(本)藥物代謝動力學課件

1、(本)藥物代謝動力學(本)藥物代謝動力學2藥物代謝動力學Pharmacokinetics簡稱藥動學，研究藥物在機體的作用下所發(fā)生的變化及其規(guī)律的學科。？4藥物代謝動力學Pharmacokinetics？3前瞻思考？ 1.藥物跨膜轉(zhuǎn)運的方式有哪些？各具的特點？2.什么是 吸收、分布、代謝、排泄、首過消除、再分布、血腦屏障、胎盤屏障、肝藥酶、肝藥酶誘導劑和抑制劑、肝腸循環(huán)？3.什么是 峰濃度、達峰時間、AUC、一級動力學消除、零級動力學消除、生物利用度、表觀分布容積、消除半衰期、血漿清除率、血漿穩(wěn)態(tài)濃度？5前瞻思考？ 1.藥物跨膜轉(zhuǎn)運的方式有哪些？各具的特點？4藥物代謝動力學講授內(nèi)容：藥物分子的跨

2、膜轉(zhuǎn)運藥物的體內(nèi)過程體內(nèi)藥量（藥物濃度）-時間關系藥物消除動力學房室模型藥代動力學重要參數(shù)藥物劑量的設計和優(yōu)化6藥物代謝動力學講授內(nèi)容：5藥物體內(nèi)過程即：機體對藥物的處置 （disposition）吸收(absorption)分布 (distribution)代謝(metabolism) 生物轉(zhuǎn)化排泄 (excretion)7藥物體內(nèi)過程即：機體對藥物的處置吸收(absorpti687第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運 一、藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運方式濾過 (filtration)簡單擴散(simple diffusion)載體轉(zhuǎn)運(carrier-mediated transport) 主動轉(zhuǎn)運(act

3、ive transport) 易化擴散(facilitated diffusion)胞裂外排（exocytosis） 9第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運 一、藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運跨膜轉(zhuǎn)運（Membrane Transfer）ATPADP-Pisimple diffusioncarrier-mediatedendocytosisactivefacilitated跨膜轉(zhuǎn)運（Membrane Transfer）ATPADP-98（一）濾過（filtration）定義： 水溶性的極性藥物分子，借助于膜兩側的流體靜壓或滲透壓通過細胞膜的水性通道，由細胞膜一側到達另一側。如：腎小球濾過。118（一）濾過（fil

4、tration）定義：10特點：1）水溶性物質(zhì)；2）順濃度差，高低；3）通過細胞膜的水性通道；4）不耗能，不需要載體；5）無飽和性，無競爭性抑制；12特點：1）水溶性物質(zhì)；11（二）簡單擴散(Simple diffusion) 絕大多數(shù)藥物通過生物膜的方式，也稱被動轉(zhuǎn)運(Passive diffusion)。是藥物轉(zhuǎn)運的最常見、最重要的形式 。定義： 指非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細胞膜。13（二）簡單擴散(Simple diffusion) 12簡單擴散過程？1.藥物首先分散在水相（利用水溶性）；2.進入脂層（利用脂溶性）；3.從脂層通過擴散進入膜的另一

5、側；4.終止時間：在膜兩側濃度相等時，達到動態(tài)平衡。14簡單擴散過程？1.藥物首先分散在水相（利用水溶性）；131）絕大多數(shù)藥物按此方式轉(zhuǎn)運；2）順濃度差，高低；3）通過細胞膜脂質(zhì)層；4）不需要載體，不耗能；5）無飽和性，無競爭性抑制；特點7：151）絕大多數(shù)藥物按此方式轉(zhuǎn)運；特點7：146）藥物通過胞膜的速度受藥物理化性質(zhì)的影響； 藥物分子大小； 藥物脂溶性； 藥物解離狀況； 分子量小、脂溶性高、極性小、非解離型的藥物容易透過細胞膜。166）藥物通過胞膜的速度受藥物理化性質(zhì)的影響； 分子量小、157）藥物通過細胞膜的速度受環(huán)境pH的影響 -離子障 ion-trapping大多數(shù)藥物為弱酸性或

6、弱堿性；原則：藥物解離程度脂溶性 跨膜轉(zhuǎn)運 效應。177）藥物通過細胞膜的速度受環(huán)境pH的影響16 離子型分子帶有正電荷或負電荷不易跨膜轉(zhuǎn)運，被限制在膜的一側的現(xiàn)象 稱為離子障（ion trapping）。離子障（ion trapping）18 離子型分子帶有正電荷或負電荷不易跨膜轉(zhuǎn)運，離子障（i17Handerson-Hasselbalch公式pKa是解離常數(shù)(Ka) pKa決定藥物分子解離量19Handerson-Hasselbalch公式pKa是解18pKa值的概念pKa值是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。注意：pKa值不是藥物自身的pH值。藥物離子化程度受自身pKa值及所

7、在溶液的pH值決定。20pKa值的概念pKa值是弱酸性或弱堿性藥物在50%解19體液pH值對弱酸或弱堿性藥物解離的影響 21體液pH值對弱酸或弱堿性藥物解離的影響 20小 結pH值較高（堿化），酸性藥物解離多，堿性藥物解離少。pH值較低（酸化），酸性藥物解離少，堿性藥物解離多。-酸酸堿堿易跨膜，酸堿堿酸難跨膜。22小 結pH值較高（堿化），酸性藥物解離多，堿性藥21pKa值概念的應用 在生理情況下細胞內(nèi)液pH為7.0，細胞外液及血漿為7.4。 例子：（弱酸性藥物） 1、提升血液pH值可使弱酸性藥物向細胞外轉(zhuǎn)運；2、降低血液pH值使其向細胞內(nèi)濃集。23pKa值概念的應用 在生理情況下細胞內(nèi)液pH

8、為722某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿中排出？問 題24某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法問 題23定義：跨膜蛋白在細胞膜的一側與藥物或生理性物質(zhì)結合后，發(fā)生構型改變，在細胞膜的另一側將結合的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物釋出的過程。特點： 選擇性(seletivity) 飽和性(saturation) 競爭性（competition, 競爭性抑制）（三）載體轉(zhuǎn)運25定義：跨膜蛋白在細胞膜的一側與藥物或生理性物質(zhì)結合 241. 易化擴散 facilitated diffusion1）順濃度差，高低；2）不消耗能量；3）需要載體；4）有選擇性，飽和性，競爭性

9、； 261. 易化擴散 facilitated diffusi252. 主動轉(zhuǎn)運 active transport1）是少數(shù)藥物轉(zhuǎn)運方式；2）逆濃度差，低高，耗能；3）需要載體；4）有飽和性和競爭性抑制； 272. 主動轉(zhuǎn)運 active transport1）是26被動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運定義依賴膜兩側濃度差順濃度梯度轉(zhuǎn)運（高低）不依賴膜兩側濃度差逆濃度梯度轉(zhuǎn)運（低高）特點不需要載體不消耗能量無飽和現(xiàn)象不同藥物同時轉(zhuǎn)運時無競爭性抑制現(xiàn)象當可跨膜轉(zhuǎn)運的藥物分子在膜兩側濃度相等時達到動態(tài)平衡需要載體 特異性 選擇性消耗能量有飽和現(xiàn)象同一載體同時轉(zhuǎn)運不同藥物時，有競爭性抑制現(xiàn)象當膜一側的藥物轉(zhuǎn)運完畢時轉(zhuǎn)運

10、即停止應用大多數(shù)脂溶性藥物少數(shù)藥物和關鍵離子（如Na+ 、Ca2+ 、K + ）被動轉(zhuǎn)運（簡單擴散）與主動轉(zhuǎn)運的區(qū)別？28被動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運定義依賴膜兩側濃度差順濃度梯不依賴膜兩側27二、影響藥物通透細胞膜的因素藥物的物化性質(zhì)（分子量、脂溶度、解離度通透系數(shù)） 1.影響因素膜面積、厚度 體液pH 膜兩側藥物濃度差（C1 C2）組織血流量2.Fick定律29二、影響藥物通透細胞膜的因素藥物的物化性質(zhì)（分子量、脂28吸收 Absorption ； 分布 Distribution；代謝 Metabolism；排泄 Excretion；第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程30吸收 Absorption ； 第二節(jié) 藥

11、物的29一、吸收 absorption定義：用藥部位 血液循環(huán)；意義:反映藥物起效快慢、作用強弱；重要參數(shù)： 達峰時間（Tmax ）； 峰濃度（Cmax）； 藥-時曲線下面積（AUC）31一、吸收 absorption定義：用藥部位 血液30hPlasma concentrationAUCArea under curve峰濃度（Cmax）曲線下面積（AUC）單位：ngh/mL 反映藥物體內(nèi)總量達峰時間（Tmax）32hPlasma concentrationAUCArea31影響藥物吸收的因素：1. 藥物理化性質(zhì)；2. 給藥途徑；3. 藥物劑型；4. 影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素；33影響

12、藥物吸收的因素：1. 藥物理化性質(zhì)；321. 藥物理化性質(zhì)：分子量；脂溶性；解離度；問題：什么樣的藥物容易被吸收？341. 藥物理化性質(zhì)：分子量；問題：什么樣的藥物容易被吸332. 給藥途徑常見的給藥方式： 靜脈 、吸入 、舌下和直腸、肌內(nèi)注射 、皮下注射 、 口服 、皮膚吸收速度：？352. 給藥途徑常見的給藥方式：34（一）口服給藥 per os，po 1. 最常用，方便、經(jīng)濟和安全； 2. 從胃腸粘膜吸收，主要在腸道； 3. 吸收慢且不規(guī)則； 4. 不適于昏迷、抽搐或不合作的病人； 5. 受首過消除等許多因素影響。 ？36（一）口服給藥 per os，po 1. 最常用，方便、3528口

13、服給藥 (Oral ingestion)吸收部位主要在小腸停留時間長，絨毛吸收面積大。毛細血管壁孔道大，血流豐富； pH58，對藥物解離影響小。胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔 0.5-l .0直腸 0.02胃 0.1-0.2小腸 100大腸 0.04-0.073728口服給藥 (Oral ingestion)吸收部位主3630首過消除 (First pass eliminaiton)藥物經(jīng)肝門靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物3830首過消除 (First pass eliminait37首過消除(first pass elimination) 某些藥物首次通過腸壁或

14、經(jīng)肝門靜脈時，被其中的酶所代謝，致使進入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。也稱首關代謝、首關效應或第一關卡效應。問題：首過消除高，則生物利用度低？39首過消除(first pass elimination38（二）吸入（呼吸道給藥，inhalation）定義：經(jīng)口鼻吸入的藥物從肺泡吸收的給藥方式； 肺泡上皮細胞能吸收5 m左右微粒， 肺泡表面積大(達200m2) ，適用于揮發(fā)性藥物和氣體藥物，如鼻炎噴霧劑 ； 40（二）吸入（呼吸道給藥，inhalation）定義：39（三）局部用藥 完整的皮膚吸收能力差 ；適用于脂溶性高的藥或加促皮吸收的藥劑，如皮康王、無極膏 。 問題生活當中，還有哪些是局部給藥？

15、41（三）局部用藥 完整的皮膚吸收能力差 ；適用于脂溶性40（四）舌下、直腸給藥 口腔吸收 無首過消除現(xiàn)象，起效快； 吸收面積小； 藥物溶出難； 用于少數(shù)用量小及脂溶性高的藥物。如：硝酸甘油 直腸吸收吸收面積小； 吸收速度慢而不規(guī)則；仍有首過消除； 用于少數(shù)刺激性強的藥物或不能口服藥物的病人。42（四）舌下、直腸給藥 口腔吸收 直腸吸收吸收面41（五）注射給藥 靜脈注射(intravenous injection,iv)；靜脈滴注(intravenous infusion,iv in drop)；肌內(nèi)注射(intramuscular injection,im)；皮下注射(subcutaneou

16、s injection,sc)；43（五）注射給藥 靜脈注射(intravenous in42肌內(nèi)和皮下給藥 特點： 通過毛細血管壁吸收（簡單擴散、濾過）；可避免胃腸液中酸堿及消化酶對藥物的影響；可避免首過消除現(xiàn)象；給藥劑量準確； 藥物效應快速顯著。影響因素： 藥物在組織間液的溶解度；注射部位血流量；注射藥物劑型。44肌內(nèi)和皮下給藥 特點： 通過毛細血管壁吸收（簡單43血管內(nèi)給藥 方式：靜脈注射、靜脈滴注。無吸收過程，可迅速起效； 適用于治療指數(shù)小、藥物容積大、不易吸收或刺激性強的藥物不同途徑給藥吸收速度排序： 吸入舌下、直腸給藥肌內(nèi)皮下口服皮膚給藥 45血管內(nèi)給藥 方式：靜脈注射、靜脈滴注。

17、無吸收過程，44給藥方式與血藥濃度的關系46給藥方式與血藥濃度的關系“能吃藥最好不打針，能打針最好不掛水。” “能吃藥最好不打針，能打針最好不掛水?！?464 .影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素 A. 物理化學因素B. 生物學因素 (1) 胃腸pH(2) 胃排空速度和腸蠕動(3) 胃腸食物及其他內(nèi)容物3. 藥物劑型 484 .影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素 A. 物理化學因47二、分布(distribution)大部分藥物的分布過程屬于被動轉(zhuǎn)運，少數(shù)為主動轉(zhuǎn)運。定義：藥物從血循環(huán) 器官組織；特點：不同步，不均勻；靶器官的濃度決定藥理作用的強度；藥物局部的蓄積可能產(chǎn)生毒性作用。49二、分布(d

18、istribution)大部分藥物的分布過48藥物分布規(guī)律 藥物由靜脈回流到心臟，從動脈先向體循環(huán)血流量相對大的組織器官分布，再轉(zhuǎn)向血流量相對小的組織器官，最后達到各組織間分布的動態(tài)平衡。50藥物分布規(guī)律 藥物由靜脈回流到心臟，從動脈先向體循49血漿蛋白結合率；器官血流量；組織細胞結合；體液pH值和藥物理化性質(zhì)；體內(nèi)屏障；影響分布的因素51血漿蛋白結合率；505251特點：分子量大；不能跨膜轉(zhuǎn)運；暫時失去藥理活性；不被肝代謝滅活；不被腎排泄。性質(zhì)：結合型藥物 藥物與血漿蛋白結合游離型藥物 + 血漿蛋白可逆性、飽和性、競爭性置換。53特點：性質(zhì)：結合型藥物 藥物與血漿蛋52A 藥：99%B 藥：

19、98%藥物與血漿蛋白結合-競爭置換A 藥：釋放98%A 藥游離型藥物濃度上升98%，理論上可達100%。54A 藥：99%B 藥：98%藥物與血漿蛋白結合-競爭置53 3.組織細胞結合具選擇性、特殊的親和力，不均勻分布。2.器官血流量高灌注量組織分布速度快,藥量多；低灌注量相反。55 3.組織細胞結合54胞內(nèi)外分布pH7.4PH值對藥物分布的影響：弱酸性藥物弱堿性藥物理化性質(zhì)對藥物分布的影響：分子大小脂溶性高低 解離度4.體液pH值和藥物理化性質(zhì)pH7.056胞內(nèi)外分布pH7.44.體液pH值和藥物理化性質(zhì)55血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)是血腦、血腦脊液及腦脊液

20、腦三種屏障的總稱。能阻礙藥物穿透的主要是前二者。特點：脂溶性或小分子藥物可通過；葡萄糖以載體轉(zhuǎn)運方式通過；可變性，炎癥時通透性5.體內(nèi)屏障 57血腦屏障(blood-brain barrier, B56血腦屏障(Blood-brainbarrier, BBB)由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構成非腦細胞腦細胞58血腦屏障barrier, BBB)壁和N膠質(zhì)細非腦細胞57血眼屏障(blood-eye barrier)循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障。胎盤屏障(placental barrier) 是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障； 與一般毛細血管無顯著差別； 不能保護胎兒免遭外源性化合物的影響。59血眼屏障

21、(blood-eye barrier)58定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學結構和藥理活性的變化，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。藥物的消除方式主要為生物轉(zhuǎn)化：1.有效物 無效物 大多數(shù)藥物；2.無效物 有效物 可的松氫化可的松；3.無毒 有毒 對乙酰氨基酚代謝物肝毒性；4.有效物 有效物 利福平乙酰基利福平；三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）60定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學結構和藥理活性的變化，是藥物在體59 藥物極性水溶性酶排泄(相)結合化學結構改變活化失活(相)氧化還原水解酶藥物代謝過程引入或脫去(-OH、-CH3、-NH2、-SH)61 藥物極性酶排泄(相)結合化學結構改變活化失活(相60藥物代謝酶專一性酶 AChE

22、 MAO非專一性酶肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)（肝藥酶） 特點： 1. 主要氧化酶是細胞色素P-450； 2. 作用專一性低； 3. 多態(tài)性，個體差異性大； 4. 活性易變，可被誘導或抑制。62藥物代謝酶專一性酶 AChE MAO61細胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochrome P450 enzymatic system）藥酶的誘導與抑制： 肝藥酶誘導（劑）：如，利福平、乙醇、卡馬西平 肝藥酶抑制（劑）： 如，紅霉素、異煙肼 對 華法林、丙磺舒； 雙香豆素、保泰松 對 苯妥英的代謝產(chǎn)物； 西咪替丁 對 華法林、地西泮；自身誘導： 藥物本身就是它們誘導的藥物代謝酶的底物，致使藥物自身代謝加快。（苯巴

23、比妥、苯妥英、保泰松）基礎藥物的藥理作用和毒性反應增強或減弱。63細胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochrome P450 62CYP2E1CYP1A1/2Non-CYPenzymesCYP3A4/5/7CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP 2D6細胞色素P450 (Cytochrome P450, CYP)一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族64CYP2E1CYP1A1/2CYP1B1細胞色素P463四、排泄 excretion藥物原形/代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的轉(zhuǎn)運過程。排泄器官： 腎臟（尿），膽道（糞），肺，腺體等。 65四、排泄 excret

24、ion藥物原形/代謝產(chǎn)物通過排泄64腎臟排泄 腎臟是最重要的排泄器官。66腎臟排泄651）腎小球濾過 濾過，取決于分子大?。粌H游離型藥物及其代謝產(chǎn)物能通過；2）腎小管分泌 主動轉(zhuǎn)運；競爭性抑制 （青霉素&丙磺舒）抑制分泌。！671）腎小球濾過 ！663）腎小管重吸收 （簡單）擴散-被動轉(zhuǎn)運；分子量低、脂溶性高、非解離型多，重吸收，排泄慢。尿液pH： 弱酸性藥物在堿性尿中解離多，排泄多（阿司匹林）； 弱堿性藥物在酸性尿中解離多，排泄多（苯丙胺）；683）腎小管重吸收67腎臟排泄的意義藥物經(jīng)腎濃縮，在尿中濃度高。 治療泌尿系統(tǒng)感染（如鏈霉素）； 引起不良反應（如磺胺藥損害腎臟）；2. 改變pH可使

25、藥物療效增加/藥物排泄增加。 堿化尿液使氨基糖苷類抗菌作用增強； 巴比妥類中毒時，堿化尿液加速其排出；3.腎功能不良時，慎用或禁用經(jīng)腎排泄的藥物。69腎臟排泄的意義藥物經(jīng)腎濃縮，在尿中濃度高。68 肝腸循環(huán)經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細胞吸收，經(jīng)肝臟進入血液循環(huán)，形成的肝膽汁小腸間的循環(huán)。LiverBile ductGut2. 消化道排泄70 肝腸循環(huán)LiverBile duct2. 消化69肝腸循環(huán) hepatoenteral circulation意義治療膽道感染（如四環(huán)素、紅霉素等 ）；有肝腸循環(huán)藥物，作用明顯延長，若中止肝腸循環(huán)，促進藥物排出，可解毒（如洋地黃毒苷）。71肝腸

26、循環(huán) hepatoenteral circulat703. 其它排泄途徑肺揮發(fā)性藥物，酒精；乳汁（偏酸性），弱堿性藥物（嗎啡，丙基硫氧嘧啶）容易自乳汁排出，哺乳期婦女慎用或禁用；唾液腺，汗腺等；723. 其它排泄途徑肺揮發(fā)性藥物，酒精；71一、一次給藥的藥-時曲線下面積藥時曲線下面積(AUC)：藥時曲線下覆蓋的面積。與吸收后進入體循環(huán)的藥量成正比，反映進入體循環(huán)藥物的總量，其單位是g/(ml h)。第三節(jié) 藥量-時間關系73一、一次給藥的藥-時曲線下面積藥時曲線下面積(AUC)72峰濃度(Cmax) 用藥后所能達到的最高血藥濃度。通常與藥物劑量成正比，反映藥物吸收程度的大小。達峰時間(Tmax

27、) 用藥后達到最高濃度的時間，反映藥物的吸收速度。74峰濃度(Cmax) 用藥后所能達到的最高血藥濃度。通常73AUC的計算方法BA+=AUC0積分法：C n+梯形面積法： AUC0 = AUC0n75AUC的計算方法BA+=AUC0積分法：C n+7468梯形面積法求AUC0tt7668梯形面積法求AUC0tt75藥-時曲線的意義藥-時曲線上升段的斜率： 吸收快時，斜率大；吸收慢時，斜率??；降段的坡度： 消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦；Cmax的高低和Tmax的長短： 反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢；給藥途徑、劑量、分布可影響藥一時曲線的形態(tài)。77藥-時曲線的意義藥

28、-時曲線上升段的斜率：降段的坡度：76二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度穩(wěn)態(tài)濃度(坪濃度， Css) 按照一級動力學消除的藥物，連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥，當進入體內(nèi)的藥物量等于消除的藥物量時，血藥濃度維持基本穩(wěn)定的水平。78二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度穩(wěn)態(tài)濃度(坪濃度， Css)連續(xù)恒速給藥時的時效曲線經(jīng)4-5個半衰期血藥濃度達穩(wěn)態(tài)；連續(xù)恒速給藥時的時效曲線78提高給藥頻率或增加給藥劑量均不能提前到達穩(wěn)態(tài)濃度， 只能改變體內(nèi)藥物總量或峰濃度與谷濃度之差。穩(wěn)態(tài)濃度的波動幅度與給藥間隔成正比 靜脈恒速滴注能維持穩(wěn)態(tài)濃度而無明顯的上下波動。 分次肌注或口服給藥可使穩(wěn)態(tài)濃度有明顯上下波動。穩(wěn)態(tài)濃度的高低與給藥

29、總量成正比 劑量大則穩(wěn)態(tài)濃度高，劑量小則穩(wěn)態(tài)濃度低。穩(wěn)態(tài)濃度的特點80提高給藥頻率或增加給藥劑量均不能提前到達穩(wěn)態(tài)濃度，穩(wěn)79某病人病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應如何給藥其它方法縮短給藥間隔時間加大劑量 ?臨床上常采用負荷量給藥。81某病人病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應如何給藥其(本)藥物代謝動力學81第四節(jié) 速率類型 一級動力學消除（first-order kinetics elimination，恒比消除，線性消除） 單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除。零級動力學消除（zero-order kinetics elimination，恒量消除，非線性消除）消除(elimin

30、ation)：藥物代謝與排泄的總和。83第四節(jié) 速率類型 一級動力學消除 單位時間內(nèi)體82正常用量時出現(xiàn)；單位時間內(nèi)消除某恒定比例的藥物；消除速率與血藥濃度有關；?在普通坐標系中為曲線，半對數(shù)坐標圖中為直線 ； t1/2恒定，與血藥濃度無關； Ct = C0e-kett1/2=0.693/ke一級動力學消除特點 （機體的消除能力超過劑量）dc/dt=-kC84正常用量時出現(xiàn)； Ct = C0e-kett1/2=83Ct= -k0t+C0t1/2=0.5C0/K過量用藥時出現(xiàn)；單位時間消除恒量的藥物；消除速率與藥量或濃度無關，與初始濃度無關；?在普通坐標系中為直線，半對數(shù)坐標圖中為曲線 ；t1/

31、2不恒定，與初始血藥濃度有關，劑量越大，t1/2越長；零級動力學消除特點（劑量超過機體的消除能力）dc/dt=-k085Ct= -k0t+C0t1/2=0.5C0/K84時間 時間零級 一級 零級 對數(shù)濃度 一級濃度 86時間 時間零級 一級 零級 對數(shù)濃度 一級濃度 85類型衰減方式半衰期血濃度下降不良反應發(fā)生率一級恒比不變快低零級恒量變慢高一級與零級消除動力學的比較87類型衰減半衰期血濃度下降不良反應發(fā)生率一級恒比不變快低零86dCdt=Vmax CKm+C 混合消除動力學 一些藥物在低濃度或低劑量時，按一級動力學消除，達到一定高濃度或高劑量時，因消除能力飽和，單位時間內(nèi)消除的藥量不再改變

32、，按零級動力學消除。如：水楊酸米-曼方程式88dC=Vmax C 混合消除87第五節(jié) 房室模型（自學）房室模型僅是便于進行藥動學分析的一個概念。是假設人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥物進人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為 一室和二室開放型模型等。1. 一室模型 假定身體由一個房室組成。藥物進入全身血液循環(huán)后迅速分布，并在血液與細胞間液之間達到動態(tài)平衡，此時整個機體可視作單一房室，此房室的容積就是藥物在體內(nèi)的分布容積。2. 二室模型 假定機體由兩個室組成，分別稱中央室與周邊室，藥物首先進入中央室并在該室瞬間均勻分布，然后再緩慢地分布到周邊室。多數(shù)藥物屬二室模型藥物。89第

33、五節(jié) 房室模型（自學）1. 一室模型 假定88視身體為一系統(tǒng)，按動力學特點分若干房室；為假設空間，與解剖部位或生理功能無關；轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室；因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)；開放性一室模型和開放性二室模型為常見；房室模型特點小結（compartment open model）90視身體為一系統(tǒng)，按動力學特點分若干房室；因藥物可進、89第六節(jié) 藥代動力學重要參數(shù)4消除半衰期(t1/2, half life) 血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。一、消除半衰期 t1/291第六節(jié) 藥代動力學重要參數(shù)4消除半衰期(t1/290意義：確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2。反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量。預測連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)濃度或稱坪值的時間。 (即需經(jīng)過該藥的45個t1/2才能達到。)按一級動力學消除時，t1/2=0.693/kt 為一常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響92意義：確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2。91按零級動力學消除時t1/2=0.5C0k0t1/2隨給藥劑量或濃度而變化，即與血漿藥物初始濃度成正比