遺傳性代謝缺陷與分子病課件

1、 第十二章 遺傳性代謝缺陷與分子病遺傳性代謝缺陷與分子病1 第十二章 遺傳性代謝缺陷第十二章 遺傳性代謝缺陷與分子病第一節(jié)第二節(jié) 分子病遺傳性代謝缺陷遺傳性代謝缺陷與分子病第十二章 遺傳性代謝缺陷與分子病第一節(jié)第二節(jié) 分子病第一節(jié)遺傳性代謝缺陷 遺傳性代謝缺陷是指由于基因突變導(dǎo)致酶蛋白質(zhì)或量的改變所引起的遺傳性代謝紊亂，又稱為遺傳性酶病或先天性代謝病。遺傳性代謝缺陷與分子病第一節(jié)遺傳性代謝缺陷 遺傳性代謝缺陷是指由于基因 基因水平酶水平代謝水平基因1基因2基因3酶1酶2酶3表達催化S1S2S3PE臨床水平基因突變（缺乏）SI、S2、S3堆積，P缺乏，E增多一、遺傳性代謝缺陷的發(fā)病原理遺傳性代謝

2、缺陷與分子病 基因水平酶水平代謝水平基因1基因2基因一、遺傳性代謝缺陷的發(fā)病原理 人體內(nèi)的絕大多數(shù)代謝反應(yīng)需要在酶的催化下進行，如果基因突變引起酶缺乏或活性異常，便會影響相應(yīng)的代謝過程，造成代謝紊亂而致病。遺傳性代謝缺陷常見的發(fā)病機理包括：代謝產(chǎn)物缺乏；代謝中間產(chǎn)物積累；代謝底物積累；代謝旁路產(chǎn)物增加。 遺傳性代謝缺陷與分子病一、遺傳性代謝缺陷的發(fā)病原理 人體內(nèi)的絕二、氨基酸代謝病123苯丙酮尿癥（phenylketonuria,PKU） 白化?。╝lbinism） 尿黑酸尿癥（alkaptonuria） 氨基酸代謝病是指由于氨基酸分解代謝過程中酶的先天性缺乏而致氨基酸代謝紊亂引起的疾病。遺傳

3、性代謝缺陷與分子病二、氨基酸代謝病123苯丙酮尿癥（phenylketonur苯丙酮尿癥1 發(fā)病率 1/165003基因定位 12q24.1 2遺傳方式 AR遺傳性代謝缺陷與分子病苯丙酮尿癥1 發(fā)病率3基因定位2遺傳方式遺傳性代謝缺陷與分子4、苯丙酮尿癥的發(fā)病原理 苯丙氨酸羥化酶（缺乏）苯丙氨酸 （堆積） 酪氨酸 酪氨酸酶（活性降低）苯丙酮酸 （堆積） 黑色素（減少）苯乳酸（堆積） 苯乳酸（堆積）遺傳性代謝缺陷與分子病4、苯丙酮尿癥的發(fā)病原理 苯丙氨酸羥化酶神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如興奮不安、多動或嗜睡、萎靡、肌張力增高、腱反射亢進、驚厥、智能發(fā)育落后，80有腦電圖異常。在生后數(shù)月毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變

4、淺，皮膚干燥，常伴濕疹。由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。苯丙酮尿癥患者5、苯丙酮尿癥的臨床特征遺傳性代謝缺陷與分子病神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如興奮不安、多動或嗜睡、萎靡、肌張力增高眼皮膚白化病1 發(fā)病率1/1500035000 3基因定位11q14-q21 2遺傳方式 AR遺傳性代謝缺陷與分子病眼皮膚白化病1 發(fā)病率3基因定位2遺傳方式遺傳性代謝缺陷與分4、眼皮膚白化病的發(fā)病原理 酪氨酸酶（缺乏）酪氨酸 多巴（缺乏） 多巴醌（缺乏）白多巴色素（缺乏） 多巴色素（缺乏） 5,6二羥吲哚（缺乏） 吲哚5,6醌（缺乏） 黑色素（缺乏）遺傳性代謝缺陷與分子病4、眼皮膚白化病的發(fā)病原理 酪氨酸酶（缺

5、患者全身皮膚、毛發(fā)眼睛缺乏黑色素，故全身白化，且終生不變。患者眼睛視網(wǎng)膜無色素，虹膜和瞳孔呈淡紅色或淡藍色，羞明怕光，眼球震顫，常伴有視力異常?；颊邔夥浅Ｃ舾?，暴曬可引起皮膚角化增厚，易誘發(fā)皮膚癌。白化病患者5、眼皮膚白化病的臨床特征遺傳性代謝缺陷與分子病 患者全身皮膚、毛發(fā)眼睛缺乏黑色素，故全身白化，尿黑酸尿癥1 發(fā)病率 1/250000 3基因定位 3q21-q23 2遺傳方式 AR遺傳性代謝缺陷與分子病尿黑酸尿癥1 發(fā)病率3基因定位2遺傳方式遺傳性代謝缺陷與分子4、尿黑酸尿癥的發(fā)病原理 尿黑酸氧化酶（缺乏） 苯丙氨酸 酪氨酸 尿黑酸（堆積） 乙酰乙酸 CO+HO 遺傳性代謝缺陷與分子病

6、4、尿黑酸尿癥的發(fā)病原理 尿黑酸氧化酶（ 新生兒期即可由尿排出大量尿黑酸，新鮮尿的顏色正常，放置空氣中則變?yōu)樽厣蚝谏?。成年以后因被氧化的尿黑酸長期沉積于結(jié)締組織中，致使中廓、鞏膜、鼻、頰等變?yōu)楹稚蛩{黑色而出現(xiàn)褐黃病，晚期可累及關(guān)節(jié)，進展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎。5、尿黑酸尿癥的臨床特征遺傳性代謝缺陷與分子病 新生兒期即可由尿排出大量尿黑酸，新鮮尿的顏色正三、糖代謝病123半乳糖血癥（galactosemia） 葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥（G6PD deficiency） 糖原貯積癥（glycogen storage disease，GSD） 糖代謝病是指由于參與糖代謝的酶遺傳性缺陷，使體內(nèi)的糖代謝

7、異常而產(chǎn)生的疾病。遺傳性代謝缺陷與分子病三、糖代謝病123半乳糖血癥（galactosemia） 葡半乳糖血癥型1 發(fā)病率1/4000060000 3基因定位 9p13 2遺傳方式 AR遺傳性代謝缺陷與分子病半乳糖血癥型1 發(fā)病率3基因定位2遺傳方式遺傳性代謝缺陷與4、半乳糖血癥型的發(fā)病原理 半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶酶（缺乏）半乳糖（堆積） 半乳糖-1-磷酸（堆積） 葡萄糖-1-磷酸 醛糖還原酶酶 半乳糖醇 半乳糖血癥型由于半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏，導(dǎo)致半乳糖和半乳糖-1-磷酸在血、腦、肝、腎等處累積，引起器官損傷而致病。過量的半乳糖可在醛糖還原酶的作用下轉(zhuǎn)變成半乳糖醇，后者可使晶狀體

8、滲透壓改變，影響晶狀體代謝而致白內(nèi)障。血中半乳糖升高還會抑制糖原分解成葡萄糖，出現(xiàn)低血糖。 遺傳性代謝缺陷與分子病4、半乳糖血癥型的發(fā)病原理 半乳糖 半乳糖血癥型患兒血中、尿中半乳糖含量增高，而血糖低下。出生后喂乳汁（母乳、牛奶、羊奶等）即出現(xiàn)嘔吐、拒食、倦怠、腹瀉，繼而出現(xiàn)黃疸、腹水、肝硬化。 5、半乳糖血癥的臨床特征半乳糖血癥型患兒遺傳性代謝缺陷與分子病 半乳糖血癥型患兒血中、尿中半乳糖含量增高，而血葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥1 發(fā)病率 3.3% 3基因定位 Xq28 2遺傳方式 XD遺傳性代謝缺陷與分子病葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥1 發(fā)病率3基因定位2遺傳方式遺傳4、葡萄糖6-磷酸脫氫酶

9、缺乏癥的發(fā)病原理 6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸若體內(nèi)缺乏葡萄糖6-磷酸脫氫酶，便會導(dǎo)致NADPH的缺乏，不能保持谷胱甘肽的還原狀態(tài)，致使紅細胞膜遭受氧化性損傷易于破裂產(chǎn)生溶血性貧血。特別在進食新鮮蠶豆或接觸蠶豆花粉、服用氧化性藥物易激發(fā)急性溶血的發(fā)作，因此，又稱蠶豆病。 NADP+葡萄糖6-磷酸脫氫酶（缺乏） NADPH（缺乏） 還原型谷胱甘肽（缺乏）谷胱甘肽還原酶 氧化型谷胱甘肽遺傳性代謝缺陷與分子病4、葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥的發(fā)病原理 5、葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥的臨床特征 多數(shù)G6PD缺乏者沒有臨床癥狀，但在誘因作用下發(fā)病。本病的臨床癥狀主要表現(xiàn)為貧血。 遺傳性代謝缺陷與分子病5

10、、葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥的臨床特征 糖原貯積癥 病 名遺傳方式缺陷的酶基因定位臨床特征GSD aAR葡萄糖-6-磷酸酶17q21肝腎腫大、低血糖、酸中毒、生長發(fā)育遲緩GSD bAR微體葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)運11q23同a 型，還伴粒細胞減少或功能障礙GSD cAR微體磷酸吡咯轉(zhuǎn)運11q23同a 型，還伴粒細胞減少或功能障礙GSD AR-1，4-葡糖苷酶17q25.2心衰、肌無力、巨舌，GSD bXR-1，4-葡糖苷酶Xq24心衰、肌無力、低智GSD AR淀粉-1，6-葡糖苷酶1p21與I型相似，但癥狀較輕GSD AR淀粉-(1,4;1,6)轉(zhuǎn)葡糖苷酶3p12肝脾腫大，肝硬化GSD AR肌磷酸

11、化酶11q13肌無力，肌痙攣GSD AR肝磷酸化酶14q21-q22低血糖癥，生長遲緩GSD AR肌磷酸果糖激酶12q13.3肌痙攣，肌無力，肌痛GSD XR磷酸化酶b激酶PHKA2基因突變Xq12-13輕型低血糖，肝腫大、生長遲緩。膽固醇、甘油三酯升高、白內(nèi)障GSD AR磷酸化酶b激酶PHKB及PHK G2基因突變16p12.1-p11.2肝腫大、饑餓性低血糖遺傳性代謝缺陷與分子病糖原貯積癥 病 名遺傳方式缺陷的酶基因定位臨床特征GSD 糖原貯積癥 糖原貯積癥型患兒 遺傳性代謝缺陷與分子病糖原貯積癥 糖原貯積癥型患兒 遺傳性代謝缺陷與分子病四、脂類代謝病12葡糖腦苷脂沉積病又稱戈謝病(Gau

12、cher) 神經(jīng)鞘磷脂沉積病又稱為尼曼匹克病（Niemann-Pick） 脂類代謝病是指由于脂類分解過程中特異性酶缺乏，導(dǎo)致其相應(yīng)脂類底物在內(nèi)臟、腦部和血管中累積造成的遺傳性疾病，總稱為脂類累積癥。 遺傳性代謝缺陷與分子病四、脂類代謝病12葡糖腦苷脂沉積病又稱戈謝病(Gaucher戈謝病1 發(fā)病率1/2000001/500000 3基因定位 1q21 2遺傳方式 AR遺傳性代謝缺陷與分子病戈謝病1 發(fā)病率3基因定位2遺傳方式遺傳性代謝缺陷與分子病4、戈謝病的發(fā)病原理 葡萄糖腦苷脂是一種糖脂，溶解于水，正常情況下葡萄糖苷脂經(jīng)-葡萄糖苷酶水解成葡萄糖和N-?；拾贝?。葡糖腦苷脂沉積病患者由于基因突

13、變使體內(nèi)-葡萄苷酶減少或缺乏，使葡萄糖腦苷脂不能分解，導(dǎo)致葡萄糖腦苷脂蓄積在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核-巨噬細胞內(nèi)，而造成肝脾腫大、骨骼受累和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。遺傳性代謝缺陷與分子病4、戈謝病的發(fā)病原理 葡萄 進行性肝脾腫大、輕至中度貧血，在10歲左右逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多有癲癇樣發(fā)作。 戈謝病患者5、戈謝病的臨床特征遺傳性代謝缺陷與分子病 進行性肝脾腫大、輕至中度貧血，在10歲左右逐尼曼匹克病1 發(fā)病率猶太人高達1/25000 3基因定位 11p15 2遺傳方式 AR遺傳性代謝缺陷與分子病尼曼匹克病1 發(fā)病率3基因定位2遺傳方式遺傳性代謝缺陷與分子4、尼曼匹克的發(fā)病原理 鞘磷脂是廣泛存在

14、于質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和構(gòu)成神經(jīng)髓鞘的一種脂類物質(zhì)。它的降解是經(jīng)過溶酶體中酸性鞘磷脂酶（ASM）的水解作用，使神經(jīng)酰胺C1位上的磷酸膽堿斷開。當該酶缺乏時，鞘磷脂即廣泛貯積在肝、脾、骨髓、肺、淋巴結(jié)和腦組織等器官中，導(dǎo)致功能障礙。 遺傳性代謝缺陷與分子病4、尼曼匹克的發(fā)病原理 鞘磷脂是5、尼曼匹克的臨床特征 患兒全身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中可查見富含脂類的直徑為2090m的大型泡沫細胞，以脾、骨髓、肝、肺和淋巴結(jié)等部位為主，這種泡沫細胞又稱為尼曼-匹克細胞。典型嬰兒型常于嬰兒出生3個月內(nèi)出現(xiàn)易激惹進行性肝脾、淋巴結(jié)腫大，體重減輕、嘔吐，伴黃疸、貧血和智能發(fā)育減退。體格檢查可見全身肌張力降低腱反射減弱，智

15、能低下，眼底黃斑區(qū)有櫻桃紅斑點，并有失明耳聾、吞咽困難，全身抽搐、痙攣癱瘓和病理反射等神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 尼曼匹克氏病骨髓片泡沫細胞遺傳性代謝缺陷與分子病5、尼曼匹克的臨床特征 患兒全身第二節(jié)分子病 分子病是指由于結(jié)構(gòu)基因突變而造成蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的疾病。 遺傳性代謝缺陷與分子病第二節(jié)分子病 分子病是指由于結(jié)構(gòu)基因突變而造成一、血紅蛋白病 （a）血紅蛋白亞單位 (b) 血紅蛋白四聚體人類正常血紅蛋白的結(jié)構(gòu) 由血紅蛋白分子合成異常引起的疾病稱為血紅蛋白病。 遺傳性代謝缺陷與分子病一、血紅蛋白病 （a）血紅蛋白亞單位 正常人體血紅蛋白 發(fā)育階段血紅蛋白種類分子組成胚胎HbGower

16、 I22胚胎 HbGower II22胚胎HbPortland2 A2、2G2胎兒（8周至出生）HbF2A2、2G2成人HbA (95%以上)22成人HbA2 (23.5%)22遺傳性代謝缺陷與分子病正常人體血紅蛋白 發(fā)育階段血紅蛋白種類分-珠蛋白基因簇和-珠蛋白基因的結(jié)構(gòu) -珠蛋白基因簇和-珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)控制血紅蛋白合成的基因 遺傳性代謝缺陷與分子病-珠蛋白基因簇和-珠蛋白基因的結(jié)構(gòu) 正常異常CTTGAA谷氨酸CATGUA纈氨酸基因mRNA密碼子血紅蛋白珠蛋白6 HbA鐮形細胞貧血的發(fā)病原理堿基置換HbS遺傳性代謝缺陷與分子病正常異常CTTGAA谷氨酸CATGUA纈氨酸基因mRNA密碼正常

17、血涂片與鐮形細胞貧血血涂片比較 遺傳性代謝缺陷與分子病正常血涂片與鐮形細胞貧血血涂片比較 遺傳性代謝缺陷與分子病 正常紅細胞 鐮形細胞正常紅細胞與鐮形細胞比較 遺傳性代謝缺陷與分子病 正常紅細胞 鐮形細胞正常正常紅細胞與鐮形細胞通過毛細血管比較 遺傳性代謝缺陷與分子病正常紅細胞與鐮形細胞通過毛細血管比較 遺傳性代謝缺陷與分子病鐮形細胞通過毛細血管遺傳性代謝缺陷與分子病鐮形細胞通過毛細血管遺傳性代謝缺陷與分子病 鐮形細胞貧血的臨床特征 患者的紅細胞呈鐮形或半月形，鐮形細胞引起血粘度增加易使微細血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧甚至壞死，產(chǎn)生全身性肌肉骨骼痛、腹痛、脾腫大等痛性危象，同時鐮形細胞的

18、變形能力降低，通過狹窄的毛細血管時，容易擠壓破裂，導(dǎo)致溶血性貧血，多在成年前死亡。遺傳性代謝缺陷與分子病 鐮形細胞貧血的臨床特征 患者的紅 常見珠蛋白生成障礙性貧血類型比較臨床類型 基因型基因產(chǎn)物臨床表現(xiàn)Hb Barts胎兒水腫綜合癥- -/- -完全不能合成鏈胎兒全身水腫，肝脾腫大四肢短小，腹部因腹水而隆起，多于妊娠30-40周死亡或早產(chǎn)HbH病- -/- 只能合成少量鏈細胞失去柔韌性，易被脾臟破壞，導(dǎo)致慢性溶血性貧血輕型地中海貧血- -/- /- 能合成相當量鏈表現(xiàn)出輕度溶血性貧血靜止型地中海貧血-/能合成足量鏈無臨床癥狀遺傳性代謝缺陷與分子病 常見珠蛋白生成障礙性貧血類型比較臨床Hb B

19、arts胎兒水腫綜合癥引產(chǎn)胎兒胎兒水腫伴發(fā)臉部、四肢等畸形遺傳性代謝缺陷與分子病Hb Barts胎兒水腫綜合癥引產(chǎn)胎兒胎兒水腫伴發(fā)臉部、四 常見珠蛋白生成障礙性貧血類型比較臨床類型基因型基因產(chǎn)物臨床表現(xiàn)重型珠蛋白生成障礙性貧血00+00鏈幾乎不能合成患兒出生3-6月便出現(xiàn)貧血，肝脾腫大，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頜前突、頭大額隆等特殊的地中海面容，生長發(fā)育滯后。輕型珠蛋白生成障礙性貧血+A、0A0A合成適量的鏈貧血不明顯或輕度貧血中間型珠蛋白生成障礙性貧血+（高F）+（高F）+合成部分鏈介于重型和輕型之間遺傳性代謝缺陷與分子病 常見珠蛋白生成障礙性貧血類型比較臨床重型珠蛋白生成障礙性貧血 特殊地中海面

20、容 肝脾腫大遺傳性代謝缺陷與分子病重型珠蛋白生成障礙性貧血 特殊地中海面容 肝脾腫二、血漿蛋白病 因基因突變導(dǎo)致血漿中某種蛋白質(zhì)缺陷引起的疾病稱為血漿蛋白病。 遺傳性代謝缺陷與分子病二、血漿蛋白病 因基因突變導(dǎo)致血血友病A1 發(fā)病率男性發(fā)病率1/6000 3基因定位 Xq28 2遺傳方式 XR遺傳性代謝缺陷與分子病血友病A1 發(fā)病率3基因定位2遺傳方式遺傳性代謝缺陷與分子病4、血友病A 的發(fā)病原理 凝血因子的生理作用是與活化的因子（a）、Ca2+及PF3形成因子復(fù)合物，因子復(fù)合物使因子激活，活化的因子（a）與因子、PF3 、Ca2+進一步形成凝血酶原酶復(fù)合物，完成內(nèi)源性凝血的第一個階段。血友病

21、A是由于X染色體上的抗血友病球蛋白基因發(fā)生突變造成血漿中凝血因子缺乏，導(dǎo)致內(nèi)源性凝血過程功能障礙。遺傳性代謝缺陷與分子病4、血友病A 的發(fā)病原理 5、血友病A 的臨床特征患者表現(xiàn)為出血傾向。出血特點是：緩慢持續(xù)滲血出血原因可以是自發(fā)的，也可以發(fā)生于輕微創(chuàng)傷之后出血部位廣泛，可涉及全身各部遺傳性代謝缺陷與分子病5、血友病A 的臨床特征患者表現(xiàn)為出血傾向。出血特點是：遺傳三、受體蛋白病 受體是位于細胞膜、細胞質(zhì)或細胞核內(nèi)的一類具有特殊功能的蛋白質(zhì)，由于這類蛋白的遺傳性缺陷導(dǎo)致的疾病稱為受體蛋白病。典型的受體蛋白病是家族性高膽固醇血癥。遺傳性代謝缺陷與分子病三、受體蛋白病 受體是位于家族性高膽固醇血

22、癥1 發(fā)病率 1:500 3基因定位19p1.3- p13.3 2遺傳方式 AD遺傳性代謝缺陷與分子病家族性高膽固醇血癥1 發(fā)病率3基因定位2遺傳方式遺傳性代謝缺4、家族性高膽固醇血癥發(fā)病機理 遺傳性代謝缺陷與分子病4、家族性高膽固醇血癥發(fā)病機理 遺傳性代家族性高膽固醇血癥的臨床特征 (1)、純合子FH患者血漿中膽固醇水平較正常人高出68倍；雜合子FH患者血清總膽固醇水平較正常人明顯升高，可達91129毫摩爾/升。(2)、持征性黃色瘤。主要位于足跟、肘、膝、手背的肌腱，足跖部、眼臉內(nèi)眥部等處。 (3)、早發(fā)的心血管疾病。在男性雜合子FH患者，3040歲時便可患有冠心病，而在女性雜合子FH患者雖

23、有易患冠心病，但發(fā)生冠心病的年齡較男性患者晚10年左右。純合子FH常較早發(fā)生主動脈粥樣硬化，多在10余歲時就出現(xiàn)冠心病的臨床癥狀和體征。(4)、陽性家族史。因為FH為常染色體顯性遺傳，父母任何一方均可遺傳給男女后代，雜合子的父母至少一個是該病患者，而純合子的雙親必定都是患者。遺傳性代謝缺陷與分子病家族性高膽固醇血癥的臨床特征 (1)5、家族性高膽固醇血癥的臨床特征家族性高膽固醇血癥患者皮膚黃色瘤遺傳性代謝缺陷與分子病5、家族性高膽固醇血癥的臨床特征家族性高膽固醇血癥患者皮膚黃四、膜轉(zhuǎn)運蛋白病 由于膜轉(zhuǎn)運蛋白的遺傳缺陷導(dǎo)致的疾病稱為膜轉(zhuǎn)運蛋白病。 遺傳性代謝缺陷與分子病四、膜轉(zhuǎn)運蛋白病 由于膜轉(zhuǎn)運蛋白肝豆狀核變性1 發(fā)病率 3/100000 3基因定位13q14.3 2遺傳方式 AR遺傳性代謝缺陷與分子病肝豆狀核變性1 發(fā)病率3基因定位2遺傳方式遺傳性代謝缺陷與分4、肝豆狀核變性的發(fā)病機