地舒單抗注射液Denosumab

1、I LLl英文名：Denosumab Injection漢語拼音：Di Shu Dan Kang Zhu She Ye【成份】安加維（地舒單抗）是一種人IgG2單克隆抗體，與人RANKL結(jié)合。地舒單抗的分子 量大約為147 kDa，由基因工程哺乳動(dòng)物（中國倉鼠卵巢）細(xì)胞生產(chǎn)。每瓶單劑量的安加維含120 mg地舒單抗、乙酸鹽（18 mM）、聚山梨酯20 （0.01%）、 山梨醇（4.6%） s注射用水（USP、和氫氧化鈉,pH為5.2。【性狀】 安加維為無菌、不含防腐劑的澄清、無色至淡黃色溶液。【適應(yīng)癥】 用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤，包括成人和 骨骼發(fā)育成熟

2、（定義為至少1處成熟長(zhǎng)骨且體重245 kg）的青少年患者（參見【臨床試驗(yàn)】）?！疽?guī)格】120mg（1.7mL）/瓶 【用法用量】 安加維僅可通過皮下途徑給藥,不能通過靜脈、肌內(nèi)或皮內(nèi)途徑給藥。安加維的推薦劑量為120mg每4周一次，治療第1個(gè)月的第8日和第15日分別給予 120mg額外給藥。于上臂、大腿上部或腹部皮下給藥。同時(shí)需要給予鈣和維生素 D 以治療或預(yù)防低鈣血癥（參見【注意事項(xiàng)】、。不應(yīng)與雙膦 酸鹽合并用藥。骨巨細(xì)胞瘤患者在接受安加維治療期間，應(yīng)定期評(píng)估，以確?；颊叱掷m(xù)獲益。V在骨巨 細(xì)胞瘤疾病狀態(tài)可被安加維控制的患者中,未評(píng)估過中斷或終止治療的影響。準(zhǔn)備與給藥：在給藥前目視檢查安加維

3、是否存在顆粒物質(zhì)和變色。安加維是澄清、無色 至淡黃色的溶液,可能含微量半透明至白色蛋白質(zhì)顆粒。如果溶液變色或渾濁,或溶液含大 量顆?；蛲鈦眍w粒物,請(qǐng)勿使用。在給藥前，從冰箱中取出安加維，并置于原包裝中恢復(fù)至室溫（最高25C/77F）。該過 程一般需要 15 至 30 分鐘。請(qǐng)勿使用其他任何方式加熱安加維（參見【貯藏】）。使用27G （gauge）針吸出并注射西林瓶中的所有內(nèi)容物。請(qǐng)勿重復(fù)將針頭插入藥瓶。 請(qǐng)將一次性使用過的，或針頭插入過的藥瓶丟棄?！静涣挤磻?yīng)】下文以及在產(chǎn)品說明的其他章節(jié)討論了以下不良反應(yīng)：超敏反應(yīng)（參見【注意事項(xiàng)】）低鈣血癥（參見【注意事項(xiàng)】）頜骨壞死（ONJ）（參見【注意事

4、項(xiàng)】非典型股骨轉(zhuǎn)子下骨折和股骨干骨折（參見【注意事項(xiàng)】）終止治療后高鈣血癥（參見【注意事項(xiàng)】、【兒童用藥】）終止治療后的多發(fā)性椎骨骨折（MVF）（參見【注意事項(xiàng)】臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)由于臨床試驗(yàn)在各種疾病情況下開展，某種藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不 能與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率直接比較，且可能無法反映臨床實(shí)踐中觀察到 的發(fā)生率。2 項(xiàng)治療骨巨細(xì)胞瘤的單臂試驗(yàn)（試驗(yàn) 20062004 和試驗(yàn) 20040215（參見【臨床試驗(yàn)】） 對(duì)安加維的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中共有 304 例成人或骨骼成熟青少年骨巨細(xì)胞瘤患者接 受了至少1劑安加維治療。患者接受了 120mg安加維每4周一次皮下給

5、藥，治療第1個(gè)月 第8日和第15日額外給予120mg。2項(xiàng)研究均排除了合并使用雙膦酸鹽治療的患者。試驗(yàn) 20062004排除既往有頜骨壞死（ONJ）或頜骨骨髓炎史的患者、以及患有需要口腔手術(shù)的 活動(dòng)性牙齒或頜骨疾病、未愈合的牙科/口腔手術(shù)的患者或計(jì)劃進(jìn)行侵入性牙科手術(shù)的患者。 在試驗(yàn)期間，每4周監(jiān)測(cè)血生化，包括鈣和磷水平。建議補(bǔ)充鈣和維生素D,但不強(qiáng)制要求。在304例接受安加維治療的患者中，145例患者接受安加維治療三1年，44例患者三2 年，15例患者三3年。接受安加維治療中位數(shù)為14劑（范圍：1至60劑），中位研究時(shí)間 為 11 個(gè)月（范圍：0 至 54 個(gè)月）。58%的入組患者為女性，8

6、0%為白人。中位年齡為 33 歲 （范圍：13 至 83 歲）；共有 10 例患者為骨骼成熟的青少年（13 至 17 歲）。安加維治療骨巨細(xì)胞瘤患者時(shí)最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率三10%）包括關(guān)節(jié)痛、頭痛、 惡心、背部疼痛、疲勞和四肢疼痛。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括頜骨壞死ONJ）和骨髓炎 （發(fā)生率 0.7%）。呼吸困難（0.4%）也被報(bào)告為一種嚴(yán)重的不良反應(yīng)。最常見的導(dǎo)致終止安 加維治療的不良反應(yīng)包括ONJ （發(fā)生率0.7%）以及牙膿腫或牙齒感染（發(fā)生率0.7%）。骨骼 成熟青少年和成人患者中的不良反應(yīng)特征相似。低鈣血癥和低磷血癥中度低鈣血癥（校正血清鈣為7至8mg/dL或1.75至2mmol/L

7、）發(fā)生于2.6%的接受 安加維治療的患者。嚴(yán)重低磷血癥（血清磷1至2mg/dL或0.3至0.6mmol/L）發(fā)生于29例患者（9.5%）頜骨壞死（ONJ）在試驗(yàn) 20062004 和 20040215 中，304 例接受安加維治療的患者中有4 例（1.3%）確診為 ONJ。中位至ONJ時(shí)間為16個(gè)月（范圍:13至20個(gè)月）（參見【注意事項(xiàng)】。上市后經(jīng)驗(yàn)安加維上市批準(zhǔn)后，在使用期間發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)來源于無法確 定總體人群的患者自發(fā)報(bào)告，因此不能可靠地估計(jì)其發(fā)生頻率或確定與藥物暴露的因果關(guān) 聯(lián)。低鈣血癥：嚴(yán)重的有癥狀的低鈣血癥，包括死亡病例（參見【禁忌】、【注意事項(xiàng)】）高鈣血癥

8、：終止治療后可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的有癥狀的高鈣血癥（參見【不良反應(yīng)】、【注 意事項(xiàng)】）超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過敏反應(yīng)（參見【禁忌】、【注意事項(xiàng)】）。肌肉骨骼疼痛，包括嚴(yán)重肌肉骨骼疼痛。已有陽性再激發(fā)事件報(bào)告。免疫原性與所有治療性蛋白質(zhì)一樣，安加維可能具有免疫原性?？贵w形成的檢測(cè)高度依賴于分析 方法的靈敏度和特異性。另外，在一項(xiàng)測(cè)定方法中觀察到的抗體陽性（包括中和抗體）的發(fā) 生率可能受多個(gè)因素的影響，包括分析方法、樣本處理、樣本采集時(shí)間、合并用藥和基礎(chǔ)疾 病。由于這些原因，比較下述研究中抗地舒單抗抗體的發(fā)生率與其他研究中抗藥物抗體的發(fā) 生率或其他產(chǎn)品的抗體發(fā)生率可能會(huì)造成誤導(dǎo)。采用電化學(xué)發(fā)光橋接免疫分析，

9、接受劑量范圍為30-180mg每4周一次或每12周一次 長(zhǎng)達(dá) 3 年的地舒單抗治療，少于 1%（7/2758）的患者結(jié)合抗體試驗(yàn)呈陽性。采用一種體外基于 細(xì)胞的化學(xué)發(fā)光生物分析方法評(píng)估時(shí)，結(jié)合抗體試驗(yàn)陽性的患者中無 1 例中和抗體試驗(yàn)呈 陽性。試驗(yàn)20062004和20040215中 304 例骨巨細(xì)胞瘤患者中無1 例結(jié)合抗體試驗(yàn)呈陽性。 無證據(jù)表明結(jié)合抗體形成會(huì)改變地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)特征、毒性特征或臨床緩解。禁忌】 低鈣血癥 在開始安加維治療前必須糾正原先存在的低鈣血癥（參見【注意事項(xiàng)】）。超敏反應(yīng) 安加維禁用于已知會(huì)對(duì)地舒單抗或安加維的任何成份發(fā)生具有臨床意義的超敏反應(yīng)的 患者（參見【注

10、意事項(xiàng)】、【不良反應(yīng)】）。牙科或口腔術(shù)后創(chuàng)口未愈合【注意事項(xiàng)】具有相同活性成份的藥物 接受安加維治療期間不應(yīng)接受其他活性成份同為地舒單抗的藥品治療。超敏反應(yīng) 已有安加維使用引起包括速發(fā)過敏反應(yīng)在內(nèi)的具有臨床意義的超敏反應(yīng)的報(bào)告。超敏反 應(yīng)的表現(xiàn)可能包括低血壓、呼吸困難、上呼吸道水腫、唇腫脹、皮疹、瘙癢和蕁麻疹。如果 發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)或其他具有臨床意義的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)給予對(duì)癥治療并永久停止安加維 治療（參見【禁忌】、【不良反應(yīng)】）。低鈣血癥安加維可能導(dǎo)致嚴(yán)重的有癥狀的低鈣血癥，且已有死亡病例報(bào)告。在開始安加維治療前 應(yīng)糾正原先存在的低鈣血癥。整個(gè)安加維治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣水平，尤其是開始治療的最

11、初 數(shù)周內(nèi)，并且需給予鈣、鎂和維生素D。當(dāng)安加維與其他能降低血鈣水平的藥物同時(shí)使用時(shí)， 應(yīng)更頻繁地監(jiān)測(cè)血鈣水平。建議患者在發(fā)生低鈣血癥癥狀時(shí)聯(lián)系醫(yī)療專業(yè)人士（參見【禁忌】、 【不良反應(yīng)】）。在既往臨床試驗(yàn)中觀察到，隨著腎功能損傷程度的升高，低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)也升高，最常 見于嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率小于30mL/mi n且/或接受透析）和鈣補(bǔ)充不足/無鈣補(bǔ)充 的患者。應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣水平以及鈣和維生素D的攝入（參見【禁忌】、【藥代動(dòng)力學(xué)】。頜骨壞死（ONJ）接受安加維治療的患者中已有頜骨壞死（ONJ）事件的報(bào)告，表現(xiàn)為頜骨疼痛、骨髓炎、 骨炎、骨侵蝕、牙或牙周感染、牙痛、牙齦潰瘍或牙齦糜爛。牙科手術(shù)后

12、口腔或頜部持續(xù)性 疼痛或愈合緩慢也可能是ONJ的表現(xiàn)。藥物暴露時(shí)間更長(zhǎng)時(shí)ONJ的發(fā)生率升高（參見【不 良反應(yīng)】。大部分ONJ患者有拔牙史、口腔衛(wèi)生不良或使用牙科器械等誘發(fā)因素。ONJ發(fā) 生的其他危險(xiǎn)因素包括免疫抑制療法、血管生成抑制劑治療、應(yīng)用全身性糖皮質(zhì)激素、糖尿 病、牙齦感染、侵襲性牙科手術(shù)。在開始安加維治療前以及安加維治療期間定期進(jìn)行口腔檢查，并給以適當(dāng)?shù)念A(yù)防性牙科 護(hù)理。告知患者保持良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣。安加維治療期間應(yīng)避免侵入性牙科手術(shù)。如果必 須進(jìn)行侵入性牙科手術(shù)，可考慮暫停安加維治療。目前暫無數(shù)據(jù)用以建議最佳的治療中斷時(shí) 間。安加維治療期間疑似發(fā)生或發(fā)生ONJ的患者應(yīng)接受牙醫(yī)或口腔

13、外科醫(yī)生的診斷治療。在這些患者中，進(jìn)行大范圍的牙科手術(shù)治療 ONJ 可能會(huì)加重病情。主診的醫(yī) 療專業(yè)人員的臨床判斷應(yīng)基于患者個(gè)體的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以此來指導(dǎo)其治療計(jì)劃。外耳道骨壞死在使用安加維的患者中，有外耳道骨壞死的報(bào)道?？赡艿娘L(fēng)險(xiǎn)因素包括應(yīng)用激素、化療、 局部感染或創(chuàng)傷。當(dāng)使用安加維的患者出現(xiàn)包括慢性耳部感染在內(nèi)的耳部癥狀時(shí)，應(yīng)考慮外 耳道骨壞死的可能。非典型股骨轉(zhuǎn)子下骨折和股骨干骨折已有接受安加維治療的患者發(fā)生非典型股骨骨折的報(bào)告（參見【不良反應(yīng)】）。在臨床試 驗(yàn)項(xiàng)目中，接受安加維 120mg 處理的患者發(fā)生非典型股骨骨折的報(bào)告不常見，但風(fēng)險(xiǎn)隨著 治療持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)增加。已有治療期間和

14、停止治療后最長(zhǎng) 9 個(gè)月發(fā)生該不良事件的報(bào) 告。股骨骨折可發(fā)生于股骨干從小轉(zhuǎn)子下方至股骨髁上方的任何位置，方向?yàn)闄M向或短斜向， 不伴有粉碎的證據(jù)。發(fā)生非典型股骨骨折的區(qū)域通常并無外傷史或僅有微小創(chuàng)傷。骨折可能是雙側(cè)性，許多 患者在發(fā)生完全骨折的數(shù)周至數(shù)月前，報(bào)告了受影響區(qū)域的前驅(qū)疼痛，通常表現(xiàn)為鈍痛、大 腿疼痛。有報(bào)告指出，骨折發(fā)生時(shí)一些患者仍正在使用糖皮質(zhì)激素（例如強(qiáng)的松）治療。安加維治療期間，應(yīng)告知患者報(bào)告新發(fā)生的或不尋常的大腿、髖部或腹股溝區(qū)疼痛。發(fā) 生大腿或腹股溝區(qū)疼痛的患者應(yīng)懷疑發(fā)生非典型骨折，應(yīng)接受評(píng)價(jià)以排除不完全股骨骨折。 發(fā)生非典型股骨骨折的患者也應(yīng)接受對(duì)側(cè)肢體骨折癥狀和體征的

15、評(píng)價(jià)?；诨颊邆€(gè)體的獲益 /風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)可考慮中斷安加維治療。終止治療后的高鈣血癥已有臨床病例報(bào)告提示，接受安加維治療的患者有出現(xiàn)需要住院治療且伴有急性腎損傷 的具有顯著臨床意義的高鈣血癥。報(bào)告的高鈣血癥發(fā)生于治療終止后的 1 年內(nèi)。因此，在停 止治療后，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)患者的高鈣血癥的體征和癥狀，定期檢測(cè)血清鈣水平，重新評(píng)估患者補(bǔ) 充鈣和維生素D的必要性，并在臨床上給予適當(dāng)治療（參見【不良反應(yīng)】【兒童用藥】。治療終止后的多發(fā)性椎骨骨折（MVF）已有終止地舒單抗治療后的多發(fā)性椎骨骨折（MVF）報(bào)告。伴有高風(fēng)險(xiǎn)MVF的患者包 括既往曾發(fā)生骨質(zhì)疏松癥或骨折的患者。當(dāng)終止安加維治療時(shí)，應(yīng)評(píng)價(jià)每位患者發(fā)生

16、椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。胚胎-胎兒毒性根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果以及藥物的作用機(jī)制，孕婦使用安加維可能會(huì)對(duì)胎兒造成損害。在 開始安加維治療之前應(yīng)評(píng)估具備生育力的女性的妊娠狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)告知妊娠女性和具備生育力 的女性在妊娠期間或懷孕前 5 個(gè)月暴露于安加維可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。應(yīng)當(dāng)建議具備生育 力的女性在接受治療期間以及在最后一劑安加維后至少 5 個(gè)月內(nèi)使用有效的避孕措施（參 見【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【藥理毒理】）。惡性腫瘤及進(jìn)展骨巨細(xì)胞瘤中發(fā)生惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移進(jìn)展，是罕見卻已知的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行影像學(xué)檢 查，監(jiān)測(cè)是否有惡性腫瘤、新發(fā)透射性改變或骨溶解的征象。已有的臨床數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)骨巨細(xì) 胞瘤患者使用安加維會(huì)增加

17、惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能損傷患者用藥在各種水平的腎功能且不患有腫瘤的患者中開展了 2 項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在 1 項(xiàng)研究中，不 同水平的腎功能（范圍從正常至需要透析的終末期腎病）患者（N=55）接受了 1次60mg 地舒單抗皮下給藥。在第 2 項(xiàng)研究中，腎功能嚴(yán)重受損（肌酐清除率低于 30mL/min 且/或 接受透析）的患者（N二32）接受了 2次120mg地舒單抗皮下給藥。在2項(xiàng)研究中，觀察到隨 著腎功能受損程度的升高，以及在鈣補(bǔ)充不足/無鈣補(bǔ)充的情況下，低鈣血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也 升高。在96%的患者中，低鈣血癥為輕度至中度。應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)鈣水平以及鈣和維生素D攝入情 況（參見【不良反應(yīng)】、【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

18、【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果以及藥物的作用機(jī)制，孕婦使用安加維可能會(huì)對(duì)胎兒造成損害（參 見【藥理毒理】）。地舒單抗用于孕婦的數(shù)據(jù)尚不足以排除或確定任何與藥物相關(guān)的不良發(fā)育 結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)告知妊娠女性對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。尚不清楚適應(yīng)癥人群中重要出生缺陷和流產(chǎn)的背景發(fā)生率。在美國的普通人群中，臨床 已證實(shí)的妊娠中的重要出生缺陷和流產(chǎn)的估計(jì)背景發(fā)生率分別為 2-4%和 15-20%。哺乳尚不明確安加維是否影響泌乳、是否通過人乳汁分泌以及是否影響母乳喂養(yǎng)的兒童。應(yīng) 當(dāng)考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)發(fā)育和健康的益處，同時(shí)也應(yīng)從臨床角度考慮母體對(duì)安加維的治療需求， 還應(yīng)考慮安加維或母體基礎(chǔ)疾病可能對(duì)母乳喂

19、養(yǎng)的兒童的任何潛在不良影響。【兒童用藥】 除骨骼成熟的青少年骨巨細(xì)胞瘤患者以外，尚未確定安加維用于兒童患者的安全性和有 效性。僅建議安加維用于骨骼成熟的青少年骨巨細(xì)胞瘤患者（參見【適應(yīng)癥】）。安加維治療 可能會(huì)抑制生長(zhǎng)板開放的兒童的骨骼生長(zhǎng)，并抑制牙齒萌出。一項(xiàng)開放標(biāo)簽的安加維試驗(yàn)招募了一組由 10 例已達(dá)到骨骼成熟的青少年骨巨細(xì)胞瘤 患者（年齡 13-17 歲）組成的亞組；骨骼成熟定義為至少 1 個(gè)成熟長(zhǎng)骨（例如肱骨骨骺生 長(zhǎng)板閉合）且體重三45 kg（參見【適應(yīng)癥】、【臨床試驗(yàn)】）。根據(jù)修訂的實(shí)體腫瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），使用回顧性獨(dú)立影像學(xué)緩解評(píng)估，6例 可評(píng)估的青少年患

20、者中，共有 2 例（33%）達(dá)到客觀緩解。骨骼成熟的青少年和成人患者中 地舒單抗的不良反應(yīng)特征與有效性結(jié)果相似（參見【不良反應(yīng)】、【臨床試驗(yàn)】）?！纠夏昊颊哂盟帯吭诎布泳S開展的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，納入了年齡在 65 歲至 75 歲或以上的患者，在相對(duì) 年長(zhǎng)的人群和年齡相對(duì)年輕的人群中未觀察到安全性或療效存在總體差異?！舅幬镞^量】尚無安加維過量的經(jīng)驗(yàn)?！九R床試驗(yàn)】2 項(xiàng)開放標(biāo)簽的試驗(yàn)（試驗(yàn) 20062004NCT00680992和試驗(yàn) 20040215NCT00396279） 證實(shí)了安加維用于成人或骨骼成熟的青少年骨巨細(xì)胞瘤患者治療的安全性和有效性；這兩項(xiàng) 研究招募了組織學(xué)確診的具有可測(cè)量病灶的骨巨

21、細(xì)胞瘤患者，且腫瘤為復(fù)發(fā)性，或無法切除， 或計(jì)劃的手術(shù)切除很可能會(huì)造成嚴(yán)重功能障礙?；颊呓邮芰?120mg安加維每4周一次皮下 給藥，并在治療第1個(gè)周期第8日和第15日接受了額外給藥。研究期間接受了手術(shù)的患者， 在術(shù)后繼續(xù)接受了6劑安加維治療。試驗(yàn) 20040215 是一項(xiàng)單臂的藥效學(xué)概念驗(yàn)證試驗(yàn)，在37 例患有無法切除的或復(fù)發(fā)性 骨巨細(xì)胞瘤成人患者中開展?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)包括組織學(xué)確診的骨巨細(xì)胞瘤以及研究入組前 28天內(nèi)通過計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）獲得了可測(cè)量疾病的證據(jù)。試驗(yàn) 20040215招募的患者在基線以及安加維治療期間每個(gè)季度接受骨巨細(xì)胞瘤CT或MRI評(píng)價(jià)。試驗(yàn)20

22、062004是一項(xiàng)平行隊(duì)列、概念驗(yàn)證和安全性試驗(yàn)，在282例患有組織學(xué)確診的 骨巨細(xì)胞瘤且有可測(cè)量活性疾病證據(jù)的成人或骨骼成熟青少年患者中開展。試驗(yàn)20062004 招募了 10例年齡13-17歲的患者（請(qǐng)參見【兒童用藥】）?；颊哌M(jìn)入3個(gè)隊(duì)列之一：隊(duì)列1 招募了 170 例患有手術(shù)無法挽救疾病的患者（例如骶骨或脊柱部位疾病或肺轉(zhuǎn)移）；隊(duì)列 2 招募了 101 例患可手術(shù)但研究者認(rèn)為計(jì)劃的手術(shù)很有可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙（例如關(guān)節(jié)切 除、截肢或半骨盆切除術(shù)）的患者；隊(duì)列 3 招募了 11 例既往曾參與試驗(yàn)20040215 的患者。 在治療醫(yī)師決定的時(shí)間間隔期，患者接受疾病狀態(tài)影像學(xué)評(píng)估。獨(dú)立審查委員

23、會(huì)評(píng)價(jià)了試驗(yàn)20062004和試驗(yàn) 20040215 中招募并治療的 187 例基線和 至少 1 個(gè)基線后影像學(xué)評(píng)估可用的患者的客觀緩解（試驗(yàn)20040215 招募的 37 例患者中 27 例，試驗(yàn) 20062004 隊(duì)列 1 和 2 招募的 270 例患者中 160 例）。主要有效性結(jié)局指標(biāo)為根據(jù) 修訂的實(shí)體腫瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）確定的客觀緩解率。總客觀緩解率（RECIST1.1 ）為25% （95%CI:19,32）。所有緩解均為部分緩解。估計(jì)的中 位至緩解時(shí)間為 3 個(gè)月。在 47 例達(dá)到客觀緩解的患者中，中位隨訪時(shí)間為 20 個(gè)月（范圍：2 至 44 個(gè)月），51%（2

24、4/47）緩解持續(xù)時(shí)間至少為 8 個(gè)月。3 例患者在達(dá)到客觀進(jìn)展后發(fā)生 了疾病進(jìn)展?！舅幚矶纠怼克幚碜饔玫厥鎲慰箍膳c核因子-KB受體活化因子配體（RANKL）結(jié)合。RANKL是一種對(duì)破骨細(xì)胞 的形成、功能和存活發(fā)揮關(guān)鍵作用的跨膜或可溶性蛋白。破骨細(xì)胞在體內(nèi)負(fù)責(zé)骨吸收，調(diào)節(jié) 骨鈣釋放。RANKL刺激破骨細(xì)胞活性升高，可介導(dǎo)實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的骨骼病變。骨巨細(xì)胞 瘤由表達(dá)RANKL的基質(zhì)細(xì)胞及表達(dá)RANK受體的破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞組成，RANK受體信號(hào) 傳導(dǎo)可引起骨質(zhì)溶解和腫瘤生長(zhǎng)。地舒單抗能夠阻斷 RANKL 激活破骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞前體 和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞表面的受體RANK,通過抑制RANKL的活性，

25、從而抑制破骨細(xì)胞的骨 吸收。對(duì)于骨巨細(xì)胞瘤患者，接受皮下注射地舒單抗劑量120mg每4周一次，治療第8日和 第15日分別接受120mg額外給藥，第9周時(shí)觀察到中位uNTx/Cr減少約85%。持續(xù)給予地 舒單抗 120mgQ4W 治療，可使得患者骨轉(zhuǎn)移標(biāo)記物持續(xù)降低，在第 5 周至第 25 周，中位 uNTx/Cr 降低 77%至 87%。毒理研究重復(fù)給藥毒性3048月齡食蟹猴（相當(dāng)于人類青少年）皮下注射地舒單抗1、10、50mg/kg,每4周1次，連續(xù)12個(gè)月，在10、50mg/kg劑量下，食蟹猴股骨、脛骨、胸骨出現(xiàn)藥物相關(guān)性改 變，包括骨骺生長(zhǎng)板增大、該區(qū)域軟骨破裂降低，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞減

26、少。50mg/kg劑量下未見對(duì)雄性動(dòng)物生育力的明顯影響。各劑量組動(dòng)物均檢測(cè)到 高比例的陽性抗藥抗體，導(dǎo)致藥物清除率升高、藥理活性下降，未見免疫復(fù)合物沉積。本試 驗(yàn)NOAEL值為50mg/kg （按mg/kg計(jì)算，相當(dāng)于人體推薦劑量120mg/kg的25倍）。遺傳毒性尚未開展地舒單抗的遺傳毒性研究。生殖毒性雌性食蟹猴自交配前兩個(gè)月經(jīng)周期至交配后20天，每周1次，連續(xù)皮下注射地舒單抗 最高達(dá)12.5mg/kg （按mg/kg計(jì)算，相當(dāng)于人體推薦劑量的6.5倍），未見對(duì)雌性動(dòng)物生育 力的不良影響。食蟹猴自妊娠20至50日，每周1次連續(xù)皮下注射地舒單抗2.5、5、12.5mg/kg，未引起母體毒性、發(fā)

27、育毒性或致畸性作用。食蟹猴 自妊娠20日至分娩，每月1次皮下注射地舒單抗50mg/kg （按mg/kg計(jì)算，相當(dāng)于人體推 薦劑量的 25 倍），妊娠期流產(chǎn)、死胎、產(chǎn)后死亡率升高，幼仔生長(zhǎng)緩慢，腋窩、腹股溝、下 頜及腸系膜淋巴結(jié)缺失，骨骼生長(zhǎng)異常、骨強(qiáng)度降低、造血功能下降、牙齒發(fā)育不良、牙齒 排列不齊。從出生至1月齡，幼仔體內(nèi)可檢測(cè)到地舒單抗，濃度為母體水平的22621%。幼 仔從出生至6月齡恢復(fù)期時(shí)，骨質(zhì)及骨骼強(qiáng)度可恢復(fù)正常，對(duì)牙齒萌出未見不良影響，但仍 存在牙齒發(fā)育不良及髓外造血；腋窩和腹股溝淋巴結(jié)仍缺失，下頜及腸系膜淋巴結(jié)可見，但 體積??；在恢復(fù)期1只動(dòng)物中，觀察到多種組織的微小至中度礦化。分娩前未見對(duì)母體的損 害，分娩期間母體的不良反應(yīng)發(fā)生不頻繁。產(chǎn)后14天（距最后給藥日 1個(gè)月）母體乳汁中 可檢測(cè)到地舒單抗，乳汁/母體血清比為 0.48%。母體乳腺發(fā)育正常。由于本試驗(yàn)僅 50mg/kg 單一劑量，因此未確定胎仔NOAEL值。在子宮內(nèi)暴露于地舒單抗的雌性幼仔，在6月齡時(shí) 乳腺病理學(xué)檢查未見異常，但對(duì)幼仔發(fā)育及泌乳未進(jìn)行充分評(píng)估。致癌性尚未在動(dòng)物中開展地舒單抗的長(zhǎng)期致癌性研究?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】 地舒單抗尚無中國人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，以下信息來源于國外人群研究數(shù)據(jù)。皮下給藥后的生物利用度為62%。在劑量低于60mg時(shí)地舒單抗表現(xiàn)出非線性藥代動(dòng)