非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)診斷篇治療篇課件-

1、非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)診斷篇治療篇課件非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)診斷篇治療篇課件非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)診斷篇治療篇課件-2012年肺癌發(fā)病率全球年估計(jì)值1160萬(wàn)新病例 （2008年數(shù)據(jù)）美國(guó)年估計(jì)值2226,160 新病例約85%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）3 50%的非小細(xì)胞肺癌是在晚期診斷出的 （淋巴結(jié)受侵或轉(zhuǎn)移）41. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-902. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2012;62:10293. American Cancer Society, Cancer Facts & Fi

2、gures 20124. . Accessed Oct 8th , 20122012年肺癌發(fā)病率全球年估計(jì)值11. Jemal et a肺癌是最常見(jiàn)癌癥的死因，全球每年有138萬(wàn)人死于肺癌 （占癌癥總死亡人數(shù)的18.2% ）1美國(guó)2012年的估計(jì)值2160,340人死于肺癌，多于乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌合計(jì)的死亡人數(shù)。1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-902. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2012;62:1029肺癌居于致死癌癥首位肺癌結(jié)直腸癌乳腺癌前列腺癌肺癌是最常見(jiàn)癌癥的死因，全球每年有138萬(wàn)

3、人死于肺癌 （占癌統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，肺癌的存活率因診斷癌癥的不同階段不同。 IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌 的5年存活率很低。 根據(jù)2001-2007年間對(duì)美國(guó)患者的統(tǒng)計(jì)，診斷為非小細(xì)胞肺癌晚期階段（已轉(zhuǎn)移的癌癥）的患者相對(duì)5年存活率為3.8%。. Accessed Oct 4th, 2012肺癌的死亡所有階段局部區(qū)域遠(yuǎn)處無(wú)分期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，肺癌的存活率因診斷癌癥的不同階段不同。 . A估計(jì)的全球新癌癥病例和死亡人數(shù)(GLOBOCAN)Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90發(fā)達(dá)國(guó)家全球新病例死亡人數(shù)估計(jì)的全球新癌癥病例和死亡人數(shù)(GLOBOCAN)

4、Jema主動(dòng)吸煙被動(dòng) 煙量、年限、開(kāi)始年齡 戒煙時(shí)間 紙煙風(fēng)險(xiǎn)比雪茄/煙斗高50%18歲以前關(guān)系密切肺癌的病因空氣污染油煙，汽車(chē)廢氣，工業(yè)廢氣等職業(yè)致癌因子石棉，無(wú)機(jī)砷，氡，鉻，煤煙電離輻射自然界，醫(yī)療儀器產(chǎn)生的射線飲食與營(yíng)養(yǎng)維生素A，胡蘿卜素等抑制致癌物質(zhì)攝入不足遺傳因素原癌基因突變，抑癌基因失活其它因素病毒感染，慢性肺部疾病如：肺結(jié)核,慢支炎等美國(guó)人口肺癌發(fā)生率與吸煙率的關(guān)系：20年的間隔主動(dòng)吸煙被動(dòng)50%18歲以前關(guān)系密切肺癌的病因美國(guó)人口肺癌發(fā)大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢問(wèn)和交流大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢問(wèn)和交流肺的解剖結(jié)構(gòu)大體結(jié)構(gòu)左肺2葉，右

5、肺3葉肺的解剖結(jié)構(gòu)大體結(jié)構(gòu)左肺2葉，右肺3葉肺的解剖結(jié)構(gòu)支氣管分級(jí)和淋巴結(jié)分組頸下、鎖骨上、胸骨頸靜脈切跡淋巴結(jié)（右）上氣管旁組（左）上氣管旁組血管前組氣管后組（右）下氣管旁組（左）下氣管旁組主動(dòng)脈弓下組主動(dòng)脈弓旁組隆突下組食管旁組肺韌帶組肺門(mén)組肺葉間組肺葉內(nèi)組肺段內(nèi)組肺亞段組Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 260肺的解剖結(jié)構(gòu)支氣管分級(jí)和淋巴結(jié)分組頸下、鎖骨上、胸骨頸靜肺癌的病理學(xué)分類(lèi)大體類(lèi)型中央型，主支氣管或葉支氣管，肺門(mén)處腫塊周?chē)?，近周邊部，與支氣管關(guān)系不明顯彌漫型，多個(gè)粟粒狀結(jié)節(jié)，較少見(jiàn)肺癌的病理學(xué)分類(lèi)大體類(lèi)型中央型，主支氣管或葉支氣管，肺

6、門(mén)小細(xì)胞肺癌(SCLC )約占肺癌的1/5，惡性度高發(fā)病年齡較輕（4050歲）多位于肺門(mén)附近的大支氣管生長(zhǎng)快，侵襲力強(qiáng)轉(zhuǎn)移早對(duì)放療和化療較敏感非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)鱗狀細(xì)胞癌squamous腺癌adeno（包括細(xì)支氣管肺泡癌BAC）腺鱗癌 (腺癌混雜亞型)大細(xì)胞肺癌large cell依不同組織學(xué)類(lèi)型，表現(xiàn)不同對(duì)放化療敏感性較差肺癌的組織學(xué)分型小細(xì)胞肺癌 正常肺組織 肺腺癌 正常肺組織 肺鱗癌 大細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌(SCLC )非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)肺癌的組織* 因?yàn)樵\斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，總和不等于 100%。Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles an

7、d Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.dui30%鱗狀細(xì)胞癌18%小細(xì)胞肺癌40%腺癌15%大細(xì)胞癌肺癌的組織學(xué)分型非鱗癌非小細(xì)胞肺癌* 因?yàn)樵\斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，總和不等于 100%。Ginsber 鱗癌多發(fā)于大支氣管，中央型多見(jiàn)發(fā)病年齡較大根據(jù)分化程度可分為高、中、低分化高分化者可見(jiàn)角化珠、細(xì)胞間橋等鱗狀上皮特征預(yù)后差，化療較不敏感腺癌女性多見(jiàn)多發(fā)生于較小支氣管上皮，周?chē)投嘁?jiàn)分化程度不等，分化最好的為細(xì)支氣管肺泡癌歷史上術(shù)后療效較鱗癌差，目前隨著新化療藥物的出現(xiàn)，預(yù)后提高大細(xì)胞癌：分化差的腺癌或鱗癌，惡性程度較高肺癌主要組織學(xué)類(lèi)型的特征 鱗

8、癌腺癌大細(xì)胞癌：分化差的腺癌或鱗癌，惡性程度較高肺癌主要2012UnknownKRAS mutationEGFR mutationBRAF mutationALK rearrangementMEK mutationPIK3CA mutationHER2 mutationROS1 fusionRET translocationMET amplification個(gè)體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來(lái)識(shí)別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長(zhǎng)的基因或基因譜，以此確定針對(duì)特異性靶點(diǎn)的治療方法 。非小細(xì)胞肺癌以前被認(rèn)為是單一的疾病，目前研究其為一系列導(dǎo)致致癌作用的不同分子畸變形成的分散性惡性腫瘤。Mok et

9、 al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:16011611Figures adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療:一種新思路腺癌鱗癌大細(xì)胞癌未知傳統(tǒng)觀點(diǎn)未知KRAS突變EGFR突變BRAF突變ALK重排MEK突變PIK3CA突變HER2突變ROS1融合RET易位MET擴(kuò)增2012Unknown個(gè)體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來(lái)識(shí)早期肺癌癥狀隱匿，早期

10、診斷困難，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)病變已進(jìn)展臨床表現(xiàn)與部位、大小、 類(lèi)型、發(fā)展階段、有無(wú)并發(fā)癥有關(guān)肺癌四大癥狀：原發(fā)腫瘤引起的癥狀 咳嗽，痰中帶血，胸痛，喘鳴，胸悶，氣急，體重下降，發(fā)熱等腫瘤局部擴(kuò)展引起的癥狀 呼吸困難，聲音嘶啞，吞咽困難，上腔靜脈綜合征，上腫疼痛等癌腫遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的癥狀 頭痛、嘔吐、骨痛，病理性骨折，厭食、肝區(qū)疼痛等肺外表現(xiàn) 激素、抗原、酶肺癌的診斷：臨床表現(xiàn)早期肺癌癥狀隱匿，早期診斷困難，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)病變已進(jìn)展肺影像學(xué)檢查胸部X線檢查，胸部CT檢查； PET；磁共振（MRI），支氣管造影組織細(xì)胞學(xué)檢查痰脫落細(xì)胞檢查胸腔積液者：胸水癌細(xì)胞，胸膜活檢CT引導(dǎo)下細(xì)胞學(xué)檢查組織活檢經(jīng)

11、氣管鏡肺活檢CT導(dǎo)向下，行經(jīng)皮肺穿刺活檢胸腔鏡，縱隔鏡，開(kāi)胸探查頸部、鎖骨上、腋下淋巴結(jié)活檢肺癌的診斷：客觀檢查肺癌的診斷：客觀檢查非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)診斷篇治療篇課件-支氣管鏡 & 細(xì)針活檢標(biāo)本標(biāo)本小可用于分子病理診斷的組織有限手術(shù)切除標(biāo)本標(biāo)本充足支氣管鏡 & 細(xì)針活檢標(biāo)本手術(shù)切除標(biāo)本肺癌的分期：TNM臨床分期UICC最新TNM分期標(biāo)準(zhǔn)第七版2010年1月1日開(kāi)始實(shí)施是全球腫瘤研究和治療領(lǐng)域的一件大事，是推動(dòng)新一輪腫瘤診斷和治療技術(shù)發(fā)展的重要指導(dǎo)性文件肺癌的分期：TNM臨床分期UICC最新TNM分期標(biāo)準(zhǔn)第七版肺癌的分期：TNM臨床分期根據(jù)相應(yīng)的TNM組合分為I、II、III、IV共4期其中I

12、、II、III期各自再分為A和B期肺癌的分期：TNM臨床分期根據(jù)相應(yīng)的TNM組合分為I、II、肺癌的分期：TNM臨床分期I 期腫瘤小（3cm），不累及其他部位II 期腫瘤較?。?cm），僅累及附近的區(qū)域淋巴結(jié)Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 260肺癌的分期：TNM臨床分期I 期腫瘤?。?cm），不累及其肺癌的分期：TNM臨床分期腫瘤大（3cm）但僅限于一側(cè)肺，但可累及縱隔或?qū)?cè)的區(qū)域淋巴結(jié)腫瘤大小不限但累及了對(duì)側(cè)肺或縱隔重要器官，或發(fā)生全身其他部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移III 期IV 期肺癌的分期：TNM臨床分期腫瘤大（3cm）但僅限于一側(cè)肺，31%III期3

13、8%IV期24%I期7%II期Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995.肺癌的分期：臨床診斷時(shí)的肺癌分期31%38%24%7%Fry WA, et al. Canc最重要的預(yù)后因素之一：體力狀態(tài)評(píng)分最重要的預(yù)后因素之一：體力狀態(tài)評(píng)分活檢病理報(bào)告26活檢病理報(bào)告26非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)樣式右肺上葉腺癌T3N2M1（骨） IV期c右肺上葉腺癌T3N2M1（骨） IV期p右肺上葉腺癌T2N1M0 IIb期27非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)樣式右肺上葉腺癌T3N2M1（骨） 總結(jié)非小細(xì)胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右確診時(shí)已是晚期中早期患者首選手術(shù)切除，但大部分患者均

14、會(huì)復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)即為晚期患者個(gè)體化治療的前提是獲取NSCLC患者的腫瘤組織小活檢：氣管鏡、肺穿刺（細(xì)胞學(xué) NO）大活檢：手術(shù)切除、鎖骨上淋巴結(jié)活檢總結(jié)非小細(xì)胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右確診時(shí)已是晚期非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)（治療部分）Derek Yan非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)（治療部分）肺癌是一種花費(fèi)很高的疾病，不論是直接費(fèi)用（比如治療和資源使用）還是間接費(fèi)用（比如生產(chǎn)力的損失）。住院治療是肺癌直接費(fèi)用的主要原因。早期治療失敗會(huì)造成治療費(fèi)用的顯著增加。肺癌每月平均總治療費(fèi)用分布（美國(guó)）Kutikova et al., Lung Cancer 2005; 50:143-54肺癌的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)門(mén)診化療

15、9%門(mén)診化驗(yàn)2%門(mén)診就診35%住院49%門(mén)診處方4%急診就診1%肺癌是一種花費(fèi)很高的疾病，不論是直接費(fèi)用（比如治療和資源使用早期NSCLC治愈為目標(biāo)防止復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移促進(jìn)恢復(fù)避免治療的長(zhǎng)期不良健康影響 選擇獲益的患者目標(biāo)通過(guò)治愈或延緩病變進(jìn)展來(lái)延長(zhǎng)生存期緩解癥狀改善生活質(zhì)量最大限度地減少治療所帶來(lái)的不良反應(yīng)晚期NSCLC提高生存為目標(biāo)緩解癥狀預(yù)防并發(fā)癥提高生活質(zhì)量延長(zhǎng)生存期治療目標(biāo)早期NSCLC目標(biāo)晚期NSCLC治療目標(biāo)多學(xué)科綜合治療原則：根據(jù)病人的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類(lèi)型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢(shì)，有計(jì)劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度提高治愈率。規(guī)范化治療原則：由權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)組織多

16、學(xué)科專(zhuān)家顧問(wèn)團(tuán)經(jīng)討論，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則，結(jié)合臨床實(shí)踐和最新的臨床研究進(jìn)展，對(duì)某種腫瘤的診斷和治療提出標(biāo)準(zhǔn)化診治策略和手段。權(quán)威性：權(quán)威專(zhuān)家推薦，得到廣泛的認(rèn)可和證實(shí)，能有效指導(dǎo)臨床實(shí)踐實(shí)用性：符合臨床實(shí)踐的需要并具有可操作性時(shí)效性：定期更新，根據(jù)最新的醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展和研究進(jìn)展不斷修改完善適用性：臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)需要根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況進(jìn)行討論修改參考性：需要臨床醫(yī)生根據(jù)病人的實(shí)際情況進(jìn)行綜合的判斷個(gè)體化治療原則：腫瘤治療的發(fā)展方向。治療原則多學(xué)科綜合治療原則：根據(jù)病人的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類(lèi)型、侵犯NSCLC多學(xué)科綜合治療中應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)治療方式主要包括：治療方法手術(shù)治療放射治療化學(xué)治療生物靶向治療支持治

17、療NSCLC多學(xué)科綜合治療中應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)治療方式主要包括：治療方全肺切除術(shù)（20世紀(jì)4050年代） 1933年Graham施行全肺切除術(shù)治療肺癌，創(chuàng)立肺癌外科里程碑 肺葉切除術(shù)(60年代) 開(kāi)始認(rèn)識(shí)到全肺切除術(shù)并不是理想術(shù)式，肺葉切除術(shù)更為優(yōu)越多種改進(jìn)術(shù)式（70年代） 以最大限度切除肺癌和最大限度保留肺功能為指導(dǎo)思想，創(chuàng)立了各種支氣管、隆突切除成形術(shù)式區(qū)域淋巴結(jié)清掃（80年代） 完成了國(guó)際統(tǒng)一的肺癌胸腔淋巴結(jié)分區(qū)和分組的劃定心血管外科技術(shù)（90年代） 用于局部晚期肺癌的擴(kuò)大切除和心臟大血管的重建21世紀(jì)：手術(shù)治療成為多學(xué)科綜合治療的有機(jī)組成部分NSCLC的手術(shù)治療并發(fā)癥減少針對(duì)性提高全肺切除術(shù)（

18、20世紀(jì)4050年代）NSCLC的手術(shù)治療并發(fā)較敏感，作為綜合方法之一不適宜手術(shù)或拒絕手術(shù)的各期NSCLC早期NSCLC術(shù)后放療晚期NSCLC局部姑息性放療轉(zhuǎn)移灶的姑息性放療放療的副作用近期副作用：放療部位的皮膚灼傷/潰瘍脫發(fā)疲勞惡心、嘔吐骨髓抑制遠(yuǎn)期副作用：第二原發(fā)瘤放療的方式傳統(tǒng)放療三維適形放療（3DCRT）調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）化放療質(zhì)子/重離子放療NSCLC的放射治療較敏感，作為綜合方法之一放療的副作用放療的方式NSCLC的放化療的目的是根除腫瘤細(xì)胞肺癌病人在診斷時(shí)大部分（2/3）超越了手術(shù)切除的范圍，1/2已經(jīng)有了臨床或潛在的播散，因此化療在NSCLC的治療中占有重要的地位NSCLC的

19、化學(xué)治療NSCLC主要化療藥物化療的目的是根除腫瘤細(xì)胞NSCLC的化學(xué)治療NSCLC主要化體力狀態(tài)可耐受的患者首選含鉑雙藥方案為標(biāo)準(zhǔn)化療方案含鉑化療方案共46周期不能耐受的患者可考慮不含鉑的聯(lián)合雙藥方案或單藥化療方案NSCLC的化學(xué)治療體力狀態(tài)可耐受的患者首選含鉑雙藥方案為標(biāo)準(zhǔn)化療方案NSCLCNSCLC的化放療含鉑/不含鉑雙藥聯(lián)合同步或序貫放療用于早期或局部晚期NSCLC同步化放療療效由于序貫，但副反應(yīng)較大化療藥物的放射增敏作用（5-Fu、鉑類(lèi)、紫杉醇、吉西他濱）NSCLC的化放療含鉑/不含鉑雙藥聯(lián)合同步或序貫放療用于早期各種抗癌藥共有的不良反應(yīng)：出現(xiàn)較早，大多發(fā)生于增殖迅速的組織骨髓抑制胃

20、腸道反應(yīng)脫發(fā)局部刺激過(guò)敏反應(yīng)部分抗癌藥的特殊不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：MTX，Ara-C呼吸系統(tǒng)反應(yīng)：MTX心臟反應(yīng)：蒽環(huán)類(lèi)肝臟反應(yīng)： Ara-C泌尿系統(tǒng)反應(yīng)：大劑量CTX皮膚反應(yīng)：CTX化療的不良反應(yīng)和優(yōu)化原則化療的優(yōu)化原則：劑量強(qiáng)度/時(shí)間強(qiáng)度劑量提高: 治療間歇期不變，增加每次用藥劑量用藥密度增加:每次用藥劑量不變而縮短用藥間歇時(shí)間提高耐受性運(yùn)用耐受性好的藥物，以增加劑量強(qiáng)度運(yùn)用支持療法減少骨髓抑制等副作用后期出現(xiàn)的不良反應(yīng)不育第二原發(fā)腫瘤白血?。狠飙h(huán)類(lèi)各種抗癌藥共有的不良反應(yīng)：出現(xiàn)較早，大多發(fā)生于增殖迅速的組織分子靶向治療的定義： 腫瘤分子靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷

21、腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。NSCLC治療中的分子靶向治療藥物： 貝伐單抗 Bevacizumab/Avastin西妥昔單抗 Cetuximab/Erbitux/愛(ài)必妥吉非替尼 Gifitinib/Iressa/易瑞沙厄洛替尼 Erlotinib/Tarceva/特羅凱NSCLC的分子靶向治療分子靶向治療的定義：NSCLC的分子靶向治療作用于受體細(xì)胞外區(qū)的單克隆抗體：愛(ài)比妥作用于受體細(xì)胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI): 特羅凱、易瑞沙特羅凱易

22、瑞沙EGFR突變狀態(tài)對(duì)EGFR-TKI的親和力的影響EGFR突變狀態(tài)對(duì)EGFR-TKI療效的預(yù)測(cè)作用NSCLC的分子靶向治療：靶向EGFR的分子靶向藥物作用于受體細(xì)胞外區(qū)的單克隆抗體：愛(ài)比妥特羅凱易瑞沙EGFR突止痛藥：阿司匹林、醋氨酚、非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs)、可的松、鴉片類(lèi)、類(lèi)固醇止吐藥：滅吐靈、氟呱丁苯、氯丙嗪5HT3拮抗劑針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療：雙膦酸鹽抗瀉藥：Lomotil, Imodium抗抑郁藥/抗焦慮藥：Tricyclics輸血/紅細(xì)胞生成素醫(yī)學(xué)知識(shí)/心理咨詢營(yíng)養(yǎng)/惡液質(zhì)：營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)支持NSCLC的支持治療和其他治療NSCLC的支持治療和其他治療準(zhǔn)確的臨床分期是決定治療策略的前提

23、關(guān)鍵：病史和體格檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查，縱隔鏡檢查、胸腔鏡檢查、術(shù)中冰凍檢查、術(shù)后病理報(bào)告等。治療前、中、后動(dòng)態(tài)評(píng)估。早期NSCLC局部晚期NSCLC晚期NSCLC每個(gè)病人的條件不同，可能會(huì)具有很多復(fù)雜因素，且會(huì)隨著治療和疾病的進(jìn)展發(fā)生轉(zhuǎn)化，需要進(jìn)行個(gè)體化、動(dòng)態(tài)的治療策略分析不同治療策略NSCLC的治療策略NSCLC的分期和治療與預(yù)后密切相關(guān)準(zhǔn)確的臨床分期是決定治療策略的前提關(guān)鍵：病史和體格檢查，實(shí)驗(yàn)早期NSCLCI期II期手術(shù)治療為主，結(jié)合放療或輔助化療；若不能行手術(shù)則行根治性放療術(shù)前新輔助化療地位尚有爭(zhēng)議手術(shù)治療為主，結(jié)合放療和輔助化療；若不能行手術(shù)則行根治性放療早期NSCLC治療策略早期NSC

24、LCI期II期手術(shù)治療為主，結(jié)合放療或輔助化療；若早期NSCLC治療策略早期NSCLC治療策略早期NSCLC治療策略早期NSCLC治療策略早期NSCLC治療策略疾病復(fù)發(fā)限制了外科手術(shù)的治愈率主要的復(fù)發(fā)方式為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移只有小部分患者為局部復(fù)發(fā)影響生存的主要因素為隱藏的微小轉(zhuǎn)移灶的存在PET在常規(guī)檢查認(rèn)為可手術(shù)的患者中可發(fā)現(xiàn)1114存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移48的根治術(shù)后的I、II期患者，免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)骨髓內(nèi)存在微轉(zhuǎn)移灶，這部分患者的生存期下降輔助治療的重要性早期NSCLC治療策略疾病復(fù)發(fā)限制了外科手術(shù)的治愈率IALT: 關(guān)于早期NSCLC手術(shù)后輔助化療的期隨機(jī)對(duì)照臨床研究 早期NSCLC治療策略：輔助治療已經(jīng)

25、根治性手術(shù)切除并經(jīng)病理確認(rèn)的I、II或III期NSCLC (n=1867)對(duì)照組（n=932）：不做化療輔助化療組（n=935）：順鉑依托泊苷/長(zhǎng)春瑞濱等輔助化療后續(xù)治療后續(xù)治療主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：無(wú)病生存期、第二原發(fā)腫瘤、安全性IALT: 關(guān)于早期NSCLC手術(shù)后輔助化療的期隨機(jī)對(duì)照臨總生存期HR0.86 0.76-0.98, P0.03無(wú)病生存期HR0.83 0.74-0.94, P2,000,000例化療所致不良反應(yīng)， 其中約100,000名腫瘤患者因此而死亡傳統(tǒng)的化療療效已達(dá)到平臺(tái)在美國(guó)Lung Cancer Mutation Consortium(Adenocarcino

26、mas)2Alterations in targetable pathways(Squamous Cell Carcinoma; N=178)3PI(3)K/RTK/RAS signalling69% alteredEGFRERBB2ERBB3FGFR1FGFR2FGFR3RASA1NF1NRASHRASKRASAKT3AKT2AKT1STK11AMPKTSC1TSC2MTORPTENPIK3CABRAF4%3%3%1%4%11%2%3%7%2%4%9%16%15%2%1%4%16%3%3%Cases (%)活化滅活50500Proliferation, cell survival, tran

27、slationActivationInhibition某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異?；虻募せ?。這種現(xiàn)象稱(chēng)為致癌基因依賴。1識(shí)別可用藥的致癌驅(qū)動(dòng)因子創(chuàng)造了可使用高效治療性干預(yù)的可能性。已經(jīng)有識(shí)別可能致癌驅(qū)動(dòng)因子的初步結(jié)果2,31. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580; 2. Kris et al., ASCO 2011; Abs #75063. Cancer Genome Atlas Research Network, Nature 2012; 489:51925非小細(xì)胞肺癌的致癌驅(qū)動(dòng)因子肺癌突變聯(lián)盟（腺癌）2靶向路

28、徑（鱗狀細(xì)胞癌；N=178）3PI(3)K/RTK/RAS發(fā)出信號(hào)69%改變?cè)鲋常?細(xì)胞存活， 轉(zhuǎn)譯活化抑制未檢測(cè)到突變Lung Cancer Mutation Consortiu證實(shí)驅(qū)動(dòng)基因的經(jīng)典流程1. Soda M et al. Nature 2007;448:5615672. Zhang et al. Mol Cancer 2010; 9:188Inhibition of ALK leads to dramatic in-vivo tumor regression1Other fusion partners for ALK have also been identified, incl

29、uding NPM, EML4, TPM3, ATIC, TFG, CARS, and CLTC23T3Nudemicetumor/ injection0/80/80/88/80/88/82/2VectorEML4ALK EML4ALKK589MNPMALKv-RasNPM = nucleophosmin 證實(shí)驅(qū)動(dòng)基因的經(jīng)典流程1. Soda M et al. NaEGFR-突變型非小細(xì)胞肺癌中的酪氨酸激酶活性Maemondo et al., New Engl J Med 2010; 362:23802388; Yang et al., J Clin Oncol 2012; 30 (suppl

30、):Abstract LBA7500Mitsudmoi et al., Lancet Oncol 2010; 11:121128; Rosell at al., Lancet Oncol 2012; 13:2392461008060402000369121518212427無(wú)進(jìn)展生存期 (%)100806040200月無(wú)進(jìn)展生存期 (%)100806040200010203040無(wú)進(jìn)展比例 (%)1008060402000369121518212427無(wú)進(jìn)展生存期 (%)中位數(shù) (95% CI) 無(wú)進(jìn)展生存期吉非替尼(n=86)9.2 個(gè)月(8.013.0)順鉑和(n=86)6.3 個(gè)月多西他

31、賽(5.87.8)吉非替尼 (n=114)標(biāo)準(zhǔn)化療 (n=110)p0.001p0.001厄洛替尼 (n=86)化療 (n=87)HR 0.37 (95% CI 0.250.54)22%47%月月月0369121518212427EGFR-突變型非小細(xì)胞肺癌中的酪氨酸激酶活性Maemond根據(jù)研究者評(píng)估與基線相比靶病變的最佳百分變化Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019*不包括重新影像檢查前早期死亡，不可測(cè)量的疾病、非靶病變或緩解情況不能確定的患者。5例最佳總體緩解為“不能確定”的患 者，獲得了不能評(píng)估的研究期間的掃描或者在獲得充分

32、的掃描以評(píng)估緩解情況前中斷研究。3例患者在首次用藥后的42天內(nèi)死亡，2例患者僅有非靶病變。利用Kaplan-Meier法進(jìn)行初步估計(jì)。范圍包括截尾值。10080100806040200604020與基線相比下降或增加 (%)疾病進(jìn)展病情穩(wěn)定部分緩解完全緩解N=133* 可評(píng)估患者根據(jù)研究者評(píng)估與基線相比靶病變的最佳百分變化Camidge NCCN非小細(xì)胞肺癌指南 2013第二版EGFR = 表皮生長(zhǎng)因子受體； NOS = 未確定組織學(xué)類(lèi)型； PS = 體能狀態(tài)評(píng)分a參見(jiàn)病理評(píng)審原則（NSCL-A）。b.鱗狀細(xì)胞癌患者中，觀察到的突變發(fā)生率是2.7%，鱗狀細(xì)胞癌患者中真實(shí)突變發(fā)生率的置信度3.6

33、%。EGFR突變的頻率不能證明需要對(duì)所有腫瘤標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010;11(2):121-128. d For PS 0-4.e.世界范圍吉非替尼可用的地區(qū)，可用于替代厄洛替尼。f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503. g Cappuzzo et al. Lancet Oncol 2010;11(6):521-529.注釋?zhuān)核薪ㄗh都是針對(duì)2A類(lèi)，除非另行說(shuō)明。臨床試驗(yàn)：NCCN認(rèn)為任何癌癥患者的最佳管理都是在臨床試驗(yàn)中。特別鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)。來(lái)源：NCCN. .THERAPY FOR RECURRENCE OR METASTASESFIRST-LINE THERAPYEstablish histologic subtypeaAdenocarcinomaLarge CellNSCLC NOSSquamous cell ca