艾滋病自然史及抗病毒治療概論課件

1、艾滋病自然史及抗病毒治療概論艾滋病自然史及抗病毒治療概論艾滋病自然史及抗病毒治療概論 艾滋病病毒HIVHuman Immunodeficiency VirusH=Human（人類）I=Immunodeficiency（免疫缺陷）V=Virus（病毒）2艾滋病AIDSA=Acquired, not inherited（獲得性）I=Weakens the Immune system（免疫缺陷）D=Deficiency of certain white blood cells in the immune system（免疫功能缺陷）S=Syndrome, a group of symptoms or

2、 illnesses as a result of HIV infection（綜合癥）3HIV的結(jié)構(gòu)4AIDS viruses: Colored scanning electron micrograph of a T-lymphocyte blood cell (green) infected with HIV (red). 5電鏡下結(jié)構(gòu)HIV病毒體呈球形，直徑約100120nm。成熟的HIV-1呈現(xiàn)一致密的圓錐狀核心和一個(gè)病毒包膜6HIV結(jié)構(gòu)HIV呈20面體立體對稱球形顆粒表面有刺突狀結(jié)構(gòu)的糖蛋白GP41,GP1207 分為包膜及核心兩部分GP41蛋白橫跨類脂雙層，GP41外端連接GP12

3、0包膜下有一層基質(zhì)蛋白P17附著脂質(zhì)雙層膜的內(nèi)層（起穩(wěn)定作用）P 17類脂雙層8HIV核衣殼核心蛋白P24基因組genomeRNA:和其它逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組一樣為二倍體基因，核心內(nèi)有兩條相同的單鏈RNA鏈 由氫鍵將兩個(gè)RNA分子連接成70sRNA逆轉(zhuǎn)錄酶（P66/51）和整合酶P32 9HIV的類型和亞類目前發(fā)現(xiàn)的HIV有：HIV-1和HIV-2HIV-1是最常見的類型HIV-2主要在西非流行兩種類型的HIV病毒都可以通過性接觸，血液和母嬰途徑傳播 HIV-2和HIV-1相比，不易引起傳播，從感染到發(fā)病的時(shí)間通常較長10HIV-1因?yàn)樗母邚?fù)制率，HIV-1很快突變?yōu)閬嗩惸壳坝?0種遺傳性獨(dú)特的

4、亞類這些亞類在全球的分布不均衡這些亞類遺傳成分的差異可以影響到不同傳播途徑的易感性和對抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的反應(yīng)全球新發(fā)HIV感染者一半是亞類C11HIV感染的病理機(jī)制12HIV-1的生命周期1. 結(jié)合與感染2. 反轉(zhuǎn)錄和 DNA的整合3. 轉(zhuǎn)錄和翻譯4. 修飾與組裝5. 出芽與成熟13HIV在體內(nèi)的播散過程HIV暴露 24內(nèi)，攻擊或被皮膚或粘膜的樹突狀細(xì)胞俘獲暴露5天后，感染細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)，最終進(jìn)入血循環(huán)，在血中病毒增殖速度加快感染HIV的宿主細(xì)胞最終死亡HIV 利用宿主細(xì)胞持續(xù)復(fù)制每天病毒復(fù)制的數(shù)量達(dá)千萬以上14HIV感染的自然史下列每一期都有傳染性血清轉(zhuǎn)換期無癥狀期癥狀期艾滋病期15HIV感

5、染的自然史血清轉(zhuǎn)換期急性感染癥狀：感染病毒約一月左右出現(xiàn)癥狀，如發(fā)熱、疲乏、頭痛、腹瀉、關(guān)節(jié)痛等。3-14天后自然消失窗口期人體在感染了HIV后，通常1-3個(gè)月發(fā)生HIV抗體轉(zhuǎn)陽從感染HIV到產(chǎn)生抗體稱為“窗口期”一般認(rèn)為“窗口期”為1-3個(gè)月，有些可達(dá)6個(gè)月16HIV感染的自然史無癥狀感染期此期病人無明顯癥狀，從表面上看及正常人無異，但具有傳染性部分病人可出現(xiàn)持續(xù)性全身性淋巴腺病(PGL)此期可達(dá)215年以上，平均在710年間17HIV感染的自然史艾滋病前期 出現(xiàn)癥狀，如鵝口瘡，口腔毛狀白斑，全身性癥狀等181920HIV感染的自然史艾滋病期 免疫系統(tǒng)被嚴(yán)重破壞，出現(xiàn)各種 機(jī)會(huì)性感染和其他艾

6、滋病指征性疾病21 HIV感染的自然病史Source: Fauci， A.， Pantaleo， D.， Stanley S.， Weismann， D. Annals of Internal 藥物 124: 6754-3， 1996周年CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)(/mmm3)HIV/RNA拷貝數(shù)/ml血漿1071061051041031020 3 6 9 121 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111200110010009008007006005004003002001000原發(fā)感染急性HIV綜合征病毒播散淋巴器官種植臨床潛伏期自身癥狀機(jī)會(huì)性感染死亡2223 并發(fā)癥及CD4細(xì)胞數(shù)的關(guān)系（A

7、rch Intern Med,1995,155） CD4細(xì)胞數(shù) 感染性并發(fā)癥 非感染性并發(fā)癥 500/mm3 急性逆轉(zhuǎn)錄病毒綜合征 持續(xù)性全身淋病腺病 念珠菌性陰道炎 吉蘭-巴雷綜合征 肌病 無菌性腦膜炎 200500/mm3 肺炎球菌和其它細(xì)菌性肺炎 子宮頸上皮肉瘤 宮頸癌 肺結(jié)核 帶狀皰疹 鵝口瘡 特異性B 細(xì)胞淋巴瘤 隱孢子蟲病 貧血 多發(fā)性單神經(jīng)炎 卡波濟(jì)肉瘤 口腔毛壯白斑病 特發(fā)性血小板減少性紫癜 何奇金淋巴瘤 淋巴細(xì)胞間質(zhì)肺炎 200/mm3 卡氏肺孢子蟲肺炎 消瘦 周圍神經(jīng)紊亂 HIV相關(guān)癡呆 組織孢漿菌病 球孢子菌病 心肌病 空泡性脊髓炎 粟粒性/肺外結(jié)核 進(jìn)行性多發(fā)性神經(jīng)根病

8、 多發(fā)性多灶性腦白質(zhì)病 何奇金淋巴瘤 100/mm3 彌漫性單純皰疹 弓形體病 隱球菌病 慢性陰孢子充病 微孢子充病 念珠菌食道炎 50/mm3 彌漫性巨細(xì)胞病毒感染 中樞神經(jīng)淋巴瘤 鳥分枝桿菌綜合征24世界衛(wèi)生組織成年人HIV臨床分期臨床1期 無癥狀期 1,無癥狀,2,持續(xù)性、全身性的淋巴結(jié)病臨床2期 輕度病情,1,體重減輕5102,唇周潰爛或皸裂（口角炎）3,瘙癢性皮疹（脂溢性皮炎或癢疹）4,帶狀皰疹5,反復(fù)發(fā)生的上呼吸道感染，（鼻竇炎，扁桃體炎，咽炎，舌炎，耳炎）6,復(fù)發(fā)性口腔潰瘍7，灰指甲WHO臨床3期 中度病情1,體重下降102, 慢性腹瀉一個(gè)月以上，3，頑固性發(fā)熱一個(gè)月以上，4，頑

9、固的口腔念珠菌感染，毛狀粘膜白斑病5, 肺結(jié)核6, 嚴(yán)重細(xì)菌性感染（肺炎、胸膜炎，盆腔炎，膿腫，細(xì)菌性敗血癥，肌炎）7，急性壞死潰瘍性胃炎，腹腔炎，腹膜炎8，無原因的貧血（低于8 g/dl l）中性粒細(xì)胞減少（below 0.5 x 109/l） ，血小板減少 (below), neutropenia () and/or chronic (below 50 x 109/l)25WHO臨床4期 重度病情 艾滋病期1，HIV消耗性綜合征2，卡氏肺囊蟲肺炎3，復(fù)發(fā)的嚴(yán)重細(xì)菌性肺炎、4，慢性單純皰疹感染、5，念珠菌性食道炎（或者氣管、支氣管、肺真菌感染）6，肺外結(jié)核、7，卡波濟(jì)肉瘤、8，巨細(xì)胞病毒感染

10、（視網(wǎng)膜炎或除了肝脾淋巴結(jié)之外的其他器官感染）、9，腦弓形體病、HIV腦病、10，肺外隱球菌感染（包括胸膜炎）,11，彌漫的非結(jié)核分支桿菌感染（MAC）、12，進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。≒ML）、13，彌漫性真菌感染、14，復(fù)發(fā)性的敗血癥（包括非傷寒沙門氏菌）、15，淋巴瘤（腦淋巴瘤或B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤）、16，侵襲性宮頸癌、17，HIV相關(guān)性腎病或HIV相關(guān)性心肌病。26艾滋病抗病毒治療（Antiretroviral therapy ART） 艾滋病抗病毒治療（Antiretroviral therapy ART） 又稱高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（Highly Active Antiretrovi

11、ral Therapy HAART），是艾滋病研究中最突出的進(jìn)展。使艾滋病的管理由姑息治療和臨終關(guān)懷轉(zhuǎn)變?yōu)榉e極的抗病毒治療。27ART后發(fā)病、死亡率下降死亡率發(fā)病率0123456719961997199819992000200120022003每年每 100 人發(fā)病人數(shù)0510152019961997199819992000200120022003每年每 100 人死亡人數(shù)284月11 月29治療目標(biāo)相對水平月數(shù)HIV感染后年數(shù)CD4+ T 細(xì)胞血漿病毒量急性HIV感染癥狀檢測下限是否能持久 ?30抗病毒治療的目標(biāo)減少HIV相關(guān)的發(fā)病率和死亡率改善生活質(zhì)量重建或者維持免疫功能抑制病毒載量小于5

12、0copies/ml預(yù)防母嬰傳播減少免疫重建綜合癥較少非艾滋病相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率獲得正常的期望壽命減少HIV的傳播31抗病毒治療藥物研發(fā)思路3233核苷類似物NRTIsTenofovir (TDF) 替諾福韋Abacavir (ABC) 阿巴卡韋Didanosine (ddI)去羥肌苷Emtricitabine (FTC)恩曲他濱Lamivudine (3TC) 拉米夫定Stavudine (d4T) 司他夫定Zidovudine (ZDV) 齊多夫定Zalcitabine (ddC) 扎西他濱 withdrawn 2005 （已淘汰）3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVF

13、TC/TDFTDF/FTC/EFVD4T/3TC/NVP34非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑名稱 劑量 常見的副作用地拉韋定（DLV） 服藥片數(shù)多，且每天三次服藥，皮疹發(fā)生率高，很少使用奈韋拉平NNRTI 2OOmg/日連服兩周 皮疹一般為自限性，發(fā)生于(Nevirapine) 然后400mg/日 40%的病人,(10%為/*)施多寧（依非韋倫）600mg,每日一次 頭暈、失眠，多夢等 Etravirine 400mg，每日二次 皮疹，頭暈等，但程度較輕， （TMC 125） 耐受性較好 NNRTIs單獨(dú)使用及長期毒性無明顯關(guān)系，相反Pis和NRTIs合用與脂質(zhì)營養(yǎng)不良（lipodystrophy）有關(guān)

14、Etravirine耐藥屏障高于其他的NNRTIs類藥物，可用于對前兩者耐藥的患者。 35蛋白酶抑制劑 (PIs) first land商品名通用名生產(chǎn)廠家日期Agenerase安潑那韋amprenavir, APVGlaxoSmithKline99Aptivus 5替拉那韋tipranavir, TPVBoehringer Ingelheim05Crixivan 2茚地那韋indinavir, IDV,Merck96Fortovase沙奎那韋saquinavir (no longer marketed)Hoffmann-La Roche97Invirase 4沙奎那韋saquinavir m

15、esylate, SQVHoffmann-La Roche95Kaletra 6克力芝lopinavir and ritonavir, LPV/RTVAbbott Laboratories00Lexiva 1福沙那韋Fosamprenavir Calcium, FPVGlaxoSmithKline03Norvir 3利托那韋ritonavir, RTVAbbott Laboratories96Prezista 9地瑞那韋darunavirTibotec, Inc.06Reyataz 7阿扎那韋atazanavir sulfate, ATVBristol-Myers Squibb03Virace

16、pt 8那非那韋nelfinavir mesylate, NFVAgouron Pharmaceuticals9736進(jìn)入抑制劑（Entry-Ins）類別藥品名商品名日期附著抑制劑概念性階段，無上市藥物輔助受體拮抗劑（CCR5拮抗劑）馬拉韋羅maraviroc，MVCSelzentry07融合抑制劑 恩夫韋肽enfuvirtide，T-20Fuzeon0337整合酶抑制劑（INIs）商品名通用名廠家日期Isentress（艾生特）拉替拉韋raltegravir默沙東07GS 9193埃替拉韋elvitegravirGilerd未上市38成熟抑制劑在HIV復(fù)制周期的晚期抑制HIV復(fù)制，例如：抑制

17、新病毒顆粒出芽。Bevirimat（PA-457）、UK-201844，還在臨床研究中，未上市。39免疫療法療效不確切，臨床未顯示益處，僅可嘗試作為輔助手段使用。40414243ARV治療原理44抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的治療（ART）方案變遷1，單一藥物治療。 美國于1987年應(yīng)用AZT進(jìn)行單種藥物進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART），治療初期有療，幾乎100%的患者在治療12周后出現(xiàn)病毒的反跳。2，二種核苷類藥物聯(lián)合治療。1995年提出了2種核苷類藥物聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單核苷類藥物的療效。3，1996年 HAART。組合方案分為2種：NRTIs + PIs AZT=3TC+IND 最早HAART治療組合。目

18、前已不用單一的PI治療，建議用2種PI，其中的一種作為激動(dòng)劑。最常見的Krletra（Lopinavir +Ritonavir）。在服用的過程中不再受食物的限制. NRTIs + 1NNRTI。 d4T +3TC+EFV 服藥次數(shù)和服藥量優(yōu)于上一組合方案， 療效相仿. 4，單劑量組合fixed-dose combinations Atripla TDF,FTC,EFV 歐美，臺(tái)灣，香港一線藥方向：有效，安全，方便45不同時(shí)期抗病毒策略病毒學(xué)療效時(shí)間19871991: 單核苷19911995: 雙核苷1996至今 HAARTHIV RNA Log變化 HAART + 良好依從性46標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療

19、方案2NRTI第三種藥2NRTI第三種藥第四種藥骨干藥47NRTI抗病毒藥物配伍2 NRTI 1 NNRTI 2 NRTI 1 PI2 NRTI1 RTL骨干藥第三種藥48骨干藥2NRTI第三種藥第四種藥特殊情況也可使用四聯(lián)五聯(lián)治療49骨干藥3TC(FTC)+AZT(D4T)3TC(FTC)+ddi(ABC,TDF)2 NRTI50我國免費(fèi)治療時(shí)機(jī)2011年臨床標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)處理意見急性感染期任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平可以考慮治療*WHO分期、期任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平治療WHO任何分期CD4+T淋巴細(xì)胞 350/mm3治療WHO任何分期CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在350-500/mm3之間當(dāng)患者符合以下任何一種情況時(shí)： 1、高病毒載量（100000拷貝/ml）; 2、CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)下降較快（每年降低100個(gè)/ mm3）3、合并活動(dòng)性HBV；4、HIV相關(guān)腎臟疾??；5、