青光眼的藥物治療培訓(xùn)課件

1、青光眼（glaucoma）：特征性視神經(jīng)萎縮視野缺損病理性眼壓增高 是其主要危險(xiǎn)因素青光眼（glaucoma）：診斷治療 診斷明確青光眼的診斷例1:女、40歲，突然出現(xiàn)眼痛、畏光、流淚、視物模糊。檢查：睫狀充血、角膜后細(xì)小沉著物、前房閃輝 （+） 、瞳孔3、虹膜部分后粘連。急性閉角型青光眼 急性虹膜睫狀體炎 明確青光眼的診斷例1:女、40歲，突然出現(xiàn)眼痛、畏光、流淚、例: 女、歲，間斷出現(xiàn)眼脹、眼疼，前房淺， 房角窄 級(jí)，眼壓4 例: 男，28歲，無(wú)癥狀，眼壓8，眼底正常例:例4: 男、6歲，小梁切除術(shù)后，白天眼壓18，夜間眼壓4。 治療嗎 如何治療例4:青光眼治療目的：保存視功能治療方法包括

2、： 降低眼壓（藥物、手術(shù)和激光） 視神經(jīng)保護(hù)性治療 青光眼治療目的：保存視功能青光眼藥物治療有三方面降低眼壓改善血循環(huán)直接視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞保護(hù)降低眼壓一直是青光眼治療的關(guān)鍵 因?yàn)槟壳把蹓喝允俏ㄒ坏玫阶C實(shí)的可控制的危險(xiǎn)因素 青光眼藥物治療有三方面進(jìn)展期青光眼干預(yù)性研究 (AGIS) 7結(jié)果表明隨訪時(shí)間 (年)-1100% 隨訪次數(shù)75 - 99% 隨訪次數(shù)50 - 74% 隨訪次數(shù)0 - 49% 隨訪次數(shù)視野缺損平均分值的變化眼壓小于18 mmHg的隨訪次數(shù)的百分比20.2 mmHg16.9 mmHg14.7 mmHg12.3 mmHg平均眼壓AGIS Investigators, 2000,

3、Am. J. Ophthalmol., 130, 429-440543210眼壓持續(xù)低于18mmHg與視野穩(wěn)定呈相關(guān)多項(xiàng)研究表明，眼壓降得越低，視野保護(hù)越好進(jìn)展期青光眼干預(yù)性研究 (AGIS) 7結(jié)果表明隨訪時(shí)間 ( 過(guò)去我國(guó)由于經(jīng)濟(jì)水平的限制，對(duì)青光眼藥物治療重視不足，使用的藥物局限于幾類(lèi)傳統(tǒng)藥物，它們?cè)谧饔脧?qiáng)度、作用機(jī)制和副作用等方面存在某些不足。 隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，對(duì)青光眼的治療質(zhì)量也會(huì)提出更高的要求，可以預(yù)料對(duì)青光眼的治療觀念和模式會(huì)發(fā)生一定程度的改變，因此有必要對(duì)青光眼的藥物治療予以重視。 過(guò)去我國(guó)由于經(jīng)濟(jì)水平的限制，對(duì)青光眼藥物治房水循環(huán)1.小梁網(wǎng)通道 ：睫狀體產(chǎn)生進(jìn)入后房瞳孔前

4、房前房角小梁網(wǎng) Schlemm管集液管房水靜脈睫狀前靜脈 血循環(huán) 房水循環(huán) 網(wǎng)狀組織(小梁網(wǎng))及Schlemm管 網(wǎng)狀組織(小梁網(wǎng))及Schlemm管POAG發(fā)病機(jī)制 小梁網(wǎng)葡萄膜部（前房側(cè)）角鞏膜部近小管組織 （Schlemm管側(cè)）近小管組織 房水外流的主要阻力部位 POAG發(fā)病機(jī)制 PACG發(fā)病機(jī)制 PACG發(fā)病機(jī)制 房水循環(huán)2.葡萄膜鞏膜途徑： 房角的睫狀帶睫狀肌間隙睫狀體和脈絡(luò)膜上腔 （約占10%20%） 虹膜表面隱窩吸收 （約占5%） 房水循環(huán) 藥物降低眼壓主要通過(guò)3種途徑： 擴(kuò)增房水流出：如毛果蕓香堿減少小梁網(wǎng)房水排出阻力，前列腺素衍生物增加房水經(jīng)葡萄膜鞏膜通道外流 抑制房水生成：

5、如-腎上腺能受體阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑 減少眼內(nèi)容積，如高滲脫水劑。 通過(guò)增加房水流出降低眼壓最符合正常房水生理功能 藥物降低眼壓主要通過(guò)3種途徑： 縮瞳劑1.擬副交感神經(jīng)藥（縮瞳劑） 最常用：14毛果蕓香堿滴眼液， 每日34次， 4%毛果蕓香堿凝膠每晚1次滴眼。作用機(jī)制： 直接興奮瞳孔括約肌，縮小瞳孔和增加虹膜張力，解除周邊虹膜對(duì)小梁網(wǎng)的堵塞，使房角重新開(kāi)放治療閉角型青光眼的一線藥。 縮瞳劑1.擬副交感神經(jīng)藥（縮瞳劑）開(kāi)角型青光眼：降壓機(jī)制：刺激睫狀肌收縮， 牽引鞏膜突和小梁網(wǎng) 減小房水外流阻力 副作用: 眉弓疼痛 視物發(fā)暗 近視加深高濃度制劑頻繁滴眼可能產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)、頭痛、出汗等全身中毒

6、癥狀 縮瞳劑開(kāi)角型青光眼：縮瞳劑-腎上腺能受體阻滯劑2.-腎上腺能受體阻滯劑 非選擇性1、 2受體阻滯劑 0.250.5噻嗎洛爾 (timolol)、 0.250.5鹽酸左旋布諾洛爾 (levobunolol) 2 卡替洛爾(carteolol) 選擇性 1受體阻滯劑 0.25%0.5倍他洛爾(betaxolol) 每日12次滴眼 -腎上腺能受體阻滯劑2.-腎上腺能受體阻滯劑 -腎上腺能受體阻滯劑機(jī)制： 抑制房水生成降低眼壓不影響瞳孔大小和調(diào)節(jié)功能長(zhǎng)期應(yīng)用后期降壓效果減弱 副作用:非選擇性1、 2受體阻滯劑 有房室傳導(dǎo)阻滯，竇房結(jié)病變，支氣管哮喘者忌用選擇性 1受體阻滯劑 呼吸道方面的副作用較

7、輕 -腎上腺能受體阻滯劑-腎上腺能受體阻滯劑機(jī)制：-腎上腺能受體阻滯劑-腎上腺能受體阻滯劑倍他洛爾(betaxolol)具有潛在的視神經(jīng)保護(hù) 藥物兼有Na 通道阻滯和Ca2 拮抗作用，可阻斷谷氨酸鹽引起Na 通道興奮作用，而Ca2 拮抗作用可使血管擴(kuò)張，增加眼血流，并使神經(jīng)節(jié)細(xì)胞胞內(nèi)因谷氨酸鹽引起的鈣超載減輕，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡減少。此外，有臨床研究顯示，貝特舒可增加人的搏動(dòng)性眼血流和視乳頭血流速度，并增加患者的對(duì)比敏感度 卡替洛爾 內(nèi)在的擬交感活性-腎上腺能受體阻滯劑倍他洛爾(betaxolol)具有潛在腎上腺能受體激動(dòng)劑3.腎上腺能受體激動(dòng)劑 2受體激動(dòng)劑： l腎上腺素(epinephrine)

8、 0.1地匹福林（dipivefrin） 可樂(lè)定降眼壓機(jī)制： 主要為促進(jìn)房水經(jīng)小梁網(wǎng)及葡萄膜鞏膜外流通道排出 用藥早期，腎上腺素可增加房水產(chǎn)生，隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，又可抑制房水生成。 腎上腺能受體激動(dòng)劑3.腎上腺能受體激動(dòng)劑 腎上腺能受體激動(dòng)劑副作用: 腎上腺素滴藥后有短暫結(jié)膜貧血及瞳孔擴(kuò)大，禁用于閉角型青光眼。 腎上腺素也可以導(dǎo)致黃斑囊樣水腫，無(wú)晶狀體眼患者不宜使用，對(duì)嚴(yán)重高血壓，冠心病患者禁用。 地匹福林是腎上腺素的前藥，該藥滲透力強(qiáng)，進(jìn)入前房后轉(zhuǎn)化為腎上腺素而起作用，對(duì)患有心血管疾病者較為安全。 腎上腺能受體激動(dòng)劑副作用:腎上腺能受體激動(dòng)劑2受體激動(dòng)劑 0.2%酒石酸溴莫尼定（brimoni

9、dine）選擇性興奮a2受體，可同時(shí)減少房水生成和促進(jìn)房水經(jīng)葡萄膜鞏膜外流通道排出。對(duì)a1受體作用甚微，不引起瞳孔擴(kuò)大，對(duì)心肺功能無(wú)明顯影響。a2受體激動(dòng)劑酒石酸溴莫尼定也有一定神經(jīng)保護(hù)作用 腎上腺能受體激動(dòng)劑2受體激動(dòng)劑碳酸酐酶抑制劑4.碳酸酐酶抑制劑 1%布林佐胺（Brinzolamide）（派立明）降眼壓機(jī)制：抑制睫狀體的碳酸酐酶,減少房水的分泌對(duì)正常人和青光眼患者的房水晝夜生成均有抑制作用 具有潛在的視功能保護(hù)作用 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究顯示：它能改善視網(wǎng)膜和視乳頭的血循環(huán)，可能與視神經(jīng)和視網(wǎng)膜血管co濃度升高后引起血管擴(kuò)張有關(guān)。碳酸酐酶抑制劑4.碳酸酐酶抑制劑碳酸酐酶抑制劑臨床研究 (1

10、)降眼壓效果：每天點(diǎn)用2Dorzolamide 2-3次可使患者眼壓下降1826(575mmHg)，降眼壓效果與05Betaxolol相當(dāng)。 (2)夜間降眼壓作用較強(qiáng)：臨床研究顯示夜間降眼壓幅度(凌晨至早上6時(shí))明顯高于Timolol，稍遜于Xalatan。 (3)長(zhǎng)期應(yīng)用可改善視野。能增加正常人的對(duì)比敏感度和光敏度。 (4)可減輕黃斑囊樣水腫，并能提高視力。尤其適用于伴有黃斑囊樣水腫的青光眼患者.碳酸酐酶抑制劑臨床研究碳酸酐酶抑制劑適用癥： 阻滯劑的協(xié)同治療高眼壓癥和開(kāi)角型青光眼藥物 或者可以作為對(duì)阻滯劑無(wú)效、有使用禁忌證的患者單獨(dú)的治療藥物， 沒(méi)有研究派立明在閉角型青光眼中使用情況。 碳酸

11、酐酶抑制劑適用癥： 碳酸酐酶抑制劑眼部作用 常見(jiàn)：眼部不適(滴藥時(shí)灼燒感或者刺痛)，異物感和眼部充血,視物模糊 ( pH為56，偏酸性) 有報(bào)道2Dorzolamide可引起既往有角膜內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂史的患者 產(chǎn)生不可逆的角膜水腫 。全身作用 少見(jiàn)：胸痛、脫發(fā)胃腸道反應(yīng) 常見(jiàn)：味覺(jué)改變（口苦或是異味） 少見(jiàn)：口干、惡心和消化不良碳酸酐酶抑制劑眼部作用 碳酸酐酶抑制劑少數(shù)患者可引起典型的磺胺類(lèi)藥物的副作用，長(zhǎng)時(shí)間使用者需行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝腎功能檢查此外，抗癲癇藥如topiramale能抑制某些碳酸酐酶同工酶，注意避免聯(lián)合用藥。碳酸酐酶抑制劑少數(shù)患者可引起典型的磺胺類(lèi)藥物的副作用，長(zhǎng)時(shí)間碳酸酐酶抑制

12、劑藥物相互作用 派立明與噻嗎心安滴眼液同時(shí)使用沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有不良相互作用,單獨(dú)使用2Dorzolamide或05Timolol時(shí)，房水生成量分別減 少18和47，兩者聯(lián)合應(yīng)用后，房水生成量減少達(dá)55 沒(méi)有評(píng)測(cè)在青光眼的聯(lián)合治療中派立明與縮瞳劑、腎上腺素激動(dòng)劑的聯(lián)合應(yīng)用效果。 派立明是一種碳酸酐酶抑制劑，雖然是眼部滴用但仍然可以被全身吸收。有報(bào)道口服碳酸酐酶抑制劑導(dǎo)致酸堿平衡紊亂，因此在接受派立明治療的患者中應(yīng)該注意這種潛在的危險(xiǎn)。 碳酸酐酶抑制劑藥物相互作用 派立明與噻嗎心安滴眼拉坦前列素5.前列腺素(PG)類(lèi)藥物 拉坦前列素(latanoprost, Xalatan) 曲伏前列素(travopr

13、ost) 貝美前列素(bimatoprost, Lumigan)拉坦前列素是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)應(yīng)用于臨床抗青光眼的PG類(lèi)藥物1996年在歐洲注冊(cè)1998年在美國(guó)批準(zhǔn)上市拉坦前列素5.前列腺素(PG)類(lèi)藥物前列素拉坦前列素、曲伏前列素與貝美前列素有效性對(duì)照研究： 一項(xiàng)研究410例POAG和高IOP患者隨機(jī)分為組，接受治療12周。 結(jié)果顯示: 拉坦前列素 8.6mmHg 曲伏前列素 8.7mmHg 貝美前列素 8.0mmHg 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 0.05) 前列素拉坦前列素、曲伏前列素與貝美前列素有效性對(duì)照研究： 前列腺素類(lèi)滴眼液在歐美國(guó)家已經(jīng)成為開(kāi)角性青光眼治療的一線藥物。前列腺素類(lèi)藥物是目前認(rèn)為

14、最有效和最具潛力的抗青光眼藥物。國(guó)內(nèi)目前的開(kāi)角性青光眼治療仍然以受體阻滯劑為主。前列腺素類(lèi)滴眼液在歐美國(guó)家已經(jīng)成為開(kāi)角性青光眼治療的一線藥物拉坦前列素其作用機(jī)制： 通過(guò)與其對(duì)應(yīng)的受體相結(jié)合，作用于睫狀肌和葡萄膜-鞏膜通道的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，造成睫狀肌松弛，肌間隙增寬；同時(shí)MMP活性增加，也減少了房水外流的阻力，導(dǎo)致房水經(jīng)葡萄膜-鞏膜通道的外流增加而降低眼壓。 (即通過(guò)睫狀肌松弛和肌束間細(xì)胞外基質(zhì)變化來(lái)完成 ） 對(duì)經(jīng)典小梁網(wǎng)途徑的房水引流沒(méi)有明顯影響拉坦前列素其作用機(jī)制：葡萄膜鞏膜通路為非壓力依賴(lài)性，更容易降低眼壓 一般青光眼患者壓力 （IOP）21mmHg 小梁網(wǎng)通路 上鞏膜靜脈壓=

15、10mmHg 葡萄膜鞏膜通路 particularly NPG 脈絡(luò)膜上腔壓10mmH2O兩條通路與前房間外流壓差比較葡萄膜鞏膜通路為非壓力依賴(lài)性，更容易降低眼壓 一般青光眼患者降眼壓作用：(1)降眼壓能力強(qiáng)： 其降眼壓效果與一日2次點(diǎn)滴0.5噻嗎洛爾類(lèi)似或更顯著曲伏前列素、拉坦前列素和噻嗎洛爾治療 有效率分析降眼壓作用：曲伏前列素、拉坦前列素和噻嗎洛爾治療 有效率分析前列腺素?cái)M似物 VS -受體拮抗劑前列腺素噻嗎心安降眼壓+24小時(shí)眼壓控制+有效率+作用時(shí)間+全身副作用-+局部副作用+-前列腺素?cái)M似物 VS -受體拮抗劑前列腺素噻嗎心安降眼前列素類(lèi)藥物的無(wú)反應(yīng)患者顯著低于受體阻滯劑無(wú)反應(yīng)患者

16、百分比(%)注：眼壓變化小于3mmHg為無(wú)反應(yīng)患者Netland, P. A., et al, American Joumal of Ophthalmology, 2001;132:472-484前列素類(lèi)藥物的無(wú)反應(yīng)患者顯著低于受體阻滯劑無(wú)反應(yīng)患者百分比作用最弱: 腎上腺素TCAI &倍他洛爾 IOPa激動(dòng)劑 非選擇性b受體阻滯劑前列腺素作用最強(qiáng): 口服 CAI單劑治療最大降眼壓能力作用最弱: 腎上腺素單劑治療最大降眼壓前列腺素滴眼液24小時(shí)有效降眼壓， 而噻嗎心安夜間無(wú)降壓作用Liu JHK, et al: Am J Ophthalmol 2004,138:389無(wú)治療組噻嗎心安組前列腺素組

17、降眼壓作用：(2) 降眼壓作用穩(wěn)定，夜間降壓作用好前列腺素滴眼液24小時(shí)有效降眼壓， 而噻前列素降眼壓作用：(3)降眼壓作用時(shí)間長(zhǎng)、穩(wěn)定 英國(guó)一項(xiàng)277例POAG和高IOP患者的為期2年的多中心臨床研究顯示，患者接受拉坦前列素治療，IOP平均下降8mmHg，且2年內(nèi)IOP保持穩(wěn)定，無(wú)漂移現(xiàn)象前列素降眼壓作用：3025201510500 4 8 12 16 20 24 28給藥后的時(shí)間 (小時(shí))Mean IOP (mm Hg)蘇為坦持久控制24小時(shí)眼壓3.6 mmHgDubiner clinical Therapeutics Vol. 26, No.1, 2004C-01-24, Alcon D

18、ata on File300 4 8平穩(wěn)持續(xù)的降壓效果 (9 mmHg) 長(zhǎng)達(dá)3年以上Goldberg study隨訪研究前列素 關(guān)鍵性試驗(yàn)（n=49) 病人 9am測(cè)量的眼壓值，9pm滴眼液平穩(wěn)持續(xù)的降壓效果 (9 mmHg) 長(zhǎng)達(dá)3年以上Gold前列素類(lèi)藥物“漂移”現(xiàn)象不明顯臨床研究結(jié)果顯示受體阻滯劑單劑治療3-12月后，降壓效果減弱或消失。臨床數(shù)據(jù)顯示:降眼壓療效至少能在39個(gè)月內(nèi)保持穩(wěn)定前列素類(lèi)藥物“漂移”現(xiàn)象不明顯臨床研究結(jié)果顯示受體阻滯劑單各類(lèi)降眼內(nèi)壓藥物的視神經(jīng)保護(hù)作用視神經(jīng)保護(hù)和青光眼藥物倍他洛爾可能維持視野;后部循環(huán)的鈣通道阻斷劑溴莫尼定動(dòng)物視神經(jīng)夾挫傷的動(dòng)物模型中,非腸道使

19、用可能會(huì)保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞局部CAIs可能會(huì)改善視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜循環(huán)前列腺素對(duì)眼血流可能有不同的作用(拉坦前列素-可能有縮血管作用；曲伏前列素-可能為中性或血管舒張作用)各類(lèi)降眼內(nèi)壓藥物的視神經(jīng)保護(hù)作用視神經(jīng)保護(hù)和青光眼藥物倍他洛前列素前列素臨床應(yīng)用： 高眼壓癥和POAG有效 色素播散性青眼 房角退縮性青光眼 慢性閉角型青光眼(CACG) 表皮剝脫性青光眼 拉坦前列素滴眼液在臨床應(yīng)用已有較長(zhǎng)時(shí)間，其良好的降眼壓效果、眼部耐受性和依從性已為眾多臨床研究所證實(shí)。前列素前列素臨床應(yīng)用：前列素殘余性閉角型青光眼有效 臨床研究：對(duì)象為激光周邊虹膜穿孔術(shù)后房角粘連關(guān)閉在180270而眼壓未能控制的閉角型青

20、光眼患者，其結(jié)果顯示Latanoprost組的眼壓平均下降34 ，Timolol組為23 一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：前房?jī)?nèi)睫狀體帶暴露的寬度與拉坦前列腺素的降眼壓效果無(wú)關(guān)前列素殘余性閉角型青光眼有效正常眼壓性青光眼(NTG)的治療適用于眼壓較低的青光眼患者，以進(jìn)一步降低其眼壓葡萄膜鞏膜房水流出通道是非眼壓依賴(lài)性，房水排出不受表層鞏膜靜脈壓高低的影響，因此降眼壓效果強(qiáng) 具有很強(qiáng)的夜間降眼壓效果夜間增高的鞏膜靜脈壓可能是夜間眼壓增高和不易被傳統(tǒng)藥物控制的原因之一作用不存有受體阻斷劑一樣的晝夜敏感性波動(dòng)，因此降眼壓效果穩(wěn)定正常眼壓性青光眼(NTG)的治療前列素臨床應(yīng)用 對(duì)活動(dòng)期葡萄膜炎或Sturge-Weber

21、綜合征繼發(fā)的青光眼病例無(wú)效 兒童推薦使用葡萄膜炎患者的睫狀肌細(xì)胞腫脹，間隙縮小，不能發(fā)揮作用。有促進(jìn)炎癥的作用。前列素臨床應(yīng)用不影響房水的生成，不會(huì)造成長(zhǎng)期應(yīng)用房水生成抑制劑產(chǎn)生的繼發(fā)性小梁功能損害局部滴用拉坦前列素滴眼液后34小時(shí)開(kāi)始生效，812小時(shí)達(dá)高峰，降眼壓效果可持續(xù)約2023小時(shí)，且存在后續(xù)效應(yīng)，因此每天只需用藥一次即可良好維持眼壓局部滴用拉坦前列素滴眼液后的血漿濃度很低，且半衰期僅17分鐘，故全身副作用少不影響房水的生成，不會(huì)造成長(zhǎng)期應(yīng)用房水生成抑制劑產(chǎn)生的繼發(fā)性前列素與其他抗青光眼藥物聯(lián)用:PG類(lèi)藥物的作用機(jī)制與其他抗青光眼藥物不同，因此，具有與其他抗青光眼類(lèi)藥物潛在的疊加效應(yīng)(

22、協(xié)同作用)。前列素與其他抗青光眼藥物聯(lián)用:不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用 目的是增強(qiáng)降眼壓效果 最好的組合 促進(jìn)房水引流+減少房水生成的藥物 同一作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用 不增強(qiáng)療效，反而更多的不良反應(yīng) 聯(lián)合藥物治療的原則 是從少到多，逐步增加不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用 目的是增強(qiáng)降眼壓效果 PGA聯(lián)合藥物的比較：降眼壓療效 拉坦前列素/噻嗎洛爾OConnor DJ, et al. Am J Ophthalmol. 2002;133:836-837.P = .006PGA聯(lián)合藥物的比較：降眼壓療效 曲伏前列素聯(lián)合布林佐胺與拉坦前列素/噻嗎洛爾固定模式 IOP18mmHg的患者百分比*p0.05Martinez-de-la-Casa JM, et al. Curr Med Res Opin 2004;20:1333-1339*患者百分比曲伏前列素聯(lián)合布林佐胺與拉坦前列素/噻嗎洛爾固定模式 I前列素拉坦前列素聯(lián)合毛果蕓香堿拉坦前列素降低眼壓是通過(guò)睫狀肌的松弛和肌束間細(xì)胞外基質(zhì)的變化，增加葡萄膜鞏膜外流 毛果蕓香堿的作用是收縮睫狀肌 ,拉開(kāi)小梁的通道 ,使房水更容易排出。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：高濃度 10% 毛果蕓