制藥過(guò)程-比阿培南課件

1、比阿培南合成工藝研究報(bào)告人：曾垂坤 組 員：何珊珊 許治 李向玉 吳桂兵比阿培南介紹 目錄比阿培南介紹碳青霉烯類抗生素介紹比阿培南合成工藝研究2比阿培南介紹 通用名稱：比阿培南商品名稱：安信分子式 ： C15H18N4O4S分子量 ： 350.40形狀 ： 白色或類白色粉末作用機(jī)制：抑制細(xì)胞壁的形成比阿培南是新的碳青霉烯類藥物，具有廣譜的抗菌活性，臨床上廣泛應(yīng)用于對(duì)比阿培南敏感的革蘭陽(yáng)性需氧菌和厭氧菌引起的急慢性感染。3碳青霉烯類藥物介紹 4碳青霉烯類藥物介紹 1.亞胺培南西司他丁鈉（商品名：泰能）是美國(guó)默沙東公司在1979年研制成功。2. 美羅培南是由日本住友制藥公司與英國(guó)I-CI 制藥公司

2、開(kāi)發(fā)，1994年在意大利上市。1999年進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，是國(guó)家醫(yī)保乙類用藥。3.帕尼培南倍他米隆（克倍寧）是日本三共株式會(huì)社研制的品種，1994年3月上市。2002年在中國(guó)上市。4.比阿培南 是由Wyeth-lederle實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的新型碳青霉烯類抗生素，于2002年11月在日本上市。2008年先聲藥業(yè)在中國(guó)首家上市，商品名：安信，是國(guó)家醫(yī)保乙類用藥。5比阿培南合成工藝研究 一、逆合成分析7比阿培南合成工藝研究 二、后環(huán)合法路線(a):(i-Pr)2NEt,MeCN, -5 0C ;(b):H2(4kg/cm3),10Pd-C, THF-H2O(1:1),rt ;(c): EtOCH =NH2C

3、l,0.1 M phosphate buffer (pH7.0);lMNaOH,0 ;(d):HP-40 column, acetone-H2O(3:97); e:lyophylization J. Org. Chem. 1992,57(15):42434249先合成側(cè)鏈雙五元環(huán)中的一個(gè)吡唑烷2，然后與母核1縮合得到中間體3，再經(jīng)過(guò)鈀碳催化氫化脫去對(duì)硝基芐基和兩個(gè)對(duì)硝基芐氧羰基，再進(jìn)行第二個(gè)五元環(huán)的環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物比阿培南（化合物4）。此路線的優(yōu)勢(shì)是路線短，但由于后合環(huán)的收率較低，造成母核損失較大，成本過(guò)高。8比阿培南合成工藝研究四、比阿培南母核合成工藝1.分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)路線1J.Org.

4、Chem,1992,57,4243-4249. 2精細(xì)與專用化學(xué)品2012年20卷8期：28-3510比阿培南合成工藝研究四、比阿培南母核合成工藝反應(yīng)條件：a:Zn dust,THF；b:imidazole,THF,rt;c:10% citric acid, rt;d:Mg(O2CCH2CO2PNB)2, MeCN,60；e:concd. HCl,MeOH,rt;f:p-C12H25C6H4SO2 .N2-,Et3N,MeCN,rt;g:(C7H15CO2)2Rh,EtOAc,80；h:ClP(O)(OPh)2,(i-Pr)2NEt,MeCN,-10.1J.Org.Chem,1992,57,4

5、243-4249. 2精細(xì)與專用化學(xué)品2012年20卷8期：28-351.分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)路線通過(guò)Reformasky反應(yīng)引入1-甲基，在堿性條件下得到羧酸，然后與丙二酸單對(duì)硝基芐酯鎂鹽反應(yīng)得到對(duì)硝基芐酯，再與重氮酸鹽作用生成重氮化合物，通過(guò)分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)實(shí)現(xiàn)環(huán)合，該方法的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和，容易制備，缺點(diǎn)是合成路線長(zhǎng)，總收率低于50%。11比阿培南合成工藝研究 四、比阿培南母核合成工藝2.分子內(nèi)Dieckmann縮合反應(yīng)路線J.Org.Chem.1995,60,1096-109712比阿培南合成工藝研究 五、含硫雙五環(huán)側(cè)鏈的合成1. 以1，2一二(叔丁氧羰基)水合肼為原料路線(a)Na

6、H,DMF (b)PMBSLi,THF; HCl,DCM(c)MeOCH=NH2Cl,pH=9(d)TFA,TfOH,MeOPh以1,2-二（叔丁氧羰基）水合肼為原料，經(jīng)環(huán)合、去保護(hù)基后得到吡唑烷、再經(jīng)環(huán)合，最后在酸性條件下去掉保護(hù)基得到中間體，所需試劑大多需進(jìn)口，價(jià)格昂貴，中間體總收率僅為8%1Tetrahedron Letters,1987,28(52):6625-6628 2廣州化工 2011年39卷15期：43-4614比阿培南合成工藝研究 五、含硫雙五環(huán)側(cè)鏈的合成2.以水合肼為原料路線1J. Org. Chem. 1998, 63, 8145-8149 2廣州化工 2011年39卷15期：43-46 (a)HCO2Et,EtOH,5;rt,acetone;(b)BrCH2CH=CH2,K2CO3,AcOEt,80(c)HCO2H,80;(d)Br2,LiBr.2H2O,DCM,MeOH,0;(e)K2CO3,EtOAc,40;(f)AcSK,EtOAc,40;(g)KOH,MeOH,0;(h)FeCl3,air,MeOH,rt;(i)濃HCl,MeOH,rt;(j)EtOCH=NH2Cl;KHCO3,H2O,