合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)培訓(xùn)課件

1、合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第一節(jié) 合成抗菌藥第二節(jié) 抗結(jié)核藥 第三節(jié) 合成抗真菌藥本章主要內(nèi)容：2合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第一節(jié) 合成抗菌藥本章主要內(nèi)容：2合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第一節(jié) 合成抗菌藥一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑二、喹諾酮類抗菌藥三、惡唑烷酮類抗菌藥3合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第一節(jié) 合成抗菌藥一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑3合成抗一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物(Sulfonamides)，又稱為磺胺，是一類具有對(duì)-氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥物。其主要作用是通過(guò)抑制細(xì)菌繁殖達(dá)到抗菌的目的，而不是直接殺滅細(xì)菌。這類藥物抗菌譜廣，對(duì)多種球菌，如腦膜炎球菌、溶血

2、性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些桿菌，如痢疾桿菌、大腸桿菌、變形桿菌等都有抑制作用?？捎糜谥委熈餍行阅X炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、腸道及其它細(xì)菌性感染。 4合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物(Sulfonami1、磺胺類藥物的發(fā)展一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑第一個(gè)時(shí)期：是在1945年以前，這個(gè)時(shí)期的研究工作主要著重于對(duì)磺胺結(jié)構(gòu)以及取代基團(tuán)對(duì)抗菌活性影響的研究。5合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)1、磺胺類藥物的發(fā)展一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑第一個(gè)時(shí)期1、磺胺類藥物的發(fā)展一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑第一個(gè)時(shí)期：是在1945年以前，這個(gè)時(shí)期的研究工作主要著重于

3、對(duì)磺胺結(jié)構(gòu)以及取代基團(tuán)對(duì)抗菌活性影響的研究。在這一時(shí)期的藥物有：通常用其鈉鹽，稱磺胺醋酰鈉6合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)1、磺胺類藥物的發(fā)展一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑第一個(gè)時(shí)期半衰期為36小時(shí)1、磺胺類藥物的發(fā)展一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑第二個(gè)時(shí)期：開(kāi)始在20世紀(jì)50年代以后，研究的目的是改善磺胺類藥物的溶解度，減輕對(duì)腎臟的損害和降低副作用。半衰期為37小時(shí)長(zhǎng)效磺胺半衰期為36小時(shí)半衰期為40小時(shí)第二代 中長(zhǎng)效7合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)半衰期為36小時(shí)1、磺胺類藥物的發(fā)展一、磺胺類抗菌藥物及抗菌2. 磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系 1）對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對(duì)位

4、，在鄰位或間位無(wú)抑菌作用。2）芳氨基的氮原子上一般沒(méi)有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基團(tuán)，否則無(wú)效。3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團(tuán)取代基，可使抗菌活性有所加強(qiáng)。吸電子基團(tuán)可以是?；?，也可以是芳香雜環(huán)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。4）苯環(huán)若被其它芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)(pKa)與抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值在6.57.0時(shí)，抑菌作用最強(qiáng)。8合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)2. 磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系 1）對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)

5、3、抗菌增效劑抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時(shí)，所產(chǎn)生的治療作用大于二個(gè)藥物分別給藥的作用總和?？咕鲂┑念愋陀泻芏?，作用機(jī)制也各不相同?；前奉愃幬锏目咕鲂┲饕亲饔糜谌~酸合成途徑中的不同酶，在和磺胺藥物一起合用時(shí)，對(duì)細(xì)菌的代謝途徑產(chǎn)生雙重阻斷作用，從而使磺胺藥物的抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍或數(shù)十倍，同時(shí)對(duì)細(xì)菌的耐藥性也減少。9合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)3、抗菌增效劑抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時(shí)，在研究一系列2，4-二氨基嘧啶類化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)乙胺嘧啶能選擇性地同瘧原蟲(chóng)的二氫葉酸還原酶（DHFR）結(jié)合，阻斷四氫葉酸的合成，從而干擾了瘧原蟲(chóng)體內(nèi)的生物合成，產(chǎn)生較好的預(yù)防瘧疾作用

6、。3、抗菌增效劑10合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)在研究一系列2，4-二氨基嘧啶類化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)乙胺嘧啶能選擇3、抗菌增效劑美替普林 甲氧芐啶溴莫普林 四氧普林11合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)3、抗菌增效劑美替普林 甲氧芐啶溴莫普林 四氧普林11合成抗在研究乙胺嘧啶的構(gòu)效關(guān)系時(shí)，合成了一系列乙胺嘧啶的類似物。其中一部分是將嘧啶環(huán)5位上的4-氯苯基置換成芐基衍生物，這些衍生物對(duì)細(xì)菌的二氫葉酸還原酶均表現(xiàn)出或強(qiáng)、或弱的抑制作用。當(dāng)其5位為3，4，5-三甲氧基芐基取代時(shí)，得到甲氧芐啶（Trimethoprim，TMP），發(fā)現(xiàn)其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛抑制作用。 3、抗菌增效劑美替普林（Metiopri

7、m）甲氧芐啶美替普林抗菌作用比甲氧芐啶強(qiáng)34倍，與磺胺嘧啶合用有增效作用，兩者比例為1：1時(shí)增效最顯著。12合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)在研究乙胺嘧啶的構(gòu)效關(guān)系時(shí)，合成了一系列乙胺嘧啶的類似物。其溴莫普林為溴取代甲氧基的甲氧芐啶的衍生物，對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制作用比甲氧芐啶強(qiáng)3倍。對(duì)許多革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的抑制作用更強(qiáng)。在臨床上用于治療上呼吸道感染，嚴(yán)重慢性支氣管炎等癥，效果與許多抗生素相似或更強(qiáng)，為甲氧芐啶的更新?lián)Q代品種。溴莫普林3、抗菌增效劑13合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)溴莫普林為溴取代甲氧基的甲氧芐啶的衍生物，對(duì)二氫葉酸還原酶的四氧普林的抗菌活性略低于甲氧芐啶，作用機(jī)制相類似。在歐洲廣泛被

8、作為抗菌增效劑使用，與磺胺嘧啶合用可增效并延緩微生物產(chǎn)生的耐藥性。四氧普林3、抗菌增效劑14合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)四氧普林的抗菌活性略低于甲氧芐啶，作用機(jī)制相類似。在歐洲廣泛4. 磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用機(jī)制 抗菌增效劑磺胺類藥物15合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)4. 磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用機(jī)制 抗菌增效劑磺胺類藥物4. 磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用機(jī)制 基本概念 代謝拮抗：設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種相似程度的化合物，使之與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞生長(zhǎng)。16合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)4. 磺胺類藥物和

9、抗菌增效劑的作用機(jī)制 基本概念 16合成抗磺胺類藥物的分子大小和電荷分布與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸(PABA)極為相似，與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，生成無(wú)功能的偽二氫葉酸(eseudo dihydrofolic acid)，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。4. 磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用機(jī)制 17合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)磺胺類藥物的分子大小和電荷分布與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸本品抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。半衰期約11小時(shí)，現(xiàn)多與抗菌增效劑甲氧芐啶合用，將磺胺甲噁唑和甲氧芐啶按5：1比例配伍，這種復(fù)方制劑被稱為復(fù)方新諾明，其抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，應(yīng)用范圍也擴(kuò)大，臨床用于泌尿道和呼吸道感染

10、外傷及軟組織感染，傷寒，布氏桿菌病等?；前芳讎f唑 磺胺類藥物代表18合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)本品抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。半衰期約11小時(shí)，現(xiàn)多與抗菌增效劑本品與磺胺類藥物，如：磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。甚至有殺菌作用。而且可減少耐藥菌株的產(chǎn)生。還可增強(qiáng)多種抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素）的抗CH3ONa菌作用。甲氧芐啶 （Trimethoprim）抗菌增效劑抗菌增效劑代表：19合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)本品與磺胺類藥物，如：磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使其抗菌作第一節(jié) 合成抗菌藥二、喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類(quinolones) 抗菌藥物是一大類具有1，4-二氫-4-氧代喹

11、啉-3-羧酸結(jié)構(gòu)的化合物。研究發(fā)現(xiàn)除喹啉酮以外的一些氮雜喹啉酮亦有抗菌活性，它們共同的基本結(jié)構(gòu)是1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸，因此這一類藥物也可稱為吡酮酸類（Pyridonecarboxylic Acids）藥物。20合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第一節(jié) 合成抗菌藥二、喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類(quino1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類抗菌藥可分為四類 ：萘啶酸類噌啉羧酸類吡啶并嘧啶羧酸喹啉羧酸類21合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類抗菌藥可分1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 從抗菌活性的角的，喹諾酮類藥物可分為四代 ：第一代喹諾酮類藥物 第一個(gè)喹

12、諾酮抗菌藥是在1960年偶然發(fā)現(xiàn)的，在合成氯喹衍生物的過(guò)程中，分離得到一個(gè)副產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)它具有抗菌活性對(duì)他進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到第一個(gè)具有中等抗革蘭抗菌活性的萘啶酸，1963年作為治療尿路感染藥物上市。22合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 從抗菌活性的角的，喹諾酮類藥物可分1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 23合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 23合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 第一代喹諾酮類藥物抗革蘭陰性菌活性24合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 第一代喹諾酮類藥物抗革蘭陰性菌活性1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 第二代喹諾酮類藥物在喹諾酮類藥物的重

13、要進(jìn)展發(fā)生在1980年，在Kyorin公司的研究員將在吡哌酸中哌嗪與氟甲喹中6位氟組合得到諾氟沙星（Norfloxacin）。諾氟沙星是第一個(gè)氟喹諾酮類藥物， 6位引入的氟原子后來(lái)被證明具有增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加強(qiáng)此類藥物的活性，使得在1980年后開(kāi)發(fā)的喹諾酮藥物都保持此結(jié)構(gòu)。25合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 第二代喹諾酮類藥物在喹諾酮類藥物的1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 26合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 26合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)在諾氟沙星的哌嗪環(huán)氮上增加一個(gè)甲基得到培氟沙星，它比諾氟

14、沙星的半衰期長(zhǎng)2倍。諾氟沙星的萘啶酮類似物依諾沙星與諾氟沙星具有相似的抗菌活性，但其生物利用度明顯高于諾氟沙星。在諾氟沙星的分子中的哌嗪環(huán)引入甲基和在8位引入氟原子得到氟羅沙星和 洛美沙星。諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾：第二代喹諾酮類藥物：27合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾：第二代喹諾酮類藥物：27合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 將1位氮上的乙基用環(huán)丙基取代得到環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)，它改善了對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌的MIC值，在1987年在美國(guó)作為可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各種組織感染的藥物上市。28合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 將1位氮上的

15、乙基用環(huán)丙基取代 氧氟沙星是保留了第一代喹諾酮類藥物氟甲喹中的三環(huán)結(jié)構(gòu)，可廣泛用于各種感染的第二個(gè)藥物。1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 29合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn) 氧氟沙星是保留了第一代喹諾酮類藥物氟甲喹中的三環(huán)結(jié)構(gòu) 盧氟沙星是將氧氟沙星中的氧被硫取代得到藥物，盡管他的活性低于諾氟沙星，但是它的藥代動(dòng)理學(xué)性質(zhì)有了很大的改善。 NM394是與其他喹諾酮藥物2位結(jié)構(gòu)不同的藥物，它的抑菌活性與環(huán)丙沙星類似。1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展 30合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn) 盧氟沙星是將氧氟沙星中的氧被硫取代得到藥物，盡管他的合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)培訓(xùn)課件第三代和第四代喹諾酮類藥物：第四代喹諾酮類藥物：32合成抗菌藥醫(yī)學(xué)

16、知識(shí)培訓(xùn)第三代和第四代喹諾酮類藥物：第四代喹諾酮類藥物：32合成抗菌2. 喹諾酮類藥物的作用機(jī)理 喹諾酮類抗菌藥物通過(guò)抑制細(xì)菌DNA螺旋酶(DNA gyrase)干擾細(xì)菌DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，而起到抗菌作用。喹諾酮類抗菌藥物以氫鍵和DNA螺旋酶-DNA復(fù)合物結(jié)合，形成DNA螺旋酶-DNA-藥物三重復(fù)合物，使DNA螺旋酶活性喪失，細(xì)菌DNA超螺旋過(guò)程受阻，造成染色體復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄中斷33合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)2. 喹諾酮類藥物的作用機(jī)理 喹諾酮類抗菌藥物通過(guò)抑制細(xì)菌D近來(lái)發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。 DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV兩者都屬于同類的DNA酶，被稱為拓?fù)洚?/p>

17、構(gòu)酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶IV也由四個(gè)亞基組成，即兩個(gè) parC和兩個(gè)parE。喹諾酮類抗菌藥以DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV為靶點(diǎn)，通過(guò)與上述兩酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制細(xì)菌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。2. 喹諾酮類藥物的靶點(diǎn) 34合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)近來(lái)發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。 DNA3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系 喹諾酮類藥物對(duì)革蘭氏陰性(G-)菌和革蘭氏陽(yáng)性(G+)菌，包括綠膿桿菌、厭氧菌和對(duì)抗生素耐藥的耐藥菌，淋球菌、衣原體、支原體等病原微生物均有作用，其作用的強(qiáng)弱取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)。 35合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系 喹諾酮類藥物對(duì)革蘭氏陰性(G- 吡啶酮酸的A

18、 環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)，變化較小。其中3 位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、異羥肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基團(tuán)替代，或4-酮基用其它基團(tuán)取代均導(dǎo)致抗菌活性消失。 B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧環(huán) (X=N,Y=CH)等。 3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系 36合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn) 吡啶酮酸的A 環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)，變化較小。 1位N上的取代基對(duì)抗菌活性貢獻(xiàn)很大。烷基中以乙基或與乙基體積相似的氟乙基等取代時(shí)活性最強(qiáng)；脂環(huán)烴取代基中以環(huán)丙基取代為最佳

19、，其抗菌活性大于N-乙基物；芳烴取代基中，以2,4-二氟苯基和4-羥基苯基為佳，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用增強(qiáng)；當(dāng)1位與8位成環(huán)產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，以S-對(duì)映體活性為佳，氧氟沙星的S-對(duì)映體左氧氟沙星的抗菌活性為其R-異構(gòu)體的兩倍。 2位引入取代基，其活性減弱或消失；2位為氮原子時(shí)(如西諾沙星)，藥代動(dòng)力學(xué)性能有改善，但其體外活性低于相應(yīng)的藥物(如奧索利酸)。3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系 （續(xù)）37合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn) 1位N上的取代基對(duì)抗菌活性貢獻(xiàn)很大。烷基中以乙基或與乙基 5位取代基中以氨基取代時(shí)活性最強(qiáng)，其他基團(tuán)取代時(shí)，活性減少。5-氨基喹諾酮的體外抗菌活性遠(yuǎn)高于環(huán)丙沙星。在多氟喹諾酮中，5位

20、氨基取代也使體外抗菌活性增強(qiáng)。5位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾作用越強(qiáng)。所以抗菌活性減弱。但從電性效應(yīng)的角度考慮，凡向其母核共軛鍵提供電子的取代基均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基對(duì)活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系 （續(xù)）38合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn) 5位取代基中以氨基取代時(shí)活性最強(qiáng)，其他基團(tuán)取代時(shí)，活性減 6位引入氟原子使藥物與細(xì)菌DNA螺旋酶的結(jié)合力增大217倍。同時(shí)由于氟原子的親脂性，藥物對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透能力也增加了170倍。結(jié)果導(dǎo)致

21、其抗菌活性戲劇性地增加約30倍。 7位取代可增強(qiáng)抗菌活性。以取代或無(wú)取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元雜環(huán)取代為好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗革蘭氏陽(yáng)性菌的活性。 喹啉酮酸中，8位取代基以F為好， 其口服吸收良好，體內(nèi)活性更強(qiáng)；若8 位取代基為甲基、甲氧基和乙基時(shí)， 光毒性減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn) 生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系 （續(xù)）39合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn) 6位引入氟原子使藥物與細(xì)菌DNA螺旋酶的結(jié)合力增大213. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系 （續(xù)）喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)和藥物代謝之間也顯示一定規(guī)律性：7位的取代基的體積增大時(shí)，可以使其半衰期增加；將

22、8位以氮取代時(shí)，使生物利用度提高；1位大的取代基存在可使分布體積增加。喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團(tuán)和堿性官能團(tuán)使這些化合物為兩性化合物，其 pKa在pH 6到8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過(guò)各種組織的脂溶性，辛醇水在所有的pH 范圍內(nèi)的分配系數(shù)在2.97.6。40合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系 （續(xù)）喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)和藥物代諾氟沙星及所有喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)中，3，4位為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時(shí)也使體內(nèi)的金屬離子流失。本品抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌均有作用。諾氟沙星 （Norfloxacin）3. 喹諾酮類代表藥物41合成抗菌藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)諾氟沙星及所有喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)中，3，4位為羧基和酮羰基， 諾氟沙星在室溫下相對(duì)穩(wěn)定，但在光照可分解，得到7哌嗪環(huán)開(kāi)環(huán)產(chǎn)物。在酸性下回流可進(jìn)行脫