干細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范

1、干細(xì)胞制劑制備質(zhì)量治理自律規(guī)范中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)第一章總就第一條 為加強(qiáng)干細(xì)胞制劑制備質(zhì)量治理的行業(yè)自律,防止干細(xì)胞制劑制備過(guò)程中污染、交 叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn),確保連續(xù)穩(wěn)固地制備出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)定用途的干細(xì) 胞制劑,參照國(guó)內(nèi)外相關(guān)規(guī)定和指南,制定本規(guī)范；其次條 干細(xì)胞制劑是指用于治療疾病或改善健康狀況的、以不同類型干細(xì)胞為主要成分、符合相應(yīng)質(zhì)量及安全標(biāo)準(zhǔn),且具有明確生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞制劑；第三條本規(guī)范適用于干細(xì)胞制劑制備的全部階段；（GMP）的基本原就及其相關(guān)第四條其次章一般要求干細(xì)胞制劑的制備應(yīng)遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)范規(guī)定以及其他適用的規(guī)范性文件；第五條干細(xì)胞制劑制備機(jī)構(gòu)（以下簡(jiǎn)稱

2、制備機(jī)構(gòu)）應(yīng)建立符合GMP 要求、完整的干細(xì)胞制劑制備質(zhì)量治理體系, 并設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量治理部門, 履行質(zhì)量保證和質(zhì)量掌握的職責(zé)；第六條 制備機(jī)構(gòu)應(yīng)依據(jù)每種干細(xì)胞制劑的特性及其制備工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,并建立合理的 質(zhì)量治理策略；第七條 制備機(jī)構(gòu)的工作區(qū)域應(yīng)合理設(shè)計(jì)及布局；各功能區(qū)域應(yīng)相對(duì)獨(dú)立,應(yīng)有滿意其功能 需要的空間、設(shè)施、設(shè)備和干凈度要求；質(zhì)量掌握區(qū)應(yīng)與制備區(qū)實(shí)施物理隔離,行政區(qū)、生活區(qū)及幫助區(qū)等應(yīng)不防礙干細(xì)胞制劑的制備；第八條 干細(xì)胞制劑制備的內(nèi)、外環(huán)境應(yīng)滿意其質(zhì)量保證和預(yù)定用途的要求,應(yīng)嚴(yán)格掌握微 生物、各種微粒和熱原的污染風(fēng)險(xiǎn)；第九條 干細(xì)胞制劑制備治理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量治理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人

3、應(yīng)具有與職責(zé)相關(guān)的專 業(yè)學(xué)問(wèn)（細(xì)胞生物學(xué)、微生物學(xué)、生物化學(xué)或醫(yī)藥等）,同時(shí)應(yīng)具有 5 年以上的相關(guān)工 作體會(huì)或接受過(guò)相應(yīng)的專業(yè)培訓(xùn),應(yīng)能夠履行干細(xì)胞制劑制備或質(zhì)量治理的職責(zé)；制備 治理負(fù)責(zé)人與質(zhì)量治理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人不得相互兼任；第十條 從事干細(xì)胞制劑制備、質(zhì)量保證、質(zhì)量掌握及其他相關(guān)人員（包括清潔、修理人員、物料倉(cāng)儲(chǔ)治理人員等）均應(yīng)依據(jù)其工作性質(zhì)進(jìn)行專業(yè)學(xué)問(wèn)、安全防護(hù)、應(yīng)急預(yù)案的培訓(xùn) 和連續(xù)訓(xùn)練；制備機(jī)構(gòu)應(yīng)建立人員檔案,包括衛(wèi)生及健康檔案；對(duì)直接進(jìn)行制備和質(zhì)控操作的已離職員工檔案,應(yīng)至少保留 30 年；第十一條 從事干細(xì)胞制劑制備的人員、質(zhì)量掌握人員、包裝人員應(yīng)準(zhǔn)時(shí)記錄并報(bào)告任何可 能導(dǎo)

4、致污染的情形,包括污染的類型和程度；制備機(jī)構(gòu)應(yīng)實(shí)行嚴(yán)格的措施,防止體表有 傷口、患有傳染性疾病或其他可能污染干細(xì)胞制劑的人員從事制備、質(zhì)量掌握和包裝的 操作；應(yīng)建立設(shè)備、儀器、設(shè)施的治理檔案,并建立唯獨(dú)的編碼標(biāo)識(shí)系統(tǒng),確保其使用 第十二條 情形的可追溯性,并對(duì)相關(guān)設(shè)備依據(jù)其說(shuō)明書要求建立完善的使用及愛(ài)護(hù)治理制度；第十三條 與細(xì)胞制備、質(zhì)量掌握直接相關(guān)的儀器、設(shè)備,如滅菌柜、超凈工作臺(tái)、生物安 全柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等,應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn),經(jīng)質(zhì)量治理部門批準(zhǔn)后方 可使用,并進(jìn)行方案性校驗(yàn)和愛(ài)護(hù)；第十四條 如采納電子信息系統(tǒng)進(jìn)行治理,制備機(jī)構(gòu)應(yīng)建立電子信息系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、運(yùn)行、使 用、升級(jí)、變

5、更等治理程序,并對(duì)其運(yùn)行的精確性和完整性進(jìn)行定期驗(yàn)證；第三章 供者與采集第十五條 制備機(jī)構(gòu)應(yīng)建立并執(zhí)行干細(xì)胞供者評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),通過(guò)篩查既往病史、家族史、當(dāng)前 健康報(bào)告,必要時(shí)仍應(yīng)包括出入疫區(qū)等其他情形的報(bào)告及樣本檢測(cè)（包括但不僅限于 HIV 、HBV 、HCV 、HTLV 、EBV、CMV 、梅毒螺旋體等）進(jìn)行干細(xì)胞供者的評(píng)估,以 預(yù)防傳染性疾病和明確的遺傳性疾病通過(guò)干細(xì)胞制劑進(jìn)行傳播；第十六條 有以下情形的人員不應(yīng)作為異體干細(xì)胞制劑的供者：（一）現(xiàn)病史或既往病史有嚴(yán)峻傳染性疾??；（二）家族史有明確的遺傳性疾?。唬ㄈ┪磁懦赡芨腥緡?yán)峻傳染?。ㄈ缃诔鋈脒^(guò)嚴(yán)峻傳染病疫區(qū)等）,或其他不宜作為 供者的

6、情形；第十七條 自體干細(xì)胞制劑的供者,應(yīng)依據(jù)所制備干細(xì)胞制劑的來(lái)源、特性和預(yù)定用途,制 定合理的自體供者的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和制備要求,并完成上述病原體篩查；如使用誘導(dǎo)的多能性干細(xì)胞作為干細(xì)胞的來(lái)源,應(yīng)能追溯到體細(xì)胞的供者,應(yīng)進(jìn) 第十八條 行供者評(píng)估所需的篩查和檢測(cè)；第十九條 如使用體外授精術(shù)產(chǎn)生的余外胚胎作為建立人類胚胎干細(xì)胞系的主要來(lái)源,應(yīng)能 追溯配子的供者,應(yīng)進(jìn)行供者評(píng)估所需的篩查和檢測(cè)；在使用余外胚胎前,應(yīng)取得胚胎 全部人的知情同意和授權(quán),并經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；其次十條 全部人源采集物的采集必需得到供者或其法定代表人、監(jiān)護(hù)人的同意,并簽署知 情同意書；其次十一條 采集機(jī)構(gòu)應(yīng)是取得醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可

7、證的具有供者篩查才能的醫(yī)療機(jī)構(gòu)；胚胎干細(xì)胞供應(yīng)機(jī)構(gòu),必需是經(jīng)國(guó)家相關(guān)部門批準(zhǔn)的專業(yè)機(jī)構(gòu)；制備機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)采集機(jī)構(gòu)或供應(yīng)機(jī)構(gòu)的資質(zhì)進(jìn)行確認(rèn),并定期進(jìn)行評(píng)估；其次十二條采集工作應(yīng)由采集機(jī)構(gòu)的醫(yī)護(hù)人員實(shí)施；采集人員應(yīng)持有醫(yī)師或護(hù)士執(zhí)業(yè)證書,并經(jīng)過(guò)相應(yīng)的培訓(xùn)后方能進(jìn)行采集；制備機(jī)構(gòu)應(yīng)向采集機(jī)構(gòu)和采集人員明確采集物的質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)采集信息和采集記錄的要求、采集物發(fā)運(yùn)前在采集場(chǎng)所的暫時(shí)儲(chǔ)存條件以及 對(duì)采集物包裝和發(fā)運(yùn)的要求,必要時(shí)制備機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)采集人員進(jìn)行培訓(xùn)和指導(dǎo)；其次十三條 采集機(jī)構(gòu)應(yīng)制定采集標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,并備有采集過(guò)程中的應(yīng)急預(yù)案；采集過(guò)程 應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程并有真實(shí)記錄,采集信息應(yīng)雙人復(fù)核；其次十四

8、條 采集過(guò)程應(yīng)實(shí)行措施愛(ài)護(hù)供者的健康和安全,并通過(guò)無(wú)菌技術(shù)操作最大限度降 低污染、感染和病原傳播的風(fēng)險(xiǎn)；采集用的接觸采集物的試劑和物料應(yīng)無(wú)菌、符合臨床 安全標(biāo)準(zhǔn),且在有效使用期內(nèi)；需由制備機(jī)構(gòu)供應(yīng)的無(wú)菌試劑和物料,應(yīng)經(jīng)過(guò)制備機(jī)構(gòu) 質(zhì)量掌握部門的驗(yàn)證并合格；其次十五條 采集機(jī)構(gòu)應(yīng)向制備機(jī)構(gòu)供應(yīng)采集物的獵取方式、途徑以及相關(guān)的臨床資料,包 括但不限于供者的一般信息、既往病史、家族史和當(dāng)前健康報(bào)告等；既往病史和家族史 要對(duì)遺傳性疾病相關(guān)信息進(jìn)行具體收集,必要時(shí)應(yīng)收集供者的 ABO 血型、HLA-I 類和 II 類分型資料及 DNA 樣本以及過(guò)去三個(gè)月內(nèi)出入疫區(qū)的情形報(bào)告,以備追溯性查詢；采集機(jī)構(gòu)和制

9、備機(jī)構(gòu)應(yīng)建立供者個(gè)人隱私愛(ài)護(hù)機(jī)制,確保個(gè)人信息受控；其次十六條 應(yīng)建立采集物的唯獨(dú)標(biāo)識(shí)系統(tǒng),以協(xié)作后續(xù)的各個(gè)標(biāo)識(shí)系統(tǒng)滿意干細(xì)胞制劑的 可追溯性；第四章 接收與制備第一節(jié) 接 收其次十七條 制備機(jī)構(gòu)應(yīng)制定并執(zhí)行每一種采集物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和接收標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；應(yīng)設(shè)置 采集物的接收取樣工作區(qū),執(zhí)行采集物的登記、編號(hào)、初檢、核對(duì)、取樣和暫存功能；接收取樣工作區(qū)應(yīng)與制備區(qū)隔離并有獨(dú)立的干凈環(huán)境,接收時(shí)的取樣操作應(yīng)在 A 級(jí)干凈 環(huán)境下進(jìn)行；其次十八條 接收人員收到采集物時(shí)應(yīng)對(duì)采集物登記并進(jìn)行唯獨(dú)識(shí)別編碼,并精確填寫交接 信息；其次十九條 接收人員應(yīng)對(duì)采集物進(jìn)行初檢,初檢內(nèi)容包括但不限于：（一）采集物信息核對(duì),

10、包括名稱、數(shù)量、重量、供者信息、健康調(diào)查、表單等；（二）檢查采集物內(nèi)外包裝及運(yùn)輸容器是否完整、密封狀態(tài)等；（三）目檢采集物是否有變質(zhì)、損壞或污染；（四）取樣并送檢；采集物如有反?；蛱貏e情形,接收人員應(yīng)準(zhǔn)時(shí)通知質(zhì)量治理人員；制備機(jī)構(gòu)應(yīng)建 第三十條 立采集物反?；蛱貏e情形處置操作規(guī)程,進(jìn)行無(wú)害化處理；第三十一條 當(dāng)采集物某些檢測(cè)項(xiàng)目周期較長(zhǎng)時(shí),可先進(jìn)行后續(xù)工藝操作,但應(yīng)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行 有效的識(shí)別和隔離,待檢驗(yàn)合格后方可對(duì)由該采集物制備的干細(xì)胞和干細(xì)胞制劑予以放 行；其次節(jié) 制 備第三十二條 制備機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)每種干細(xì)胞制劑制備的全過(guò)程,建立相應(yīng)的工藝規(guī)程,包括干細(xì) 胞的富集、擴(kuò)增、誘導(dǎo)、收成、凍存、分裝等操

11、作,并進(jìn)行全面的工藝討論和驗(yàn)證；第三十三條 干細(xì)胞制劑制備的工藝規(guī)程內(nèi)容包括但不限于：（一）細(xì)胞的富集、分別、純化、擴(kuò)增和傳代、凍存、細(xì)胞系細(xì)胞庫(kù)的建立、向功能性 細(xì)胞定向分化；（二）培育基、輔料和包材的挑選標(biāo)準(zhǔn)及使用；（三）細(xì)胞復(fù)蘇、分裝和標(biāo)記,以及殘留物去除；（四）干細(xì)胞制劑成分及含量；（五）干細(xì)胞制劑制備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；（六）過(guò)程質(zhì)量掌握點(diǎn)和中間制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（七）終制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（八）包裝標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；第三十四條 應(yīng)為干細(xì)胞制劑的制備設(shè)立專用和獨(dú)立的制備區(qū)、制備設(shè)施和設(shè)備；應(yīng)建立干 細(xì)胞制劑制備區(qū)、質(zhì)量掌握區(qū)和包裝區(qū)的標(biāo)識(shí)制度,包括但不限于工序標(biāo)識(shí)、功能間 /區(qū) 標(biāo)識(shí)、狀態(tài)標(biāo)識(shí)、警示標(biāo)

12、識(shí)、應(yīng)急處置標(biāo)識(shí)等；第三十五條 應(yīng)依據(jù)工藝規(guī)程設(shè)計(jì)相應(yīng)操作區(qū)的干凈度級(jí)別,非完全密封狀態(tài)下的細(xì)胞操作（如分別、培育、灌裝等）以及與細(xì)胞直接接觸的無(wú)法終端滅菌的試劑和器具的操作,應(yīng)在 B 級(jí)背景下的 A 級(jí)環(huán)境中進(jìn)行；第三十六條 應(yīng)建立嚴(yán)格的清場(chǎng)操作規(guī)程和建立完整的干凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)操作規(guī)程,并對(duì)每項(xiàng) 監(jiān)測(cè)指標(biāo)制定相應(yīng)的檢測(cè)方法和頻次；第三十七條 應(yīng)合理支配制備工序的操作區(qū)域,不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或者工藝規(guī)程的干細(xì)胞制劑應(yīng) 在不同的房間操作；試劑的預(yù)備,干細(xì)胞的分別、擴(kuò)增和誘導(dǎo)分化,干細(xì)胞制劑的配制 和灌裝或分裝等操作,應(yīng)在干凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域進(jìn)行；不同批次的干細(xì)胞制劑不應(yīng)同一時(shí)間 在同一 A 級(jí)區(qū)域內(nèi)操作；第三

13、十八條 干細(xì)胞制劑應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)經(jīng)批準(zhǔn)的重懸液的配方進(jìn)行配制和灌裝,應(yīng)盡可能縮短 從細(xì)胞消化到制劑灌裝的間隔時(shí)間；第三十九條 依據(jù)干細(xì)胞的特性及制備工藝,應(yīng)在工藝的不同階段（包括細(xì)胞庫(kù)）制定相應(yīng) 的過(guò)程掌握項(xiàng)目及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),包括無(wú)菌、支原體、內(nèi)外源病毒、細(xì)胞鑒別、細(xì)胞活力及 生長(zhǎng)特性、細(xì)胞純度及均一性、細(xì)胞染色體核型、生物學(xué)效力、臨床適應(yīng)證特定指標(biāo)、反常免疫學(xué)反應(yīng)、內(nèi)毒素及致瘤性等檢測(cè)；第四十條應(yīng)建立干細(xì)胞制劑批次和記錄的治理規(guī)程；每批干細(xì)胞制劑均應(yīng)編制唯獨(dú)的批號(hào),并且該批號(hào)能追溯到該批次干細(xì)胞相應(yīng)的全部制備信息；第四十一條 為保證干細(xì)胞制劑批次的穩(wěn)固性、安全性和有效性,可依據(jù)干細(xì)胞的特性、制 備工

14、藝及預(yù)期用途,建立細(xì)胞庫(kù)分級(jí)治理體系,如胚胎干細(xì)胞可建立細(xì)胞種子、主細(xì)胞 庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)的三級(jí)治理體系；第四十二條 應(yīng)依據(jù)干細(xì)胞制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制備工藝,明確限定各級(jí)細(xì)胞庫(kù)和干細(xì)胞制劑,不得隨便變更；所使用的干細(xì)胞的傳代水平（細(xì)胞群體倍增水平或傳代次數(shù)）第三節(jié) 培育基與其他第四十三條 制備機(jī)構(gòu)應(yīng)建立并執(zhí)行物料的選購(gòu)、接收、檢驗(yàn)、貯存、發(fā)放、使用和運(yùn)輸?shù)?標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,并予以記錄；關(guān)鍵物料應(yīng)得到藥品監(jiān)督治理部門的注冊(cè)批準(zhǔn),進(jìn)口物料 應(yīng)同時(shí)符合國(guó)家進(jìn)口治理規(guī)定；第四十四條 干細(xì)胞制備所用物料的供應(yīng)商應(yīng)經(jīng)過(guò)質(zhì)量治理部門的供應(yīng)商評(píng)估并合格；物料 接收前應(yīng)確認(rèn)供應(yīng)商供應(yīng)的該批物料的說(shuō)明文件完整并符合相應(yīng)

15、的質(zhì)量治理要求,說(shuō)明 文件包括但不限于說(shuō)明書、合格證、組成成分說(shuō)明、質(zhì)量分析證書和化學(xué)品安全數(shù)據(jù)說(shuō) 明書等；如需要,應(yīng)由專業(yè)檢定機(jī)構(gòu)對(duì)物料進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn),并出具檢驗(yàn)報(bào)告；第四十五條 與干細(xì)胞直接接觸的物料,應(yīng)挑選國(guó)家批準(zhǔn)的臨床應(yīng)用產(chǎn)品,并建立抽樣檢驗(yàn) 制度,達(dá)到所規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之后由質(zhì)量治理部放行以供使用；如無(wú)國(guó)家批準(zhǔn)的臨床應(yīng) 用產(chǎn)品,應(yīng)符合國(guó)家相關(guān)治理要求；第四十六條 干細(xì)胞體外擴(kuò)增培育所用的培育基應(yīng)無(wú)菌、無(wú)病毒、無(wú)支原體及低內(nèi)毒素,干 細(xì)胞制劑中殘留的培育基成分對(duì)受者應(yīng)無(wú)不良影響；第四十七條 培育基在滿意干細(xì)胞正常生長(zhǎng)的情形下,不得影響干細(xì)胞的生物學(xué)活性；第四十八條 應(yīng)盡可能防止在干細(xì)胞培育過(guò)程中使用人源或動(dòng)物源性材料；如需要使用動(dòng)物 血清,應(yīng)確保其無(wú)特定動(dòng)物源性病毒污染；如需要使用豬源胰酶,應(yīng)確保其無(wú)豬源細(xì)小 病毒污染；嚴(yán)禁使用來(lái)自海綿體狀腦病疫區(qū)的牛血清；第四十九條 如培育基中含有人的血液成分,如白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等生物源性成分,應(yīng)盡量 采納國(guó)家已批準(zhǔn)的可臨床應(yīng)用的產(chǎn)品