單基因遺傳病以及線粒體遺傳病

1、關(guān)于單基因遺傳病和線粒體遺傳病第1頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四第四節(jié) 遺傳與人類疾病單基因遺傳病多基因遺傳病線粒體遺傳病染色體病體細胞遺傳病/search_omim.html/sites/entrez?db=omim在線人類孟德爾遺傳 Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM 第2頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四二、人類單基因遺傳病 (孟德爾式遺傳病)常染色體顯性遺傳 (autosomal dominant,AD)病常染色體隱性遺傳 (autosomal recessive,AR)病X連鎖顯性遺傳 (X-l

2、inked dominant inheritance,XD)病X連鎖隱性遺傳 (X-linked recessive inheritance,XR)病Y連鎖遺傳 (Y-linked inheritance)病第3頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四系譜(或系譜圖)： 指從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員(直系親屬和旁系親屬)的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病(或性狀)的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。先證者(proband): 是指某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員第4頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，

3、星期四第5頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四1、常染色體顯性遺傳病并指（趾）癥長耳廓對短耳廓寬耳廓對窄耳廓有耳垂對無耳垂雙眼皮對單眼皮能卷舌對不能卷舌短指癥家族性結(jié)腸息肉病遺傳學(xué)先天白內(nèi)障肌強直性營養(yǎng)不良癥單純性先天性上瞼下垂第6頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四第7頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四第8頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四Aaaa*患者的雙親中有一方患病。*患者同胞中1/2將會發(fā)病，而且男女患病機會均等。*患者子女中，約有1/2的個體將患病。*在一個家系中連續(xù)幾代都有發(fā)病患者，即連續(xù)傳遞。并指I型家

4、系系譜第9頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四不完全顯性/半顯性 incomplete dominance/ semidominance：雜合子在表型上介于純合患者和正常人之間。如：軟骨發(fā)育不全癥，家族性高膽固醇血癥，地中海貧血。常染色體顯性遺傳病幾種類型：顯性純合子 雜合子 隱性純合子 AA Aa aa 病情重 病情輕 正常第10頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四共顯性 codominance：一對等位基因間沒有顯隱之分，雜合時分別表達各自的基因產(chǎn)物，形成相應(yīng)的表型。如：ABO、MN血型.復(fù)等位基因是指一對基因座位上在群體中有三個或三個以上的等位基因,而

5、每個個體只有其中的任何兩個例：ABO血型的 IA、 IB、i 基因 iiIBiIAiIAIBIAIAIBIBABABO第11頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四雙親和子女之間ABO血型遺傳的關(guān)系第12頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四不規(guī)則顯性（irregular dominant inheritance） ：雜合子在不同的條件下，可以表現(xiàn)為顯性，也可表現(xiàn)隱性。如：多指癥，成骨不全癥。外顯率（penetrance）是指一定基因型的個體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表現(xiàn)型的比例。一個多指（趾）癥的系譜第13頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四Mar

6、fan綜合征 一種少見的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。表現(xiàn)度（expressivity）是指具一定基因型的個體形成相應(yīng)表型的明顯程度。第14頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四延遲顯性 delayed dominance：雜合子的致病基因在達到一定的年齡后才表達出來。 如：遺傳性舞蹈?。℉untington舞蹈癥）、遺傳性小腦共濟失調(diào)，多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉癥。一個遺傳性小腦共濟失調(diào)（Marie型）的系譜遺傳印記 genetic imprinting第15頁，共49頁，202

7、2年，5月20日，2點3分，星期四早現(xiàn)遺傳 anticipation：遺傳病在世代傳遞過程中，發(fā)病年齡一代比一代提早，病情加重。如強直性肌營養(yǎng)不良。從性遺傳 Sex-conditioned inheritance：雜合子的表型受性別的影響。如早禿。第16頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四2、常染色體隱性遺傳 (autosomal recessive, AR) 如：白化病、先天性聾啞、遺傳學(xué)垂體性侏儒癥，苯丙酮尿癥，先天性肌馳緩。第17頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四*患者的雙親表現(xiàn)無病，為攜帶者。*患者同胞將有1/4的可能發(fā)病。*散發(fā)，一般沒有連續(xù)傳遞

8、現(xiàn)象，呈隔代遺傳。 *近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高等多。AR遺傳的典型系譜aaAaAaaaAaAaAaAa第18頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四遺傳異質(zhì)性(genetic heterogeneity) 有些臨床癥狀相似的疾病，可有不同的遺傳基礎(chǔ)，稱之為遺傳異質(zhì)性。先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。曾報道一對夫婦均為聾啞，但所生子女全部正常，說明這對夫婦的遺傳缺陷不在同一位點上，他們的聾啞分別是由不同位點上的不同隱性基因引起的。第19頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四3 X連鎖遺傳交叉遺傳(criss-cross inhe

9、ritance)現(xiàn)象在X連鎖遺傳中，男性的致病基因只能從母親傳來，將來也只能傳給女兒，不存在男性到男性的傳遞。半合子 hemizygoteXA Xa XAY第20頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四X連鎖隱性遺傳病 (X- linked recessive, XR)紅綠色盲、甲型血友病、乙型血友病，假肥大性肌營養(yǎng)不良癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥。設(shè)：色盲基因Xb 正?；騒B XBXB XBXb XbXb XBY XbY 正常 攜帶者 患者 正常 患者第21頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四*呈隔代遺傳和斜行分布。*患者多為男性，其雙親表型正常，但母親

10、必為隱性致病基因攜帶者。*在父為患者，母為攜帶者時，子女有1/2機會得病。*呈交叉遺傳。血友病A系譜XAXaXAXaXAXaXaY第22頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四第23頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四第24頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四X連鎖顯性遺傳病 (X-linked dominant，XD)抗維生素D性佝僂病 患者雙親之一有病，多為女性患者 連續(xù)遺傳 交叉遺傳（男性患者的女兒全發(fā)?。┡曰颊叨嘤谀行曰颊?，約為2倍。第25頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四4、Y連鎖遺傳病 Y-linked inh

11、eritance 全男性遺傳 holandsic inheritance多毛耳睪丸決定因子(TDF)無精子因子(AZF)第26頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四三、 線粒體遺傳病第27頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)外膜內(nèi)膜mtDNA膜間腔基質(zhì)腔嵴基粒外膜 內(nèi)膜 膜間隙 基質(zhì)線粒體的功能氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，為細胞生命活動提供能量。第28頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四線粒體遺傳ComplexComplexComplexmtDNA結(jié)構(gòu)16569 bpATPase 8/6rRNAtRNA第29頁，共49頁，2022年

12、，5月20日，2點3分，星期四線粒體DNA的遺傳學(xué)特征1. mtDNA半自主性 2. mtDNA遺傳密碼與通用密碼不完全相同 3. mtDNA為母系遺傳 4. mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復(fù)制分離 ，具有閾值效應(yīng)的特征 5. mtDNA的突變率很高 哺乳動物mtDNA的遺傳密碼與通用遺傳密碼區(qū)別：UGA不是終止信號，而是色氨酸的密碼；多肽內(nèi)部的甲硫氨酸由AUG和AUA兩個密碼子編碼，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四個密碼子編碼；AGA，AGG不是精氨酸的密碼子，而是終止密碼子，線粒體密碼系統(tǒng)中有4個終止密碼子（UAA，UAG，AGA，AGG）。第30頁，共49頁，2

13、022年，5月20日，2點3分，星期四母系遺傳：O：卵子;S:精子; A、B、C：子細胞; Z:受精卵第31頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四人類線粒體遺傳病目前發(fā)現(xiàn)的線粒體疾病集中在神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病也與線粒體功能障礙有關(guān)。感覺性神經(jīng)耳聾共濟失調(diào) 健忘外周性神經(jīng)病 血管性頭痛 脊髓病 線粒體病的常見臨床表現(xiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 腦血管意外樣癥狀癲癇發(fā)作眼肌麻痹肌陣攣眼神經(jīng)病肌病抑制性精神病第32頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四其他系統(tǒng)疾病表現(xiàn) 心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷 范可尼近端神經(jīng)元機能障礙視網(wǎng)膜色素變性腎小球病肝病小腸假性梗阻糖尿病 個體矮小 乳

14、酸中毒 全血減少 心肌病第33頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四Leber遺傳性視神經(jīng)?。∣MIM # 535000）Leber T 醫(yī)生1987年,Wallace等通過對線粒體DNA突變和Leber病的關(guān)系的研究后，明確地提出線粒體DNA突變可以引起人類的疾病。 目前已發(fā)現(xiàn)人類100余種疾病與線粒體DNA突變有關(guān)。主要病變?yōu)橐暽窠?jīng)退行性變，發(fā)病較早，表現(xiàn)為急性亞急性視力減退，中心視野喪失最明顯。第34頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四mtDNA結(jié)構(gòu)16569 bp11778 GA精氨酸組氨酸NADH脫氫酶活性降低一般認為是由于mtDNA點突變導(dǎo)致其第1

15、1778位 ,使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶mtDNA第340位精氨酸組氨酸，改變了mtDNA閥間構(gòu)型，導(dǎo)致NADH脫氫酶活性降低，線粒體產(chǎn)能下降，對需能量多的視神經(jīng)組織損害最大，久之導(dǎo)致視神經(jīng)細胞退行性變，直至萎縮。第35頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四Leber遺傳性視神經(jīng)病家系第36頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四Leber遺傳性視神經(jīng)病家系第37頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四 DEAF1555位點AG 7445位點TGmtDNA結(jié)構(gòu)16569 bp 1993年，Prezant等通過3個母系遺傳的氨基糖甙類抗生素致聾（ami

16、noglycoside antibiotics induced deafness,AAID）家系的研究，首次報道m(xù)tDNA編碼的12SrRNA基因1555位點AG的突變。 另一個導(dǎo)致聽力喪失的純質(zhì)性突變是7445位點TG的突變 。鏈霉素耳毒性耳聾（OMIM # 580000）第38頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四氨基糖甙類抗生素耳神經(jīng)毒性第39頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四12345612345612784531261256127834第40頁，共49頁，2022年，5月20日，2點3分，星期四I 1 2 II 1 2 3 4 5 6III 1 2 3 4 5 6 7第41頁，共49頁，2022年，5月20日，