藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計課件

1、藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計3124SwissTargetPredictionDDI-CPISEPPA 2.0ProTox5總結(jié)與展望SwissTargetPrediction映射活性小分子的目標分子可以預(yù)測潛在機理和副作用用于生物活性小分子靶點預(yù)測生物活性小分子連接到蛋白或者大尺寸目標分子來調(diào)節(jié)生物活性：SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶點預(yù)測特點：結(jié)合2D和3D相似性測量；預(yù)測可針對五個不同生命體；數(shù)據(jù)集包括280381個小分子與2686個目標相互作用，其中66的目標是人類的；3D相似性計算：18維特征實數(shù)向量：每個分子通過ChemAxon molconv

2、ert工具生成20個同分異構(gòu)體；超過20個時，選擇能量最低的構(gòu)象；不足20個時，則選擇全部構(gòu)象；Manhattan距離：構(gòu)象x和y特征的曼哈頓距離計算公式：最終的3D相似值計算公式：dij是2020組里最小曼哈頓距離，所以s1是其中最大值。SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶點預(yù)測結(jié)合3D和2D相似性得到預(yù)測分數(shù)：3D相似閾值：s10.65 ;2D相似閾值：s20.3 正則化：s1=(s1-0.65)/(1-0.65) ，s2=(s2-0.3)/(1-0.3)靶點預(yù)測分數(shù)(邏輯回歸)：f(s1, s2)=(1+exp-a0-a1s1-a2s2)-1SwissTarge

3、tPrediction用于生物活性小分子靶點預(yù)測Number of heavy atomsa0a1a2=10-3.2624131746.3228547796.56839400211-3.725351535.0954835426.41758994112-3.8379458324.9121606626.66216258713-4.1651451175.4346988276.38604761514-4.0981548845.0717288735.88015397915-4.3291058824.8566110165.7806274916-4.3154107024.486022735.75747331

4、517-4.7482601054.8210089536.427766956Precision(精確度)-預(yù)測分數(shù)曲線：該服務(wù)器中的所有分子根據(jù)分子尺寸進行分組，每組有一個隨機組成的1000個分子的子集用來評價精確度；采用留一交叉驗證法：通過和其他配體分子比較，每個分子進行預(yù)測；靶點的精確度曲線：真陽性個數(shù)/同一組所有分子的預(yù)測目標分子個數(shù)；根據(jù)曲線將目標分數(shù)映射到可能性值?？赡苄詢H僅是基于交叉驗證得到的結(jié)果，并不代表真實的預(yù)測正確可能性SwissTargetPrediction用于生物活性小分子靶點預(yù)測Prostaglandin G/H synthase 前列腺素合成酶Estrogen rec

5、eptor 雌激素接收體Chlorotrianisene婦女因雌激素缺乏所引起的癥狀男性前列腺增生抑制尿酸轉(zhuǎn)運蛋白重吸收Microtubule-associated protein tau微管相關(guān)蛋白Muscleblind-like protein 盲肌蛋白LesinuradSelexipagCannabinoid receptor 大麻素受體Adenosine receptor 腺苷受體PGI2(前列環(huán)素)激動劑ROC曲線和P-R曲線：ROC曲線：以真陽性率為縱坐標，假陽性率（1-特異度）為橫坐標；P-R曲線：以精確度為縱坐標，召回率（真陽性率）為橫坐標；根據(jù)曲線位置或曲線下面積(AUC)進

6、行比較。預(yù)測10合計實際1True Positive（TP）False Negative（FN）Actual Positive(TP+FN)0False Positive（FP)True Negative(TN)Actual Negative(FP+TN)合計Predicted Positive(TP+FP)Predicted Negative(FN+TN)TP+FP+FN+TN真陽性率（召回率）：TPR=TP/ (TP+FN)被正確判定的正例占總的正例的比重假陽性率（1-特異度）：FPR= FP / (FP + TN)被錯誤判定的負例占總的負例的比重真陰性率（特異度）：TNR=TN/ (FP

7、+TN)衡量類別0 的判定能力精確度：Precision= TP / (TP + FP)被判定的正例中真正的正例樣本的比重根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用DDI-CPIVersion 1.0 Version 2.0改進：采用邏輯回歸模型代替先前的簡單相加模型；在集聚系數(shù)和傾向系數(shù)外，添加了ASA (可及表面積)和綜合氨基酸指數(shù)。優(yōu)點：相較SEPPA1.0,在靈敏度相同的情況下，SEPPA2.0假陽性率顯著下降。PEPITO,SEPPA 1.0, DiscoTope-2, B-pred 和 Bpredictor五種服務(wù)器與SEPPA2.0進行比較，SEPPA2.0平衡精度最高，AUC值最

8、高。Bpredictor和 Epitopa 只能在給定閾值顯示最佳效果。SEPPA2.0在平衡靈敏度和特異性、降低假陽性率的同時保證較高的預(yù)測精度。用于蛋白抗原空間表位預(yù)測SEPPA 2.0(a). 抗原表位預(yù)測的結(jié)果頁 (b). 抗原殘基的抗原性預(yù)測分數(shù)(c). 比較SEPPA圖解和相關(guān)表位區(qū)域目的：為了減少實驗成本和之后藥物開發(fā)失敗的風險，使用計算機模擬藥物毒性具有強大優(yōu)勢；創(chuàng)新點：分析已知半數(shù)致死量(LD50)化合物的2D相似性和有毒碎片識別優(yōu)勢：預(yù)測方法快速；每個季度數(shù)據(jù)更新、服務(wù)器升級簡單快速；外部數(shù)據(jù)集檢驗表明ProTox比其它毒性預(yù)測性能更好計算機模擬嚙齒動物口服毒性ProTox用交叉驗證檢驗ProTox 相對TOPKAT R的性能。整體命中率和單獨ProTox 命中率毒性分類，F(xiàn)P24(橘色)，ECFP4 指紋 (黃色) 和 TOPKAT R (藍色)。對于 FP24和 EC