晚期肝癌的靶向治療

1、晚期肝癌的靶向治療中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院化療科張紅雨 2015-4-18內(nèi) 容START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應(yīng)用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術(shù)后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用；6、其它靶向藥物的研究進(jìn)展2中國是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū)：世界上每兩個肝癌病人中有一個在中國GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010)http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp0 3.0 5.3 8.3

2、17.6 117Age-standardised incidence rates per 100,000男性發(fā)病率:34.7/100,000（292,966例）女性發(fā)病率:13.7/100,000（109,242 例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）占全球病人的55%BCLC分期是目前優(yōu)選的肝癌分期系統(tǒng)分期系統(tǒng)腫瘤數(shù)量/大小侵襲血管肝臟功能*腫瘤轉(zhuǎn)移體力狀況治療建議TNMOkudaJISS CLIPBCLCCUPIALCPS TNM =腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移; JISS =日本綜合分期系統(tǒng) Japanese Int

3、egrated Staging System;CLIP = 意大利肝癌評分系統(tǒng)Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞羅那臨床分期; CUPI = 香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)Chinese University Prognostic Index綜合考慮腫瘤情況、肝功能狀況及體能狀態(tài)唯一將腫瘤分期和治療方案結(jié)合的分期系統(tǒng)具有良好預(yù)測價值，全球廣為接受和認(rèn)可 系統(tǒng)性治療或臨床研究系統(tǒng)性治療化療: 取得可喜進(jìn)步激素治療、奧曲肽治療：失敗免疫療法：探索中分子靶向治療如何？中國HCC患者和醫(yī)生的理念：全身化療“不受歡迎”Meng-chao Wu, et al

4、. Student BMJ 2010;18:c1026他們不愿意選擇系統(tǒng)化療和姑息性治療，他們更愿意選擇傳統(tǒng)中藥治療，期待“奇跡”的發(fā)生。化療不受歡迎的理由令人恐懼的副作用：惡心、嘔吐、掉頭發(fā)肝癌患者本身具有的食欲減退，疲勞肝癌屬于對化療不太敏感的瘤種全身系統(tǒng)治療的新希望靶向治療在HCC中，靶向治療藥物主要有以下幾類： 抗EGFR藥物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)等 抗血管生成藥物：貝伐單抗(Bevacizumab)、沙利度胺(Thalidomide)、恩度(Endostar) 多靶點抑制劑：索拉非尼(Sorafenib)、舒

5、尼替尼(Sunitinib)等Finn RS. Clin Cancer Res. 2010;16(2);390397.內(nèi) 容START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應(yīng)用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術(shù)后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用；6、其它靶向藥物的研究進(jìn)展內(nèi) 容START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應(yīng)用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術(shù)后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用；6、其它靶向藥物的研究進(jìn)展SHARP和ORIENTAL索拉非尼治療晚期HCC III

6、期臨床SHARP研究和Oriental研究，均為隨機(jī)、雙盲、平行、對照、全球、多中心、期臨床研究，目的在于評估索拉非尼在不同人群中的療效及安全性SHARP研究索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的全球III期、隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗Oriental研究索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的亞太地區(qū)(中國大陸占2/3的病例)III期、隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗生存率生存率SHARP和ORIENTAL索拉非尼顯著改善患者OS0.001.000.750.500.25時間(天)200300400500600索拉非尼中位OS: 6.5月安慰劑中位OS: 4.2月風(fēng)險比 HR: 0.6895% CI: 0.50-0.93P=0.

7、0140 100索拉非尼中位OS: 10.7月安慰劑中位OS: 7.9月時間(周)1 Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2.008 Jul 24;359(4):378-90.2.Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.01.000.750.500.2508024324048566472700風(fēng)險比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87)p=0.000588 16SHARP試驗1Oriental試驗2終點指標(biāo)SHARPSor vs Placebo OR

8、IENTALSor vs PlaceboEACHFOLFOX 4 vs DOXm OS (mo，HR)10.7 vs 7.90.69(0.55-0.87)6.5 vs 4.20.68(0.50-0.93)6.47 vs 4.90m PFS (mo,HR)5.5 vs 2.8 0.58(0.45-0.74)2.8 vs 1.40.57(0.42-0.79)2.97 vs 1.80RR (% )2.3 vs 0.73.3 vs 1.3(0.36, 6.13)8.70 vs 2.76DCR (% )73.3 vs 67.753 vs 1653.26 vs 32.62 與索拉非尼研究的終點指標(biāo)比較 不

9、可切除的HCC 醫(yī)生決定給予索拉非尼治療 預(yù)期生存時間 8 周 簽署患者知情同意書 符合索拉非尼適應(yīng)證N=3276觀察終點 安全性 療效OSTTPPFSCRPRSDGIDEON 研究GIDEON研究是一項全球多中心、開放性非干預(yù)研究主要目的是評估在實際臨床實踐條件下索拉非尼治療肝癌的安全性GIDEON研究：提供肝癌治療模式與結(jié)果方面的信息提供不符合索拉非尼臨床試驗納入標(biāo)準(zhǔn)的患者數(shù)據(jù)更深入理解臨床實踐GIDEON研究：可幫助解釋不同地區(qū)的結(jié)果差異GIDEON研究第一次中期分析計劃于500例患者治療后隨訪4個月時進(jìn)行索拉非尼治療開始前進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，隨后對接受索拉非尼治療的患者根據(jù)每個醫(yī)生的通常做法

10、進(jìn)行隨訪 共計招募511例患者（140個試驗單位）本次報告包括479例患者（安全人群）包括預(yù)先計劃的亞組分析結(jié)果GIDEON第一次中期分析地區(qū)性分組結(jié)果合計 (n=479)亞太(n=167)日本(n=21)歐洲(n=143)美國(n=116)拉美(n=32)患者數(shù)目, 占總數(shù)%10035430247男/女, %82/1886/1490/1087/1377/2347/53平均年齡, 歲 (范圍)61(18-89)55(20-86)70(57-89)67(23-88)63(31-84)65(18-87)ECOG體能狀態(tài), % 0 1384231477129483535371669患者基線特征%合計

11、 (n=479)亞太(n=167)日本(n=21)歐洲(n=143)美國(n=116)拉美(n=32)TNM IV期355043282713BCLC C期537424513728Child-Pugh 評分 A B C582826026176190702114135744470CLIP 評分 4-61420510139CLIP： Cancer of the Liver Italian Program；意大利肝癌評分系統(tǒng)患者基線疾病特征（1）合計 (n=479)亞太(n=167)日本(n=21)歐洲(n=143)美國(n=116)拉美(n=32)從最初診斷至治療開始平均時間, 月111141127

12、7肝外轉(zhuǎn)移, %406029342816病因, %a HBV HCV4130847245717332050353酒精性肝病, %291719423416a患者至少有一種潛在肝臟疾病患者基線疾病特征（2）%合計 (n=479)亞太(n=167)日本(n=21)歐洲(n=143)美國(n=116)拉美(n=32)外科手術(shù)史202357151913局部治療史5568100454638TACE治療史446290273722TACE治療次數(shù)a 1 2-3 4-5 6403112173034142221321137443110156328727114140全身治療史4610130TACE-經(jīng)動脈化療栓塞a

13、接受TACE患者比例HCC治療史亞太地區(qū)患者相對比較年輕，TNM分期與BCLC分期往往傾向于更晚期 亞太地區(qū)Child-Pugh B期患者比例與整體人群相似（分別為26%、28%）亞太地區(qū)患者HBV感染較多，而其他地區(qū)患者HCV感染較多亞太國家與日本患者接受TACE治療次數(shù)比其他國家多結(jié)果：亞太地區(qū)患者特征合計 (n=479)亞太(n=167)日本(n=21)歐洲(n=143)美國(n=116)拉美(n=32)治療時間4周, %22301917223中位每日劑量, mga692710521779564800索拉非尼初始劑量為800mg, %768076805997a基于367例患者注1：治療持

14、續(xù)時間-從第一次就診至最后一次給藥日期（對于正進(jìn)行治療的患者為最后就診日期）+1（時間以周計）注2：每日劑量-根據(jù)研究藥物實際應(yīng)用天數(shù)決定（中斷除外） 各地區(qū)索拉非尼應(yīng)用情況亞太國家（80%）大多數(shù)患者采用索拉非尼推薦的初始劑量索拉非尼中位每日劑量不同地區(qū)有所差別，其中美國與日本最低亞太患者往往比其他地區(qū)患者更早停止索拉非尼治療結(jié)果：索拉非尼應(yīng)用的地區(qū)差異AEs, %合計 (n=479)亞太(n=167)日本(n=21)歐洲(n=143)美國(n=116)拉美(n=32)任一AE676581657350手足皮膚反應(yīng) 26354817273腹瀉241829262922皮疹/脫屑 13131010

15、209疲勞114515183厭食 8819873高血壓6519930脫發(fā) 6910166惡心5402123肝功能不全1014113a 各地區(qū)發(fā)生率10%的不良事件各地區(qū)藥物相關(guān)AEs發(fā)生率aAEs, %合計 (n=479)亞太(n=167)日本(n=21)歐洲(n=143)美國(n=116)拉美(n=32)任何28294325326HSFR350060疲勞320340皮疹/脫屑230130肝功能不全2310210a總體發(fā)生率2%的不良事件HSFR-手足皮膚反應(yīng)導(dǎo)致索拉非尼停藥的AEs發(fā)生率a無論是亞太地區(qū)還是整體人群，在第一次中期分析時均無意外事件發(fā)生與其他地區(qū)一樣，亞太地區(qū)患者最常見的藥物相

16、關(guān)AEs是HFSR、腹瀉、皮疹/脫屑、疲勞以及厭食亞太地區(qū)索拉非尼相關(guān)AE特征與其他地區(qū)報道相似，未見明顯的地區(qū)差異與整體人群相比，亞太人群的藥物相關(guān)HSFR發(fā)生率似乎更高（35% vs 26%）3級HSFR并不常見（亞太8%，整體5%）因HSFR導(dǎo)致的停藥率較低（亞太5%，整體3% ）結(jié)果：安全性索拉非尼組中位OS：6.3個月95%CI（4.3，7.5）ITT：意向治療人群；OS：總生存時間治療后時間（天）生存率亞太地區(qū)初步OS結(jié)果（ITT人群，n=174）整體患者群Child-Pugh分期(A)和MELD評分(B)與總生存時間(Kaplan-Meier曲線)的關(guān)系GIDEON第一次中期結(jié)果

17、顯示：HCC患者的特征與治療模式存在地區(qū)差異亞太人群索拉非尼相關(guān)AE與整體人群相似在GEDION研究現(xiàn)實生活臨床處置中，Child-Pugh B期患者（整體28%，亞太26%）給予索拉非尼治療亞太地區(qū)的初步OS結(jié)果較為合理，與本地區(qū)其他臨床試驗結(jié)果具有可比性Child-Pugh B期和A期，MELD評分10分與10-20分患者生存時間存在差異結(jié)論GIDEON 研究第二次中期分析結(jié)果大于1500例伴肝功能不全HCC患者的臨床研究結(jié)果治療開始時間（天）治療開始時間（天）Child-PughB期較Child-Pugh A期患者肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率高，但藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率相似該初步結(jié)果顯示Chi

18、ld-Pugh評分是總體生存的預(yù)測因子內(nèi) 容START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.1、現(xiàn)狀2、索拉非尼臨床應(yīng)用3、索拉非尼聯(lián)合TACE4、索拉非尼術(shù)后輔助治療；5、索拉非尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用；6、其它靶向藥物的研究進(jìn)展SPACE：全球性首次TACE聯(lián)合索拉非尼研究第1項TACE全球性試驗第1項使用藥物洗脫微球的全球性試驗第1項聯(lián)合局部與全身治療的全球性研究第1項觀察索拉非尼同步聯(lián)合TACE的研究2012 Gastrointestinal Cancers Symposium各國入組情況34%的患者來自亞太地區(qū)；15%的患者來自中國13個國家，85個中心，分布在歐洲

19、、北美和亞太地區(qū)01020304050新加坡奧地利加拿大澳大利亞比利時臺灣美國德國法國西班牙意大利韓國中國隨機(jī)分組的病例數(shù)2012 Gastrointestinal Cancers Symposium試驗流程索拉非尼400mg bid安慰劑入組標(biāo)準(zhǔn)不可切除、多處結(jié)節(jié)HCCChild-Pugh A，無腹水或肝性腦病ECOG PS = 0排除標(biāo)準(zhǔn)血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移（VI/EHS）計劃行肝移植靶病灶曾經(jīng)接受過局部治療既往TACE或全身治療隨機(jī)主要終點至疾病進(jìn)展時間 (中心影像學(xué)評估) 次要終點 總生存期至VI/EHS的時間至無法治療進(jìn)展時間安全性135791113151719TACE(可選的)影像周

20、期數(shù)(=4周)n=307n=154n=153在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3 7天進(jìn)行第一次DEBDOX TACE治療然后分別在周期3、7和13的第1天（ 4天）進(jìn)行DEBDOX TACE治療，之后每6個周期進(jìn)行一次如果研究者認(rèn)為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX TACE治療分層因子地理區(qū)域（歐洲、北美、亞太地區(qū)）甲胎蛋白（3cm最大腫瘤不超過10cm 既往未接受TACE治療終點指標(biāo) 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次數(shù)有效率和疾病 穩(wěn)定率 血清AFP變化第1次TACE后第4-7天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-

21、60 mg索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中斷索拉非尼400 mg BIDN = 300TACE阿霉素30-60 mg*選擇性對營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞；#安全性根據(jù)NCI CTCAE version 3.0進(jìn)行評估。TTP=至疾病進(jìn)展時間，PFS=無疾病進(jìn)展時間，OS=總生存期START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.中期結(jié)果：聯(lián)合治療延長疾病進(jìn)展生存百分比 時間 (天) 75 145.0 50 (中位) 280.0 25 -第1周期完成后時

22、間未進(jìn)展率生存患者95% CI下限95% CI上限亞太-中位TTP達(dá)9.3個月生存百分比 時間 (天) 75 118.0 50 (中位) 270.0 25 -95% CI上限95% CI下限第1周期完成后時間亞太-中位PFS達(dá)9個月PFS生存患者未進(jìn)展率START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.中國亞組分析：療效更優(yōu)中國亞組-中位PFS 達(dá)10.3個月中國亞組-中位TTP達(dá)10.6個月生存百分比 時間 (天) 75 114.0 50 (中位) 319.0 25 523.0生存百分比 時間 (天) 75 114.0 50 (中位) 309.0 25 523.0生存患

23、者95% CI下限95% CI上限生存患者95% CI下限95% CI上限START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.中國亞組分析：中位OS達(dá)16.5個月生存百分比 時間 (天) 75 349.0 50 (中位) 495.0 25 -生存患者95% CI下限95% CI上限START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.聯(lián)合治療安全性良好患者百分比 (%) 常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)分級 SOC / PT總數(shù)12345缺失 皮膚及皮下組織疾病62.622.429.910.2000 脫發(fā)0000 皮疹 0

24、.7 0 00 皮膚反應(yīng)32.014.313.64.1 0 00胃腸功能疾病23.8000 腹瀉 13.6 0 00整體/ 給藥部位的反應(yīng)0.7000 疲勞 0.7000 異常實驗室檢查7.5000 谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2.700.72.0000 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高2.000.71.4000呼吸/胸腔/縱隔病變7.56.800000.7神經(jīng)系統(tǒng)病變3.43.400000 血管病變 0000 高血壓0000START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.

25、9.小 結(jié)亞太TACE聯(lián)合索拉非尼治療有效中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月中國亞組分析結(jié)果更令人鼓舞中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月國內(nèi)TACE聯(lián)合索拉非尼研究：結(jié)果喜人單臂研究回顧性分析對照研究伴肝外轉(zhuǎn)移HCC不同AFP水平的中晚期HCCHCC合并門靜脈癌栓（PVTT）單臂研究：聯(lián)合治療生存獲益顯著研究N隨訪時間OSmTTPDCR (%)白葦, 韓國宏等（2009）171-35周總存活76.5%徐立濤,孟志強(qiáng)等（2010）402-18月1年生存率54%67.5%李勇,陸驪工等（2010）36mOS 12.41月8.62月44.4%夏鋒, 別平等

26、（2010）888%謝曉鶯,任正剛,等（待發(fā)表）603-41月mOS 13月4月陳俊偉, 朱康順, 單鴻等（待發(fā)表）276-25月mOS 17月9月術(shù)后1個月70.4%，3個月77.8%6個月63.0%9個月35.0%回顧性分析：聯(lián)合治療獲益明顯、安全、有效研究N隨訪時間OSmTTPDCR (%)閆東, 李槐等（2010）134.5-15月存活率61.5%54%管生, 李明省等（待發(fā)表）363-23月mOS 12月半年為69.4%楊正強(qiáng)等（待發(fā)表）49A期（4例）：5-22月，均生存B期（14例）：2.5-22月，9例生存C期（31例）：1-32月，14例生存， mOS 12.5月郝明志, 林

27、海瀾等（待發(fā)表）40mOS 8.8月132天對照研究：聯(lián)合治療近期療效更優(yōu)(滕皋軍 中國介入學(xué)組)多中心、非隨機(jī)對照、前瞻性臨床觀察TACE+索拉非尼(n=35) TACE(n=36)統(tǒng)計量P值評價結(jié)果 (%)Z=-2.056 P=0.040CR93PR 3824SD4756PD617客觀有效率 (%)2=3.100P=0.078CR+PR4726疾病控制率(%)校正2=1.275P=0.259CR+PR+SD9482療效評價標(biāo)準(zhǔn)：mRECIST滕皋軍 中國介入學(xué)組-中期分析結(jié)果：評估TACE聯(lián)合索拉非尼vsTACE治療中晚期肝細(xì)胞癌患者的療效和安全性研究.待發(fā)表對照研究：聯(lián)合治療顯著延長OS

28、與TTP(黃振,蔡建強(qiáng)等研究)中位OS：聯(lián)合組16.0個月 單用組 5.3個月 P0.01中位TTP：聯(lián)合組11.0個月 單用組 4.5個月 P10m的病例比例聯(lián)合治療中位PFS達(dá)9.0個月,單用組中位PFS達(dá)6.0個月黃勇慧,楊建勇等.索拉非尼聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期肝癌：關(guān)于合理安排療程的單中心經(jīng)驗.待發(fā)表HCC合并肺轉(zhuǎn)移：聯(lián)合治療有效控制疾病進(jìn)展(段峰,王茂強(qiáng)等研究)段峰, 王茂強(qiáng)等.中華腫瘤雜志 .2009; 31(9): 716-8.HCC合并肺轉(zhuǎn)移：聯(lián)合治療延長OS與PFS(段峰,王茂強(qiáng)等研究)連續(xù)納入52例非選擇性肝癌伴肺轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用TACE治療肝內(nèi)病灶，TAI治療肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，并

29、給予索拉非尼（400 mg bid, TACE后7天）OS 12.0個月PFS 10.0個月段峰,王茂強(qiáng),等.索拉非尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞及支氣管動脈灌注化療治療伴肺轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌.International Journal of Clinical Oncology 已接收,待發(fā)表(英文)不同AFP水平HCC：聯(lián)合治療提高DCR，延長腫瘤進(jìn)展時間(王燕,王茂強(qiáng)等研究)中晚期HCC患者148例，根據(jù)AFP水平分為4個亞組：亞組I 020ug/L；亞組II 20400 ug/L；亞組III 40020000 ug/L；亞組IV 20000 ug/L不同水平血清AFP對索拉非尼的反應(yīng)王燕 王茂強(qiáng)等.

30、 索拉非尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌不同血清AFP亞組的療效觀察（待發(fā)表）AFP在正常值以下者口服索拉非尼中位腫瘤進(jìn)展時間優(yōu)于AFP高于正常值者HCC合并PVTT：提高DCR，延長TTP和OS(陳俊偉、朱康順、單鴻研究)入組32名原發(fā)性肝癌合并PVTT患者，根據(jù)PVTT分布范圍分為3組： 門靜脈主干10例（A組）；門靜脈一級分支（門脈左支或右支）10例（B組）；門靜脈二級及以上分支12例（C組）CRPRSDPDDCRA組011820%B組025370%C組146192.7%治療后2個月腫瘤反應(yīng)率3組患者的中位OS3組患者的中位TTP陳俊偉 朱康順 單鴻.TACE聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌合并門

31、靜脈癌栓的臨床觀察（待發(fā)表）小 結(jié)TACE聯(lián)合索拉非尼對比單獨TACE治療，可進(jìn)一步延長生存時間。TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC患者，無論有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均可獲得較長的的生存時間以及疾病穩(wěn)定狀態(tài)不同AFP水平HCC，TACE聯(lián)合索拉非尼的療效相似，但AFP在正常值以下者療效更好HCC合并PVTT，特別是癌栓未侵犯門靜脈主干的患者，TACE聯(lián)合索拉非尼治療可提高DCR，并延長TTP和OS國內(nèi)研究顯示口服索拉非尼后TACE間隔延長行TACE次數(shù)TACE治療間隔天數(shù)口服索拉非尼前口服索拉非尼后口服索拉非尼前口服索拉非尼后回顧性分析行TACE聯(lián)合索拉非尼的13例連續(xù)病例，均為BCLC C期患者，全

32、組口服索拉非尼后隨訪時間為4.5-15個月閆東, 李槐等. 臨床腫瘤學(xué)雜志 2010; 15(4):359-61.全組患者口服索拉非尼前共行41次TACE，平均治療間隔時間67天口服索拉非尼后共行23次TACE，平均治療間隔103天次數(shù)減少54%間隔時間延長36天 1年及2年的生存率：在短間隔組分別為1364% (124)及0% (024)；長間隔組分別為20% (525)及4% (125)。兩組生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.020)王德興等。中國臨床醫(yī)學(xué). 2010;17(2):191-93.適當(dāng)延長TACE治療間隔可延長生存時間短間隔組24例，兩次TACE間隔時間3次) 腫瘤侵

33、犯（存在 vs 不存在血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移）索拉非尼400 mg BID(n=600)隨機(jī)化 主要終點： OS 次要終點 PFS TTP 安全性統(tǒng)計分析 優(yōu)/非劣效性設(shè)計 假設(shè)：中位OS從10.7個月增加至13.3個月 中位OS非劣效性界限（ 9.5,11.5 個月） 單側(cè)log-rank檢驗； =0.025,90% powerN=1200CDD= 連續(xù)每日定量； ECOG東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)； 無疾病進(jìn)展生存期； TACE= 動脈化療栓塞。Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 20

34、11; Chicago, IL.舒尼替尼治療HCC III期臨床研究終點無疾病進(jìn)展生存率 (%)生存率 (%)051015202530舒尼替尼mPFS:3.6個月 (95%CI: 2.8-4.1)索拉非尼mPFS:3.0個月 (95%CI: 2.8-4.0)1.000.750.500.250.00HR 1.13 (95% CI:0.99-1.30)P=.1215總生存時間OS(ITT人群)無疾病進(jìn)展生存期PFS(ITT人群)0510152025303540舒尼替尼mOS:7.9月 (95% CI: 7.4-9.2)索拉非尼mOS:10.2 月 (95% CI: 8.9-11.4)1.000.7

35、50.500.250.0HR 1.30 (95%CI: 1.13-1.50)P=.0010該研究因舒尼替尼嚴(yán)重不良事件發(fā)生率明顯高于索拉非尼，且未顯著延長患者生存期，因此于2010年4月22日終止Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.舒尼替尼治療HCC III期臨床研究結(jié)果Tivantinib (MET inhibitor) vs placebo in 2nd line: Phase II studiesTivantinib (n=71; OS= 6.

36、6 mo) vs placebo (n=36; OS= 6.2 mo)Rimassa, ASCO 2012Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd lineRANDOMIZEDBrivanib 800 mg PO QD + Best supportive careN = 263Placebo PO QD + Best supportive careN = 132Advanced HCC sorafenib progression or intoleranceDisease progression orUnacceptable toxicity2 : 1

37、Randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-national phase 3 study N = 395Stratification:Prior sorafenib (intolerance vs progression)ECOG PS (0 vs 1-2) Macroscopic vascular invasion and/or extrahepatic spread (yes vs no)Investigator site Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd lineBrivanib

38、 (n = 226)Placebo (n = 108)TTP Median (mo) HR (95% CI)Best response, %4.20. 56 ( 0.42-0.78)2.70.0001Complete response00Partial response122Stable disease6047Progressive disease2244ORR, %122Odds ratio (95% CI)5.75 (1.40-23.62)P*0.0032DCR, %7149Odds ratio (95% CI)2.69 (1.65-4.38)P*0.0001*Cochran-Mantel

39、-Haenszel testSecondary end-points: TTP and responseBrivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd lineEvents / patients183 / 263101 / 132Median OS, mo9.48.2HR (95.8% CI)*0.89 (0.69 1.15)P (stratified log rank)0.3307Number of patients at riskBrivanib263239208163134957755403017125200Placebo132117947564493

40、52519161174320*95.8% CI adjusted for interim analysisPhilip PA, et al. J Clin Oncol. 2005;23:6657-63. Erlotinib , Phase II (n=38):EGFR-1+ in 88% TTP: 3.2 mo, OS: 13 moBevacizumab, phase II (n=46) Grade 5 (death): 1, GI bleeding. OS: 12.4 mo; PFS: 6.9 moErlotinib and bevacizumab in HCC : Phase II studiesSiegel AB, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2992-8HCC分子靶向治療研究現(xiàn)狀靶向藥物臨床研究SorafenibIII