK javascript:AL_get(this,%20jour,%20D

44、iabetes.); Diabetes. 2006;55(12):3556-3565.7. EDIC group.Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. HYPERLINK javascript:AL_get(this,%20jour,%20

45、JAMA.); JAMA. 2003;290(16): 2159-2167.8. HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Lachin%20JM%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus Lachin JM, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Genuth%20S%22%5B

46、Author%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus Genuth S, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Nathan%20DM%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus Na

47、than DM,et al.The hemoglobin glycation index is not an independent predictor of the risk of microvascular complications in the Diabetes Control and Complications Trial. HYPERLINK javascript:AL_get(this,%20jour,%20Diabetes.); Diabetes. 2007;56(7):1913-1921.9. HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Sea

48、rch&Term=%22McCarter%20RJ%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus McCarter RJ, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Hempe%20JM%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_Discov

49、eryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus Hempe JM, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Gomez%20R%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus Gomez R,et al.Biological variation in HbA1c predicts risk of retinopathy and nephr

50、opathy in type 1 diabetes. HYPERLINK javascript:AL_get(this,%20jour,%20Diabetes%20Care.); Diabetes Care. 2004;27(6): 1259-1264.10. HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Stratton%20IM%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Stra

51、tton IM, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Kohner%20EM%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Kohner EM, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Aldington%20SJ%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed

52、.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Aldington SJ,et al.UKPDS 50: risk factors for incidence and progression of retinopathy in Type II diabetes over 6 years from diagnosis. HYPERLINK javascript:AL_get(this,%20jour,%20Diabetologia.); Diabetologia. 2001;44(2):156-163.11. HYPERLINK /sites/e

53、ntrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Colagiuri%20S%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Colagiuri S, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Cull%20CA%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_

54、RVAbstractPlusDrugs1 Cull CA, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Holman%20RR%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Holman RR; HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22UKPDS%20Group%22%5BCorporate%20Author%5D&it

55、ool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 UKPDS Group. Are lower fasting plasma glucose levels at diagnosis of type 2 diabetes associated with improved outcomes?: U.K. prospective diabetes study 61. HYPERLINK javascript:AL_get(this,%20jour,%20Diabetes%20Care.);

56、 Diabetes Care. 2002;25(8):1410-1417.12.李紅霞, 滿永, 國(guó)漢邦，等.北京市部分人群血壓、血糖、血脂異常的知曉率、治療率和達(dá)標(biāo)率的調(diào)查. 北京醫(yī)學(xué) 2007;29(1):57.13. HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Bonora%20E%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Bonora E. Postprandial pea

57、ks as a risk factor for cardiovascular disease: epidemiological perspectives. HYPERLINK javascript:AL_get(this,%20jour,%20Int%20J%20Clin%20Pract%20Suppl.); Int J Clin Pract Suppl. 2002;(129):5-11.14. HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Davidson%20JA%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem

58、2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Davidson JA. Treatment of the patient with diabetes: importance of maintaining target HbA(1c) levels. HYPERLINK javascript:AL_get(this,%20jour,%20Curr%20Med%20Res%20Opin.); Curr Med Res Opin. 2004;20(12):1919-1927.15. HYPERLINK /sites/

59、entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22S%C3%A1ez%20de%20la%20Fuente%20J%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Sez de la Fuente J, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Granja%20Berna%20V%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntre

60、z.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Granja Berna V, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Ferrari%20Piquero%20JM%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Ferrari Piquero JM,et al. Types of insulin therapy. H