抗腫瘤藥專題知識培訓課件

1、惡性腫瘤已成為我國第二大致死疾病。我國男、女性惡性腫瘤新發(fā)病率分別為130.3305.4/10萬人和39.5248.7/10萬人，發(fā)病率逐年上升。1、惡性腫瘤（癌）抗腫瘤藥專題知識10/6/20221惡性腫瘤已成為我國第二大致死疾病。1、惡性腫瘤（癌）抗腫瘤藥肺癌、乳腺癌分別位居男、女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。據預測，到2020年，中國將有550萬新發(fā)癌癥病例，其中死亡人數將達到400萬。抗腫瘤藥專題知識10/6/20222肺癌、乳腺癌分別位居男、女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。抗腫瘤藥專惡性腫瘤的治療手術治療放射治療化學治療（藥物治療）抗腫瘤藥專題知識10/6/20223惡性腫瘤的治療手術治療抗腫瘤

2、藥專題知識10/2/20223缺陷選擇性低毒副作用大易產生耐藥性20032008年，抗腫瘤藥的年均復合增長率亦達到42.7%，抗腫瘤藥物已成為國內醫(yī)院用藥增速最快的類別。抗腫瘤藥專題知識10/6/20224缺陷選擇性低20032008年，抗腫瘤藥的年均復合增長率亦分子靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 吉非替尼、伊馬替尼、埃羅替尼 單克隆抗體藥物 利妥昔單抗、曲妥珠單抗近十余年內上市抗腫瘤藥專題知識10/6/20225分子靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 抗腫瘤藥專題知2、分類 作用機制直接作用于DNA 烷化劑、博來霉素、絲裂霉素干擾DNA和核酸的合成 吉西他濱、甲氨蝶呤抗有絲分

3、裂 多西他賽、長春新堿抗腫瘤藥專題知識10/6/202262、分類 作用機制直接作用于DNA抗腫瘤藥專題知識10核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質酶微管 巰嘌呤 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 羥基脲吉西他濱烷化劑,順鉑,絲裂霉素博萊霉素喜樹堿放線菌D阿霉素,柔紅霉素三尖杉酯堿L-門冬酰胺酶長春堿類紫杉醇嘌呤嘧啶抗腫瘤藥專題知識10/6/20227核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質酶微管 巰嘌呤 甲氨蝶呤 本章內容 作用原理和來源1、生物烷化劑2、抗代謝物3、抗腫瘤抗生素（自學）4、抗腫瘤植物有效成分及其衍生物（自學）抗腫瘤藥專題知識10/6/20228 本章內容 作用原理和來源1、生物烷化劑抗腫瘤第一節(jié)

4、 生物烷化劑biological alkylating agent抗腫瘤藥專題知識10/6/20229第一節(jié) 生物烷化劑抗腫瘤藥專題知識10/2/20229重點內容生物烷化劑按化學結構主要有哪幾類？根據氮甲、奧沙利鉑的結構寫出通用名。 熟悉氮芥類藥物的作用原理。抗腫瘤藥專題知識10/6/202210重點內容生物烷化劑按化學結構主要有哪幾類？抗腫瘤藥專題知識1一、烷基化反應與生物烷化劑向有機分子中的C、N、O原子上引入烴基的反應產物烷基化反應。烴基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，廣義上有羧甲基，羥甲基，氯甲基、氰乙基等。1、C烷基化 CH CR 2、N烷基化 NH NR 3、O烷基化 OH OR

5、抗腫瘤藥專題知識10/6/202211一、烷基化反應與生物烷化劑向有機分子中的C、N、O原子上引入抗腫瘤藥專題知識10/6/202212抗腫瘤藥專題知識10/2/202212生物烷化劑 在體內能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團的化合物， 進而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）進行親電反應和共價結合， 使生物大分子喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂?？鼓[瘤藥專題知識10/6/202213生物烷化劑 在體內能形成缺電子活潑中間體或其它具核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質酶微管烷化劑嘌呤嘧啶鉑類化合物抗腫瘤藥專題知識1

6、0/6/202214核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質酶微管烷化劑嘌呤嘧啶鉑類化N烷基化 NH NR抗腫瘤藥專題知識10/6/202215N烷基化 NH NR抗腫瘤藥專題知識10/二、分類及代表性藥物氮芥類乙撐亞胺類甲磺酸酯及多元醇類亞硝基脲類三氮烯咪唑類肼類抗腫瘤藥專題知識10/6/202216二、分類及代表性藥物氮芥類抗腫瘤藥專題知識10/2/2022、氮芥類：鹽酸氮芥抗腫瘤藥專題知識10/6/202217、氮芥類：鹽酸氮芥抗腫瘤藥專題知識10/2/202217又名N-甲酰溶肉瘤素。氮甲 formylmerphalan抗腫瘤藥專題知識10/6/202218又名N-甲酰溶肉瘤素。氮甲 for

7、mylmerphal化學名（）-N-甲酰基-對-雙(-氯乙基)氨基苯丙氨酸 抗腫瘤藥專題知識10/6/202219化學名（）-N-甲?；?對-雙(-氯乙基)氨基苯丙氨氮芥類藥物的基本結構載體部分烷基化部分載體部分：改善藥物在體內的吸收與分布；烷基化部分：抗腫瘤活性部分。抗腫瘤藥專題知識10/6/202220氮芥類藥物的基本結構載體部分烷基化部分載體部分：改善藥物在體分類 載體部分脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸及多肽氮芥雜環(huán)氮芥、甾體氮芥 等抗腫瘤藥專題知識10/6/202221分類 載體部分脂肪氮芥抗腫瘤藥專題知識10/2/202Mechanism 脂肪氮芥氮原子堿性較強，在體內易和-氯原子作用生成高

8、度活潑的乙撐亞胺離子，與細胞成分的親核中心起烷化作用。+-：氮芥快抗腫瘤藥專題知識10/6/202222Mechanism 脂肪氮芥氮原子堿性較強，在體內易和快慢快慢X-、Y-：DNA中親核中心脂肪氮芥：雙分子親核取代反應（SN2）抗腫瘤藥專題知識10/6/202223快慢快慢X-、Y-：DNA中親核中心脂肪氮芥：雙分子親核取代Mechanism 芳香氮芥氮原子上孤對電子與苯環(huán)產生共軛效應，減弱氮原子堿性；-氯原子可離去，生成高度活潑的碳正離子中間體，與細胞成分的親核中心起烷化作用。氮甲慢抗腫瘤藥專題知識10/6/202224Mechanism 芳香氮芥氮原子上孤對電子與苯環(huán)產生慢快快慢X-、

9、Y-：DNA中親核中心芳香氮芥：單分子親核取代反應（SN1）抗腫瘤藥專題知識10/6/202225慢快快慢X-、Y-：DNA中親核中心芳香氮芥：單分子親核取代氮甲與DNA中鳥嘌呤交聯抗腫瘤藥專題知識10/6/202226氮甲與DNA中鳥嘌呤交聯抗腫瘤藥專題知識10/2/20222【discovery】芥子氣氮芥美法侖（溶肉瘤素）氮甲抗腫瘤藥專題知識10/6/202227【discovery】芥子氣氮芥美法侖（溶肉瘤素）氮甲抗腫瘤苯丁酸氮芥同類藥物環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺抗腫瘤藥專題知識10/6/202228苯丁酸氮芥同類藥物環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺抗腫瘤藥專題知識10/2、乙撐亞胺類替派塞替派P211抗腫

10、瘤藥專題知識10/6/202229、乙撐亞胺類替派塞替派P211抗腫瘤藥專題知識10/2/2、甲磺酸酯類及多元醇類 白消安二溴甘露醇二溴衛(wèi)矛醇P208抗腫瘤藥專題知識10/6/202230、甲磺酸酯類及多元醇類 白消安二溴甘露醇二溴衛(wèi)矛醇P208、亞硝基脲類 卡莫司汀P208抗腫瘤藥專題知識10/6/202231、亞硝基脲類 卡莫司汀P208抗腫瘤藥專題知識10/2/2司莫司汀同類藥物 P209抗腫瘤藥專題知識10/6/202232司莫司汀同類藥物 P209抗腫瘤藥專題知識10/2/同類藥物鏈佐星氯脲霉素P210抗腫瘤藥專題知識10/6/202233同類藥物鏈佐星氯脲霉素P210抗腫瘤藥專題知

11、識10/2/20、三氮烯咪唑類達卡巴嗪P211抗腫瘤藥專題知識10/6/202234、三氮烯咪唑類達卡巴嗪P211抗腫瘤藥專題知識10/2/2、肼類丙卡巴肼P210肼抗腫瘤藥專題知識10/6/202235、肼類丙卡巴肼P210肼抗腫瘤藥專題知識10/2/2022烷化劑分類 結構氮芥類：氮甲乙撐亞胺類：塞替派甲磺酸酯及多元醇類：白消安亞硝基脲類：卡莫司汀三氮烯咪唑類：達卡巴嗪肼類：丙卡巴肼抗腫瘤藥專題知識10/6/202236烷化劑分類 結構氮芥類：氮甲抗腫瘤藥專題知識10/2/金屬鉑類配合物符號：Pt原子量：195 抗腫瘤藥專題知識10/6/202237金屬鉑類配合物符號：Pt抗腫瘤藥專題知識

12、10/2/20223奧沙利鉑樂沙定，1996，賽諾菲安萬特抗腫瘤藥專題知識10/6/202238奧沙利鉑樂沙定，1996，賽諾菲安萬特抗腫瘤藥專題又名左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑鉑類絡合物(1R,2R)-1,2-環(huán)己二胺-N,N草酸(2-)- O,O合鉑奧沙利鉑抗腫瘤藥專題知識10/6/202239又名左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑鉑類絡合物(1R,2R)-1,【Mechanism】抗腫瘤藥專題知識10/6/202240【Mechanism】抗腫瘤藥專題知識10/2/2022抗腫瘤藥專題知識10/6/202241抗腫瘤藥專題知識10/2/202241【clinical use】對多種實體腫瘤均有效，常用

13、于睪丸腫瘤、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌等?？鼓[瘤藥專題知識10/6/202242【clinical use】對多種實體腫瘤均有效，常用于睪丸同類藥物順鉑卡鉑抗腫瘤藥專題知識10/6/202243同類藥物順鉑卡鉑抗腫瘤藥專題知識10/2/202243思考題：1、抗腫瘤藥烷化劑按化學結構分為哪幾類？ 2、寫出化學名為（1R,2R）-1,2-環(huán)己二胺 -N,N草酸（2-） - O,O合鉑的藥名?？鼓[瘤藥專題知識10/6/202244思考題：抗腫瘤藥專題知識10/2/202244第二節(jié) 抗代謝藥物Antimetabolic Agents抗腫瘤藥專題知識10/6/202245第二節(jié) 抗代謝藥物抗腫瘤藥專題知

14、識10/2/202245重點內容根據吉西他濱的結構寫出通用名?？鼓[瘤藥專題知識10/6/202246重點內容根據吉西他濱的結構寫出通用名。抗腫瘤藥專題知識10/抗代謝物1、干擾DNA和核酸的正常合成。2、分類： 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 葉酸拮抗物抗腫瘤藥專題知識10/6/202247抗代謝物1、干擾DNA和核酸的正常合成。 嘧啶拮抗物抗腫瘤藥核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質酶微管 巰嘌呤 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶吉西他濱嘌呤嘧啶抗腫瘤藥專題知識10/6/202248核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質酶微管 巰嘌呤 甲氨蝶呤 結構特點一般是將正常代謝物的結構作細小改變，例如將代謝物結構中的-H換為-

15、F 或-CH3 ；將-OH 換為-SH 或-NH2。氟尿嘧啶尿嘧啶抗腫瘤藥專題知識10/6/202249結構特點一般是將正常代謝物的結構作細小改變，例如將代謝物結構一、嘧啶拮抗物鹽酸吉西他濱，健擇，1996 ，禮來 抗腫瘤藥專題知識10/6/202250一、嘧啶拮抗物鹽酸吉西他濱，健擇，1996 ，禮來 抗鹽酸吉西他濱 2-脫氧-2, 2-二氟胞苷鹽酸鹽（-異構體） 抗腫瘤藥專題知識10/6/202251鹽酸吉西他濱 2-脫氧-2, 2-二氟胞苷鹽酸【mechanism】吉西他濱胞嘧啶核苷脫氧胞嘧啶核苷抗腫瘤藥專題知識10/6/202252【mechanism】吉西他濱胞嘧啶核苷脫氧胞嘧啶核苷

16、抗腫瘤同類藥物卡培他濱阿糖胞苷P215抗腫瘤藥專題知識10/6/202253同類藥物卡培他濱阿糖胞苷P215抗腫瘤藥專題知識10/2/2同類藥物安西他濱氮雜胞苷P216抗腫瘤藥專題知識10/6/202254同類藥物安西他濱氮雜胞苷P216抗腫瘤藥專題知識10/2/2二、嘌呤拮抗物巰嘌呤鳥嘌呤（G）抗腫瘤藥專題知識10/6/202255二、嘌呤拮抗物巰嘌呤鳥嘌呤（G）抗腫瘤藥專題知識10/2/2三、葉酸拮抗劑甲氨蝶呤葉酸抗腫瘤藥專題知識10/6/202256三、葉酸拮抗劑甲氨蝶呤葉酸抗腫瘤藥專題知識10/2/2022第三節(jié) 抗腫瘤抗生素Anticancer Antibiotocs抗腫瘤藥專題知識

17、10/6/202257第三節(jié) 抗腫瘤抗生素抗腫瘤藥專題知識10/2/2022571、是有微生物產生的具有抗腫瘤活性的化學物質。2、大多直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板功能。3、為細胞周期非特異性藥物。4、主要有多肽類和蒽醌類?？鼓[瘤抗生素抗腫瘤藥專題知識10/6/2022581、是有微生物產生的具有抗腫瘤活性的化學物質。2、大多直接作一.多肽類博萊霉素(Bleomycin)屬于多肽類抗腫瘤抗生素，直接作用于腫瘤細胞的DNA，使DNA鏈斷裂最終導致腫瘤細胞死亡。同類藥物還有放線菌素，又稱更生霉素，分子中有吩噁嗪結構和兩個多肽鏈?？鼓[瘤藥專題知識10/6/202259一.多肽類抗腫瘤藥專題知

18、識10/2/202259二.蒽環(huán)類多柔比星（Adriamycin，阿霉素）與柔紅霉素（Daunorubicin）是蒽醌類抗生素，結構中含有蒽醌環(huán)與糖基，易溶于水。是酸堿兩性化合物。抗腫瘤藥專題知識10/6/202260二.蒽環(huán)類抗腫瘤藥專題知識10/2/202260機制：均為蒽環(huán)類抗生素，與DNA堿基對結合，破壞DNA模板功能，阻止轉錄。應用：急性淋巴細胞白血病、急性粒細胞白血病。阿霉素還用于實體瘤。柔紅霉素和多柔比星柔紅霉素多柔比星抗腫瘤藥專題知識10/6/202261機制：均為蒽環(huán)類抗生素，與DNA堿基對結合，破壞DNA模板功第四節(jié) 抗腫瘤的植物有效成分及其衍生物Anticancer Co

19、mpounds from Plants and Derivatives抗腫瘤藥專題知識10/6/202262第四節(jié) 抗腫瘤的植物有效成分及其衍生物抗腫瘤藥專題知識101、天然藥物2、結構修飾半合成分類抗腫瘤藥專題知識10/6/2022631、天然藥物2、結構修飾半合成分類抗腫瘤藥專題知識10/一、 紫杉醇 從紅豆杉的樹皮和樹葉中提取的生物堿，為具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，臨床用于卵巢癌和乳腺癌的治療。抗腫瘤藥專題知識10/6/202264一、 紫杉醇抗腫瘤藥專題知識10/2/202264主要問題：(1) 水溶性很差，難以制成合適制劑，生物利用度低；(2) 植物中含量低，植物紫杉生長緩慢，樹皮資源有 限，合成路線復雜，成本昂貴。解決：(1) 半合成(2) 植物組織和細胞培養(yǎng)及利用內生真菌生產(3) 結構改造抗腫瘤藥專題知識10/6/202265主要問題：抗腫瘤藥專題知識10/2/202265紫杉醇（Taxol） 多西他賽（Docetaxel） 半合成衍生物：多西他賽抗腫瘤藥專題知識10/6/202266紫杉醇（Taxol） 多西他賽（Docetaxel） 半合成紫杉醇的全合成全球已報道