缺血性腦血管病解析課件

1、缺血性腦損傷的病理生理進(jìn)展與 腦梗死的防治北京大學(xué) 人民醫(yī)院 劉 暉缺血性腦損傷的北京大學(xué) 人民醫(yī)院 急性缺血性腦梗死（損傷）、神經(jīng)元壞死的發(fā)病機(jī)制和防治，在長時間的研究過程中，從選擇性神經(jīng)細(xì)胞壞死、遲發(fā)性神經(jīng)元壞死，（DND）到近年來的缺血半暗帶，缺血治療時間窗的研究和溶栓治療進(jìn)展，為急性腦梗死治療提供新的思路 急性缺血性腦梗死（損傷）、神經(jīng)元壞死的發(fā)病機(jī)制和防治，1.遲發(fā)性神經(jīng)元壞死（DND） 早在1925年Spielmeyer提出選擇性神經(jīng)細(xì)胞易傷性，表現(xiàn)在腦的不同區(qū)如：海馬CA1區(qū)，小腦的普肯野細(xì)胞和大腦皮層的層等神經(jīng)細(xì)胞損傷，有多種學(xué)說解釋1.遲發(fā)性神經(jīng)元壞死（DND） 如：血管理論

2、、特異性易傷性、血管結(jié)構(gòu)特點(diǎn)等等，直至1979年P(guān)ulsielli首先建立了全腦再灌注模型，方便研究，發(fā)現(xiàn)全腦缺血再灌注的動物模型的海馬CA1區(qū)缺血損傷27天后出現(xiàn)神經(jīng)元壞死稱遲發(fā)性神經(jīng)元壞死（DND） 如：血管理論、特異性易傷性、血管結(jié)構(gòu)特點(diǎn)等等，直至1 以后又發(fā)現(xiàn)CA4區(qū)為缺血性細(xì)胞改變（ICC），CA3區(qū)為反應(yīng)性改變而 CA1區(qū)則為DND改變，此時得到公認(rèn)又進(jìn)行深入病理形態(tài)，超微結(jié)構(gòu)及理化改變研究對DND發(fā)生機(jī)制有了突破性進(jìn)展 以后又發(fā)現(xiàn)CA4區(qū)為缺血性細(xì)胞改變（ICC），CA3區(qū)自由基（FR）與DND 自由基（FR）廣泛存在于生物體內(nèi)，在正常生理狀態(tài)下，F(xiàn)R處于生成和清除的平衡狀態(tài)，所

3、以有毒物降解作用而不損害機(jī)體 自由基（FR）與DND 生物體內(nèi)自由基包括：氧化自由基、過氧化氫（H2O2）和羥自由基等。當(dāng)腦缺血再灌注時氧自由基過多，特別是超氧陰離子（氧FR）過多造成組織損傷：血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血腦屏障(BBB)遭破壞，產(chǎn)生腦水腫；神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的膜磷脂損傷，則產(chǎn)生Ca及Na流入細(xì)胞內(nèi)，Ca超載；興奮性氨基酸NMDA受體神經(jīng)毒作用造成神經(jīng)元損傷?？捎肰itC、E的抗氧化作用保護(hù)和治療受損神經(jīng)細(xì)胞 生物體內(nèi)自由基包括：氧化自由基、過氧化氫（H2O2）細(xì)胞內(nèi)Ca超載與DND 細(xì)胞內(nèi)Ca超載是缺血再灌注造成遲發(fā)性神經(jīng)元壞死（DND）主要原因 正常生理狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)、外Ca濃度相差

4、近萬倍，多種Ca通道維持這種生理正常梯度包括：NMDA受體通道、電壓依賴Ca通道、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca通道，線粒體Na/Ca交換系統(tǒng)，CaATP酶和鈣調(diào)蛋白（CAM）等細(xì)胞內(nèi)Ca超載與DND 在腦缺血缺氧狀態(tài)下，興奮性氨基酸（EAA）受體過度興奮，引起溶質(zhì)重排，Ca細(xì)胞內(nèi)流增加，高能磷酸化合物耗盡，離子泵受損，細(xì)胞內(nèi) Ca不能泵出，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對Ca的攝取和鈣結(jié)合蛋白，鈣調(diào)蛋白的結(jié)合能力下降，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca超載而發(fā)生DND 在腦缺血缺氧狀態(tài)下，興奮性氨基酸（EAA）受體過度興興奮性氨基酸與DND興奮性氨基酸（EAA）有：谷氨酸（GLU）和天門冬氨酸（ASP），腦組織內(nèi)GLU最多，是C、N、S的興奮性遞

5、質(zhì)，包括感覺信息處理，協(xié)調(diào)運(yùn)動，認(rèn)知過程的學(xué)習(xí)和記憶等 興奮性氨基酸與DND 正常細(xì)胞內(nèi)谷氨酸(GLU)濃度高于細(xì)胞間隙1000倍，實(shí)驗(yàn)證明：缺血5分鐘，細(xì)胞間隙的GLU升高1520倍，再灌注5分鐘可恢復(fù)正常，但若缺血20分鐘細(xì)胞間隙的GLU升高達(dá)20100倍，繼續(xù)再灌注20分鐘也不能恢復(fù)到正常水平 正常細(xì)胞內(nèi)谷氨酸(GLU)濃度高于細(xì)胞間隙1000倍 激活A(yù)MPA受體通道，使細(xì)胞內(nèi)能量和A、T、P耗盡，細(xì)胞外K濃度增加導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，Na在細(xì)胞內(nèi)堆積，Cl和H2O細(xì)胞內(nèi)流造成細(xì)胞水腫，導(dǎo)致急性神經(jīng)元壞死。GLU在細(xì)胞間隙大量堆積，膜去極化使鈣離子通道，NMDA受體通道，電壓依賴Ca通道開放

6、，Ca進(jìn)入細(xì)胞致超載，使蛋白激酶、磷酸酶、Ca蛋白酶等代謝紊亂，導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)元壞死 激活A(yù)MPA受體通道，使細(xì)胞內(nèi)能量和A、T、P耗盡， 一氧化氮（NO）與DND 一氧化氮(NO)是一種易擴(kuò)散，具有高度化學(xué)活性的氣體分子，半衰期極短。在生物體內(nèi)由L精氨酸和O2經(jīng)NO合酶（NOS）催化生成。NO合酶廣泛存在于內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)纖維和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，具有多種生理功能：內(nèi)皮依賴性舒縮因子(EDKF)具有舒張血管、降低血壓和抗血小板聚集黏附作用；生物光轉(zhuǎn)換因子在視網(wǎng)膜光信號傳遞作用；神經(jīng)信使調(diào)節(jié)感覺運(yùn)動神經(jīng)，在學(xué)習(xí)和記憶過程傳遞信息 一氧化氮（NO）與DND 一氧化氮在腦缺血損傷中具有雙重作用；

7、缺血早期具有保護(hù)作用，晚期有神經(jīng)毒性作用，改善缺血半暗帶區(qū)微循環(huán)，挽救瀕死的神經(jīng)細(xì)胞，而中心壞死區(qū)則為加重?fù)p害作用 一氧化氮在腦缺血損傷中具有雙重作用；缺血早期具有保護(hù)2.缺血半暗帶和治療時間窗 1981年Astrup提出腦缺血時中心壞死區(qū)和缺血周邊半暗帶（Pernumbra）的概念引起廣泛關(guān)注2.缺血半暗帶和治療時間窗 經(jīng)過多方面研究得到病理生理、生理生化、局部腦血流和能量代謝等驗(yàn)證，缺血中心區(qū)為不可逆損害，其周邊區(qū)自發(fā)腦電活動消失，而離子平衡和膜結(jié)構(gòu)完整不受影響的組織半暗帶區(qū)是可挽救區(qū)。協(xié)和醫(yī)院通過對7例不同時間腦梗死的尸檢，發(fā)現(xiàn)在缺血10小時、27小時、2天、3.5天、7天均有缺血半暗帶

8、存在，只是7天時的半暗帶最小 經(jīng)過多方面研究得到病理生理、生理生化、局部腦血流和能 國外通過缺血模型對半暗帶區(qū)的病理形態(tài)MRI的T2圖像分析和不同時間中心壞死和半暗帶的不同改變分析提出缺血治療時間窗為13小時國內(nèi)認(rèn)為2.53小時 國外通過缺血模型對半暗帶區(qū)的病理形態(tài)MRI的T2圖像3.細(xì)胞凋亡與缺血腦損傷 早在70年代初，在胚胎發(fā)育研究中程序性細(xì)胞死亡（P、C、D）1972年被Kerr命名為凋亡(apoptosis)，是古希臘語脫落、凋謝之意 3.細(xì)胞凋亡與缺血腦損傷 90年代引起關(guān)注細(xì)胞死亡的深入研究：細(xì)胞凋亡與細(xì)胞死亡（necroris）是兩種細(xì)胞死亡形式，兩者在病理形態(tài)、生化改變、檢測方

9、法、發(fā)生機(jī)制和意義各不相同。近年來在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域包括：病理學(xué)、病理生理、生理生化、免疫病理、特別在分子生物學(xué)等對多種疾病的病因、發(fā)病機(jī)制及防治進(jìn)行研究 90年代引起關(guān)注細(xì)胞死亡的深入研究：細(xì)胞凋亡與細(xì)胞死尤其對于缺血腦梗死研究表明： 在缺血半暗帶區(qū)細(xì)胞凋亡較中心壞死區(qū)為多。缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡為主，膠質(zhì)細(xì)胞也有凋亡但很少；再灌注后中心區(qū)凋亡減少半暗帶區(qū)細(xì)胞凋亡增多，尤以靠近中心區(qū)的半暗帶邊緣最為明顯尤其對于缺血腦梗死研究表明： 缺血再灌注2448小時凋亡最重，再灌注96小時凋亡細(xì)胞明顯減少，可以認(rèn)為半暗帶細(xì)胞凋亡是缺血性細(xì)胞死亡的形式之一，至于缺血性細(xì)胞凋亡的意義、機(jī)制和轉(zhuǎn)歸及如何挽救及保護(hù)

10、凋亡細(xì)胞尚需進(jìn)一步研究 缺血再灌注2448小時凋亡最重，再灌注96小時凋亡4.白細(xì)胞和細(xì)胞因子與缺血性腦損傷動物模型研究發(fā)現(xiàn)： 缺血4小時白細(xì)胞聚集，24小時在血管內(nèi)外浸潤，4872小時達(dá)到高峰臨床尸檢早已發(fā)現(xiàn)：腦梗死病例在1248小時白細(xì)胞增多4.白細(xì)胞和細(xì)胞因子與缺血性腦損傷研究結(jié)果證明： 白細(xì)胞增多加重了腦缺血損傷，其危害作用阻塞微循環(huán)，降低血流量損傷血腦屏障（BBB，加重腦水腫加重神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的損傷研究結(jié)果證明：實(shí)驗(yàn)表明： 用布洛芬、蛇毒因子干予后，白細(xì)胞減少，梗死面積縮小。缺血后繼發(fā)性損傷中細(xì)胞因子，粘連分子等積極參與其損傷過程如：TNF、ILI、IL6等激活巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)

11、胞參與繼發(fā)性炎性反應(yīng)，加重缺血損傷實(shí)驗(yàn)表明：5.腦血管病的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展 越來越多的證據(jù)表明，遺傳因素在腦血管病的發(fā)展和腦損傷中起著重要作用。有些腦血管病為單基因遺傳如：常染色體顯性遺傳的腦動脈病伴皮質(zhì)下梗塞和白質(zhì)腦?。–adasil），其基因定位于19q12。但大多數(shù)的腦血管病是多因素的，是環(huán)境與遺傳基因共同作用的結(jié)果5.腦血管病的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展 所以腦血管病可視為一臨床綜合征，應(yīng)當(dāng)明確遺傳基因與表型的關(guān)系后，實(shí)際上部分腦梗死、腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血，只是某些神經(jīng)遺傳病所具有 的一個主要臨床表現(xiàn)。如：原發(fā)性高血壓有家族史的發(fā)病率為1637%，無家族史者約6%左右 所以腦血管病可視為一

12、臨床綜合征，應(yīng)當(dāng)明確遺傳基因與表 常染色體顯性遺傳的腦動脈病 伴皮質(zhì)下梗死的白質(zhì)腦病表現(xiàn)： 中年發(fā)病，明確家族史 多發(fā)腦梗死 假性延髓麻痹 皮質(zhì)下癡呆 無高血壓病史 CT示白質(zhì)疏松及多發(fā)小梗塞灶， 主要在白質(zhì)可有萎縮 常染色體顯性遺傳的腦動脈病 無親緣關(guān)系的家族中，也發(fā)現(xiàn)該基因與表型一致，所以遺傳基因在發(fā)病中的重要作用：系由于編碼膜受體蛋白的Notch3基因的錯義突變引起的，腦小動脈的管壁增厚和纖維化我國也發(fā)現(xiàn)并報道一個家族 無親緣關(guān)系的家族中，也發(fā)現(xiàn)該基因與表型一致，所以遺傳6.缺血性損傷保護(hù)的 其它影響因素 低溫 低溫可以降低細(xì)胞代謝率，對腦缺血損傷有保護(hù)作用。其機(jī)制是抑制單胺能和氨基酸神

13、經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放，使缺血壞死面積減少6.缺血性損傷保護(hù)的 所以在臨床實(shí)踐中，注意治療感染合并癥（因高熱可使梗死面積增大），積極治療高熱就是十分重要的。低溫改變高能磷酸代謝狀態(tài)，減輕腦組織細(xì)胞酸中毒，減輕脂膜成分的降解和血腦屏障的破壞 所以在臨床實(shí)踐中，注意治療感染合并癥（因高熱可使梗死 血糖 高血糖使缺血區(qū)能量代謝障礙，特別是無氧糖酵解乳酸和氫離子，加重酸中毒，高血糖加重急性腦梗死或局灶性缺血再灌注的損害。在臨床實(shí)踐中確實(shí)發(fā)現(xiàn)急性血糖升高與急性腦卒中的予后呈正相關(guān)，但亞急性或慢性恢復(fù)期則不宜低血糖，治療中應(yīng)注意 血糖 血壓 急性腦梗病人一過性血壓升高很常見，但降壓藥應(yīng)用一定要慎重，因缺血時血

14、壓使缺血所致的血管開放，提高血流量，改善循環(huán)，防止白細(xì)胞和血小板聚集。更何況腦梗病人多高齡老人，伴有全身動脈硬化，腦血流自動調(diào)節(jié)功能低下，影響腦血流及微循環(huán)。所以，在急性期要慎用或不用降壓藥物 血壓關(guān)于血壓調(diào)控的注意事項(xiàng) 根據(jù)流行病學(xué)的250例半其球缺血的24小時血壓波動情況，當(dāng)時血壓最高與最低的患者，三個月后神經(jīng)功能損傷最嚴(yán)重、死亡率最高。對于急性缺血性卒中不主張快速將血壓降到平時理想的水平，要維持在一個相對較高的水平，因?yàn)?；如果血壓迅速下降超過30mmHg預(yù)后差，這主要與 腦灌流的需求有關(guān)關(guān)于血壓調(diào)控的注意事項(xiàng) 根據(jù)流行病學(xué)的250例1.腦組織所需血液占心輸出量的10%2.經(jīng)頸內(nèi)動脈血流量

15、300400ml/分3.經(jīng)椎動脈血流量200ml/分4.心輸出量5000ml/分 當(dāng)腦血管逐漸狹窄閉塞或局部血壓降低等引起腦血流漸進(jìn)性減少時，一旦低于灌注閾即可出現(xiàn)腦功能和結(jié)構(gòu)障礙1.腦組織所需血液占心輸出量的10% 正常人動脈壓降低10mmHg，則CBF減少27%，如果急性期血壓迅速下降30mmHg，腦組織血流就要下降很多，局部腦缺血后，缺血中心區(qū)的腦細(xì)胞在58分鐘內(nèi)發(fā)生不可逆性壞死 此時周邊半暗帶區(qū)尚有大量休眠神經(jīng)元，這些神經(jīng)細(xì)胞雖然喪失了功能，但他們的損傷是可逆的，若能在36小時內(nèi)獲得再灌流，則大部分神經(jīng)可獲得修復(fù) 正常人動脈壓降低10mmHg，則CBF減少27%，如（1）20ml/10

16、0g/分，缺氧、糖元無氧孝解 （2）19ml/100g/分，腦電活動受抑制（3）15ml/100g/分，皮層誘發(fā)電位消失（4）8ml/100g/分，腦細(xì)胞內(nèi)鉀離子大量釋放，此時及時恢復(fù)灌流，尚能挽救瀕臨死亡的腦細(xì)胞，否則導(dǎo)致腦細(xì)胞的不可逆損傷（1）20ml/100g/分，缺氧、糖元無氧孝解 腦組織缺血后改變 3小時，線粒體腫脹，星形膠質(zhì)細(xì)胞足突 水腫 6小時，腦組織改變尚不明顯，屬可逆 性 6至12小時，細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞 2天，局部水腫 3天，梗死灶內(nèi)出現(xiàn)點(diǎn)狀出血 腦組織缺血后改變 發(fā)病624小時的治療，由于腦組織破壞已達(dá)到細(xì)胞水平，血管再通會造成再灌流出血，因此不選擇溶栓治療，鈣離子拮抗劑解除血

17、管痙攣，減輕局部腦組織損害，目前尚有爭論。但是脫水及神經(jīng)保護(hù)劑是肯定的 美國學(xué)者Cap lan在Cap lans Stroke2000年版中指出: 由于多年高血壓對血管壁的影響，在急性卒中時，在12天內(nèi)迅速猛烈降低血壓并不能逆轉(zhuǎn)急性卒中，事實(shí)上，迅速降低血壓則降低了腦的灌流，低灌流導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞的進(jìn)一步損害，特別是有些血流依賴性卒中對血壓的需求更迫切 發(fā)病624小時的治療，由于腦組織破壞已達(dá)到 在卒中發(fā)生后的一星期之內(nèi)，必須保持足夠的灌流，直到側(cè)枝循環(huán)建立建立的條件: 近心端動脈內(nèi)足夠的壓力 近心端動脈內(nèi)足夠的血流 良好的側(cè)枝血管條件 在卒中發(fā)生后的一星期之內(nèi)，必須保持足夠的灌流超過6小時，周

18、邊組織和側(cè)枝循環(huán)仍需足夠 的血壓來維持灌流，這樣可以盡可能地使梗 死面積達(dá)到最小限度 血栓自溶的功能于梗死18小時后開始 1周，出現(xiàn)中心壞死 3周，梗死灶出現(xiàn)中央液化、被吞噬、移走6周，小病灶形成瘢痕、大病灶形成卒中囊 此期又稱為恢復(fù)期，可持續(xù)數(shù)月至1 、2年超過6小時，周邊組織和側(cè)枝循環(huán)仍需足夠 再灌流的條件 血栓沒有完全阻塞血管，可能仍允許少量 血液灌流 血栓前近心端動脈內(nèi)一定要有充足的壓力 推動 近心端動脈本身血流充足 所以我們主張血壓達(dá)185/100mmHg時才考慮予以降壓治療 再灌流的條 7.積極治療腦梗死 據(jù)近年提出的缺血半暗帶和時間窗的概念 在整體綜合治療的基礎(chǔ)上，更重 視個體化

19、的治療 對超早期的發(fā)病16小時內(nèi)適于溶栓者，有條件的醫(yī)院謹(jǐn)慎行溶栓治療 7.積極治療腦梗死 不宜溶栓治療的急性期（124小時或148小時）的病例，據(jù)病情、病因不同采取不同的針對性治療。如應(yīng)用降解纖維蛋白元、抗血小板聚集類或抗凝劑藥酌用 不宜溶栓治療的急性期（124小時或148小時）的病例 改善缺血區(qū)的血液供應(yīng)，促進(jìn)微循環(huán)，阻斷腦梗死的病理進(jìn)程，可適當(dāng)選用：低分子右旋糖酐、血漿代用品、706代血漿、尼莫地平、氟桂嗪等，在24小時不適宜用高漲葡萄糖液，避免加重酸中毒 改善缺血區(qū)的血液供應(yīng)，促進(jìn)微循環(huán)，阻斷腦梗死的病理進(jìn)程， 預(yù)防和治療缺血性 腦水腫 一般腦梗死后6小時出現(xiàn)細(xì)胞毒性水腫，2448小時

20、后出現(xiàn)血管性腦水腫，臨床出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高癥狀多在23天以后，應(yīng)用脫水降顱內(nèi)壓及神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑。 若大腦中動脈主干梗死或小腦梗死出現(xiàn)腦疝危及生命者可外科減壓治療 預(yù)防和治療缺血性 腦水腫 缺血性神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)治療 據(jù)病理生理機(jī)制：半暗帶區(qū)病理改變、缺血再灌注自由基損傷、興奮性氨基酸的興奮毒作用，細(xì)胞內(nèi)Ca超載等，在缺血損傷的早期、急性期盡早應(yīng)用細(xì)胞保護(hù)劑進(jìn)行綜合性神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)治療 缺血性神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)治療例 如 鈣通道阻滯劑可依血壓不同選用：氟桂利嗪、桂利嗪、尼莫地平和尼卡地平等對此有爭議， 對自由基損傷可選用：氟美松、甘露醇、VitC、VitE等 而興奮性氨基酸拮抗劑尚無理想藥物，可試用輔酶A、Q和

21、硫酸鎂等治療例 如 加強(qiáng)護(hù)理，預(yù)防和治療并發(fā)癥 盡早開始康復(fù)治療，強(qiáng)調(diào)規(guī)模 化康復(fù)治療 包括：語言訓(xùn)練 認(rèn)知功能康復(fù)治療 肢體功能康復(fù)治療等 加強(qiáng)護(hù)理，預(yù)防和治療并發(fā)癥8.防治重點(diǎn)應(yīng)放在預(yù)防上 腦血管病是可以預(yù)防的，這是多 年防治工作的實(shí)踐后的結(jié)論 美國早在70年代開展治療高血壓，使心肌梗死的患病率下降50%；腦卒中患病率降低57%。美國8090年代統(tǒng)計(jì) 冠心病死亡率降低25%歸功于一級預(yù)防 28%歸功于二級預(yù)防 43%歸功于臨床治療 的進(jìn)步8.防治重點(diǎn)應(yīng)放在預(yù)防上卒中單元的設(shè)立設(shè)立卒中單元是近年來腦血管病治療的進(jìn)展，這樣腦血管病住院后在醫(yī)療、護(hù)理、管理及康復(fù)為一體的卒中單元中，病人能得到規(guī)范

22、全面的治療，因而可使患者有較快的恢復(fù)，也可減輕殘疾程度。卒中單元的設(shè)立設(shè)立卒中單元是近年來腦血管病治療的進(jìn)展，這樣腦 我國近年腦血管病發(fā)病率和死亡率有所下降，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，腦血管預(yù)防必須予以充分重視： 一級預(yù)防系研究腦血管各種危險因素的發(fā)生機(jī)制及防治措施如：高血壓、動脈硬化、高脂血癥、糖尿病及各種心臟病等使之減少發(fā)病或延遲發(fā)病，加強(qiáng)健康教育（戒煙、限酒、改善飲食結(jié)構(gòu)，提倡良好的健康的生活方式） 我國近年腦血管病發(fā)病率和死亡率有所下降，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不二級預(yù)防是積極治療T.I.A，可逆性神經(jīng)功能缺失（RIND）及心房纖顫。腦梗死預(yù)防性用藥：阿司匹林、華法令、潘生丁等個體化應(yīng)用 二級預(yù)防是積極治療T.I

23、.A，可逆性神經(jīng)功能缺失（RIN三級預(yù)防腦梗死除臨床醫(yī)生積極治療T.I.A、RIND和心房纖顫外，更要用媒體多方位宣傳治病和防病的觀點(diǎn)，還要宣傳早期治療的重要性，讓廣大群眾認(rèn)識到急性腦血管病也是急癥，急性腦梗死無論何時發(fā)病均應(yīng)立即送到醫(yī)院就診，爭取得到較有效的治療獲得良好療效，以減少殘疾和后遺癥三級預(yù)防腦梗死除臨床醫(yī)生積極治療T.I.A、RIND和心房9. 有關(guān)溶栓治療前輔助檢查 的臨床意義 如何在腦梗死發(fā)生的病理生理階段早期診斷，確定缺血半暗帶，從而針對每個病人的具體情況，在有效的時間窗內(nèi)積極溶栓治療，達(dá)到早期遏制病變進(jìn)展，逆轉(zhuǎn)可恢復(fù)的受損害神經(jīng)功能，而降低殘疾率或減輕殘疾程度的目的 目前依

24、據(jù)發(fā)病6小時以內(nèi)的時間窗可治療病人僅25%。我們充分發(fā)揮影像應(yīng)像學(xué)的作用，對我們神經(jīng)科會更有意義 9. 有關(guān)溶栓治療前輔助檢查 急性腦梗死發(fā)生的病理改變應(yīng)首先是血流動力改變，其次是神經(jīng)功能改變，最后才是發(fā)生不可逆的形態(tài)學(xué)改變 其病灶區(qū)系由中心區(qū)的梗死灶（壞死區(qū)）和周圍的缺血半暗帶組成 急性腦梗死發(fā)生的病理改變應(yīng)首先是血流動力改變，其次是 Astrup證實(shí)，在早期缺血半暗帶內(nèi)只是因組織缺血致生物電活動停止，但仍保持跨膜電位和離子梯度及正常的組織結(jié)構(gòu)。如果這時能及早予以溶栓治療，恢復(fù)血流灌注，則有可能使神經(jīng)功能恢復(fù)，抑制病變的進(jìn)展。否則病變進(jìn)一步發(fā)展，缺血半暗帶內(nèi)的腦組織向不可逆的壞死方向發(fā)展，則

25、失去機(jī)會 Astrup證實(shí)，在早期缺血半暗帶內(nèi)只是因組織缺血致 彌散加權(quán)成像和血流灌注成像的MRI檢查，對溶栓治療選擇的臨床意義 眾所周知，急性腦梗死溶栓治療的選擇系在規(guī)定的6小時內(nèi)的時間窗，雖然對一部分病人有很好療效，但并非所有患者6小時內(nèi)都可溶栓治療 彌散加權(quán)成像和血流灌注成像的MRI檢查，對溶栓治療選擇的 其風(fēng)險大、可導(dǎo)致顱內(nèi)出血死亡（例如：某病人來院為發(fā)病6小時內(nèi)，肢癱、肌力在以下、無高血壓病史，就診時血壓也基本符合要求，是否就可溶栓治療呢？不一定，大腦中動脈堵塞后，由于其供血深部區(qū)域缺乏側(cè)枝循環(huán)，所以內(nèi)囊與紋狀體梗死的發(fā)生早于具有豐富側(cè)枝循環(huán)的皮質(zhì)，此時僅憑發(fā)病6小時的時間窗來決定溶

26、栓治療就不夠客觀及準(zhǔn)確） 其風(fēng)險大、可導(dǎo)致顱內(nèi)出血死亡（例如：某病人來院為發(fā)病 如果應(yīng)用功能MRI彌散加權(quán)成像（DWI）和血流灌注成像（PWI），發(fā)現(xiàn)沒有明顯的缺血半暗帶，若溶栓只能增加出血，而達(dá)不到預(yù)期的治療目的 如果應(yīng)用功能MRI彌散加權(quán)成像（DWI）和血流灌注成 人類腦血管分布不僅存在差異，同時患者腦血管堵塞前，就存在一定的腦血管病變基礎(chǔ)差異，由于堵塞部位不同，受側(cè)枝循環(huán)影響不同 所以，F(xiàn)isher等認(rèn)為治療時間窗并非一成不變的，而應(yīng)是個體化、動態(tài)的和多因素的過程。因而除時間外，還應(yīng)根據(jù)臨床癥狀全面掌握顱內(nèi)情況，如：可逆恢復(fù)的組織體積大小具體決定 人類腦血管分布不僅存在差異，同時患者腦血

27、管堵塞前，就 血流灌注成像（PWI）MRI是新近發(fā)展的功能MRI技術(shù)之一，是通過血管內(nèi)對比增強(qiáng)技術(shù)，測腦組織的相對腦血容量（rCBV）和血流通過時間（MTT），測定在一定時間內(nèi)通過腦組織的局部腦血流（rCBF）來描述早期缺血性腦卒中病人腦血流低灌注梗死區(qū)和缺血半暗帶 血流灌注成像（PWI）MRI是新近發(fā)展的功能MRI技 Schlaug等定義缺血半暗帶是圍繞異常彌散核心周圍的正常彌散組織，它具有血流灌注減少（系由rCBF或MTT測量的），但在以后血流灌注可恢復(fù)的特征。即通過DWI和PWI可以幫助我們了解缺血半暗帶。臨床醫(yī)生可據(jù)其大小決定是否溶栓治療 Schlaug等定義缺血半暗帶是圍繞異常彌散核

28、心周圍 據(jù)灌注彌散異常的方式可以預(yù)測梗死和可逆恢復(fù)的缺血組織，用相對血流通過時間（MTT）描述灌注異常體積，在最初24小時可見到4種灌注彌散異常方式：型：灌注體積彌散異常體積（約占 70%）型：灌注體積=彌散異常體積（約占 10%）型：灌注體積彌散異常體積（10%）型：正常的灌注，異常的彌散加權(quán)成 像（10%） 據(jù)灌注彌散異常的方式可以預(yù)測梗死和可逆恢復(fù)的缺血組織 缺血損害擴(kuò)大常常發(fā)生在型，這時若采取積極措施，恢復(fù)血流灌注，可逆轉(zhuǎn)組織的病損，有恢復(fù)其神經(jīng)功能的可能性。 型為可能已達(dá)到最終不可逆大小 .型表明此時刻部分或整個再灌注已發(fā)生，此時重點(diǎn)應(yīng)以腦保護(hù)，抗自由基和防治再灌注損傷為主，不可溶栓

29、治療以免導(dǎo)致顱內(nèi)出血 缺血損害擴(kuò)大常常發(fā)生在型，這時若采取積極措施，恢復(fù) 可行性 彌散加權(quán)成像（DWI）和血流灌注成像（PWI）在最初幾小時內(nèi)（發(fā)病6小時內(nèi)）對發(fā)展中的局部腦缺血的檢測有極大優(yōu)勢，使早期診斷急性腦梗死成為可能。用DWI和PWI檢查急性腦梗死可在510分鐘內(nèi)完成，若同時做T1T2質(zhì)子密度加權(quán)像，DWI、PWI和快速的磁共振血管造影檢查則需2025分鐘，其優(yōu)點(diǎn)對病人躁動引起的偽影不敏感，所以早期腦梗死的MRI 診斷快速可行 可行性10.有關(guān)纖溶、抗凝與溶栓機(jī)制 隨著急性腦梗死分子生物學(xué)的研究，溶栓治療越來越普遍被同仁們的重視，很有必要對纖溶、抗凝與溶栓的機(jī)制進(jìn)一步了解，以提高臨床治

30、療水平10.有關(guān)纖溶、抗凝與溶栓機(jī)制 纖維蛋白溶解系統(tǒng) 纖溶系統(tǒng)指纖維蛋白溶解。纖溶系統(tǒng)的主要功能是清除沉積于血管壁的纖維蛋白溶解血凝塊。纖維蛋白的降解主要系靠纖維蛋白溶解酶（纖溶酶），纖維蛋白溶解酶原（纖溶酶原）激活纖溶酶，纖溶酶使纖維蛋白轉(zhuǎn)變成為纖維蛋白多肽，(F、D、P)并阻止纖維蛋白單體進(jìn)一步合成多聚體，最后由腎臟排除 纖維蛋白溶解系統(tǒng) 當(dāng)腦血管內(nèi)血栓形成時，血凝塊中含有大量的纖溶酶原及其它血漿蛋白。纖溶酶原需被纖溶酶原激活物質(zhì)而轉(zhuǎn)化成纖溶酶 纖溶酶系一種胰蛋白酶樣酶，具有纖維蛋白溶解活性，能消化纖維蛋白、纖維蛋白原和因子、因子及因子。一旦纖溶系統(tǒng)被啟動，就可以通過纖溶作用消化血栓內(nèi)所

31、含有的纖溶蛋白，緩慢清除凝血塊，使阻塞的血管恢復(fù)供血 當(dāng)腦血管內(nèi)血栓形成時，血凝塊中含有大量的纖溶酶原及其它血 組織型纖溶酶原激活物（tPA）和激活物特異性抑制物I（PAI1）在腦血循環(huán)系統(tǒng)的纖維蛋白溶解過程中起關(guān)鍵作用 在正常情況下，血漿與組織中多數(shù)tPA與PAI1 構(gòu)成tPAPAI1復(fù)合物，兩者的比例tPA：PAI1為1:3.4，PAI1是tPA的主要內(nèi)源性抑制物。在腦微血管中游離的PAI1相對多，PAI1：tPAPAI1=6.3:1。tPA除了影響血管之外，對腦的作用還有調(diào)節(jié)突觸的可塑性 組織型纖溶酶原激活物（tPA）和激活物特異性抑制物I（如：運(yùn)動學(xué)習(xí)，腦電活動（長時相電位）及興奮毒性

32、介導(dǎo)的某些神經(jīng)變性病有一定作用。總之纖溶作用系由纖溶酶原激活物（PA）啟動激活無活性的纖溶酶原后形成纖溶酶降解纖維蛋白使栓子溶解。注意：PAI抑制PA，纖溶酶抑制劑抑制纖溶酶過程如：運(yùn)動學(xué)習(xí)，腦電活動（長時相電位）及興奮毒性介導(dǎo)的某些神經(jīng) 內(nèi)皮細(xì)胞受損傷或受刺激時，游離的tPA 釋放入腦循環(huán),激活被束縛的血栓內(nèi)纖維蛋白溶酶原，在富含纖維蛋白的血凝塊中促使血纖溶酶生成，所以腦梗死后血管內(nèi)血栓的纖維蛋白溶解可使損傷血管再通，同時也因受損微血管的通透性增加，而造成再灌注性腦實(shí)質(zhì)彌漫性斑點(diǎn)狀出血 內(nèi)皮細(xì)胞受損傷或受刺激時，游離的tPA 釋放入腦循環(huán),激 降纖酶（difibronase） 是近年來國內(nèi)流

33、行的蛇毒制劑，可以直接作用于纖維蛋白原的鏈，降解纖維蛋白原，使之形成纖維蛋白原單體，避免形成 多聚體及纖維蛋白，從而使血液中的纖維蛋白原含量減少，單體和微纖維含量一時性增加，最終由肝臟排泄 降纖酶（difibronase） 降纖酶有較好的降低血中纖維蛋白原的作用，目前尚未證實(shí)有直接溶解血栓的作用。目前比較明確的有預(yù)防作用，是否有治療作用還有爭議。單純降低血中纖維蛋白原的含量有防止血栓成份增多或減少動脈硬化斑塊不穩(wěn)定性的作用，所以臨床作為預(yù)防用藥比合適 降纖酶有較好的降低血中纖維蛋白原的作用，目前尚未證實(shí) 抗凝制劑 近年來發(fā)現(xiàn)：凝血平衡（抗凝、凝血及纖溶）的改變易引起腦血管病。正常凝血是體內(nèi)出血

34、和止血的關(guān)鍵，當(dāng)血凝機(jī)制亢進(jìn)時，可導(dǎo)致血栓形成或微栓子，反之過度抗凝及纖溶又可導(dǎo)致出血。所以控制凝血機(jī)制平衡可防止凝塊的形成，在正常生理狀態(tài)下抗凝及纖溶占優(yōu)勢 抗凝制劑 眾所周知，凝血機(jī)制異常也是急性腦血管病的危險因素之一 腦血管的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠產(chǎn)生功能具有活性的抗凝激活蛋白和血栓調(diào)節(jié)素（Thrombomodulin,TM）以及血管內(nèi)纖溶的2個重要蛋白：組織型纖維酶原激活物（tPA）和纖溶酶原激活物抑制因子（PAI1） 眾所周知，凝血機(jī)制異常也是急性腦血管病的危險因素之一 血栓調(diào)節(jié)素（TM）是一種具有重要抗凝功能的跨膜糖蛋白，由內(nèi)皮細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞合成，覆蓋于內(nèi)皮細(xì)胞和血小板膜表面，生物學(xué)

35、作用系抗血栓形成。TM缺乏影響內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝作用 血栓調(diào)節(jié)素（TM）是一種具有重要抗凝功能的跨膜糖蛋白， 血栓調(diào)節(jié)素（TM）的主要作用系加速凝血酶對血循環(huán)的蛋白C（P C)的活化作用，TM與凝血酶形成復(fù)合物后，PC活化作用的增加速率達(dá)1000倍 影響凝血酶原的活化，主要是靠與凝血酶的結(jié)合，而阻止凝血酶起作用達(dá)到抗凝 血栓調(diào)節(jié)素（TM）的主要作用系 蛋白C（PC）是一種維生素K依賴性蛋白，在凝血酶參與下被活化?；罨牡鞍證（APC）是一種抗血栓酶，能使凝血因子a和a通過蛋白水解變性而失活，APC還通過抑制纖溶酶原激活物抑制因子而促進(jìn)纖溶?？鼓鞍證完全缺陷新生兒易患微血管炎性血栓形成，如不積極治

36、療，這種病通常是致命的，多數(shù)患兒具有不可逆性的視力喪失及腦損害 蛋白C（PC）是一種維生素K依賴性蛋白，在凝血酶參與下 人血中內(nèi)源性活化的蛋白C（APC）濃度為40pmol，半衰期為0.3小時。提示APC是機(jī)體抗凝和抗炎監(jiān)視系統(tǒng)和一個組成部分。具有防止促凝的保護(hù)作用。抑制人類APC的這種作用，可致靜脈血栓形成，同時也是心、腦中風(fēng)的潛在危險因素。低血漿蛋白C與中風(fēng)后的不良預(yù)后有關(guān)，蛋白 C的降低與過多凝血酶生成以及活化的蛋白C（APC）快速清除引起的蛋白C消耗有關(guān) 人血中內(nèi)源性活化的蛋白C（APC）濃度為40pmol 肝素（Heparin） 肝素最早得自肝臟，但以肺臟含量最高。肝素是一直鏈的陰粘

37、離子粘多糖的硫酸酯，含有硫酸乙酯，氨基乙糖和葡萄糖醛酸。其抗凝作用非常迅速，強(qiáng)大。不同制劑的肝素分子量不一，為300050000，分子量越小抗凝作用越強(qiáng) 肝素（Heparin） 肝素通過凝血過程的多個環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用，但其中以抑制Xa為主，且在低濃度時即可產(chǎn)生作用，此即小劑量肝素療法的作用基礎(chǔ)。肝素可與血漿中的抗凝血酶（AT）結(jié)合形成復(fù)合物，因此，在持續(xù)應(yīng)用肝素治療后，血漿中AT消耗增多含量減少，在停藥后AT 尚未恢復(fù)正常期間，病人可能有血栓形成的危險性，所以在停用肝素后宜繼續(xù)應(yīng)用抗凝劑 肝素通過凝血過程的多個環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用，但其中以抑制X代表藥物低分子肝素（Low Molecular Weig

38、ht Heparins (Logiparin) LMWHs）：是抗凝血藥物，影響機(jī)體的幾種不同止血機(jī)能。對凝血酶，Xa因子a因子和蛋白酶 有抑制作用，對纖維蛋白溶解系統(tǒng)成份有激活作用但不影響血小板功能，所以對部分凝血活酶時間（APTT）影響較輕，臨床應(yīng)用較小增加出血傾向代表藥物 抗血小板聚集 血小板含有多種酶和生物學(xué)活性物質(zhì)，在各種因子的刺激下可選擇性地被釋放，參與體內(nèi)多種生理過程 抗血小板聚集 首先是受損的內(nèi)皮細(xì)胞二磷酸腺苷（ADP），它使血小板粘附和聚集，由于濃度高，聚集是可逆性的，且不產(chǎn)生釋放反應(yīng)，是為原發(fā)性聚集，當(dāng)聚集因子持續(xù)存在或不斷加強(qiáng)時，血小板釋放出的物質(zhì)主要是ADP及TXA2（

39、血栓素），使經(jīng)血灌流至受損部位的血小板產(chǎn)生聚集，此聚集是不可逆的稱為繼發(fā)性聚集 首先是受損的內(nèi)皮細(xì)胞二磷酸腺苷（ADP），它使血小板粘 缺血性腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制主要是動脈粥樣硬化，但其病理改變又與血小板功能異常密切相關(guān)。研究表明，腦梗死患者的血小板聚集活性呈聚集性或粘附性增高，聚集閾降低和自發(fā)聚集性增高，所以循環(huán)血中血小板的花生四烯酸代謝產(chǎn)物均有增高，血小板釋放反應(yīng)增強(qiáng)，腦血栓形成的TXB2含量增加，丙二醛（MDA）增多等可見 缺血性腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制主要是動脈粥樣硬化，但其病代表藥 阿司匹林（Aspirin）：是治療T.I.A的最經(jīng)濟(jì)，易選擇的抗血小板聚集藥物。小劑量阿司匹林即可不影響前列環(huán)素生成，又可有效抑制血栓素A2的生成，且對消化道刺激較輕代表藥1994年抗血小板試驗(yàn)協(xié)