動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展分解課件

1、動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院 惠汝太 Email: Huirutai動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展分解課件刺 激細(xì)胞吸附巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞脂肪紋動脈粥樣硬化斑 塊斑塊破裂刺 激細(xì)胞吸附巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞脂肪紋動脈粥樣硬化斑 塊斑塊動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展分解課件動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展分解課件 14個(gè)成員, 5個(gè)顧問, 3個(gè)工作人員, 22名評閱人, 28個(gè)學(xué)術(shù)組織，11個(gè)聯(lián)邦政府 （ 39 個(gè)組織) 閱讀1110篇文獻(xiàn)成果ATPIII NCEP ATPIII -近兩年進(jìn)展： ATPIII -近兩年進(jìn)展： 一， 動脈硬化的危險(xiǎn)因素 Lp(a)：升高，提高了CHD的危險(xiǎn)，為何ATPI

2、II未列為常 規(guī)： a:前瞻性研究結(jié)果尚未完全證實(shí)Lp(a)的獨(dú)立 CHD 預(yù)測作用， b:非裔美國人Lp(a)高于白人，但黑人中 Lp(a)與冠心病的關(guān)系未被證實(shí)。 c:測定方法不統(tǒng)一ATPIII建議應(yīng)存在下列情形應(yīng)查Lp(a)： a:無傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素 b:有早發(fā)冠心病家族史 c:有家族性高膽固醇家族史者（雜合 1/500） 一， 動脈硬化的危險(xiǎn)因素動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展分解課件5. 小密LDL： 是否能成為CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但常常合并代謝綜合癥，是CHD的高危險(xiǎn)因素。 小密LDL: 50% 治療： 1. 生活方式 2. 若合并低HDL, 高TG, 應(yīng)給藥物 治療（煙酸或貝特類）。5. 小

3、密LDL：6 . 同型半胱氨酸（CHD獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腦中風(fēng)）CDC2004年已肯定， 政 府硬性規(guī)定面粉中加葉酸。 為何目前仍不列為常規(guī)：一級預(yù)防的指標(biāo)（中國）。 1.）機(jī)制不明，與CHD的 強(qiáng)度，密切程度不強(qiáng)（與腦中風(fēng)). 2.）Clinical trial結(jié)果尚未結(jié)束. 3.）美國人高同型半胱氨酸比率低（9），中國高14%- 20%. CHD家族史者升高，則同時(shí)測B12, 若B12正常，給葉酸糾正.6 . 同型半胱氨酸（CHD獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腦中風(fēng)）CDC2動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展分解課件7. 凝血系統(tǒng)：纖維蛋白原，VII因子，PAI-1，t-PA，vW因子，V因子 （中國人極少）與血栓形成有

4、關(guān)，蛋白C，ATIII 為何不列為常規(guī)：1.關(guān)聯(lián)強(qiáng)度：不強(qiáng) 2.無很多治療方法 3.無clinical trial 4.測定方法不統(tǒng)一7. 凝血系統(tǒng)：纖維蛋白原，VII因子，PAI-1，t-PA高敏C反應(yīng)蛋白（吸煙使其升高）斑塊破裂 2) CMV/肺炎衣原體：IgG/IgM8. 炎癥因子高敏C反應(yīng)蛋白（吸煙使其升高）斑塊破裂8. 炎癥因子11.代謝綜合征 NECP標(biāo)準(zhǔn)至少有下列三種1.腹部肥胖 腰圍:男102cm(40in) 女 88cm(35in)2.甘油三酯 150mg/dl(1.7mmol/L)3. HDL-C 男 40mg%(1.mmol/L 女 45mg%(0.90 及或BMI 30

5、 女 0.85 2. 甘油三酯 150mg/dl(1.7mmol/L)3。HDL-C 男 35mg%(0.9 ） 女 39 mg%(0.90Ankle-brachial Index5年生存率ABI0.905年生存率ABI動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展分解課件 大血管周圍血管疾病治療 規(guī)律鍛煉；飲食；藥物治療；改善血脂（6-12月之內(nèi)） 戒煙；正常血壓；控制血糖； 抗血栓。 用藥 Cilostazol(Otsuka America Pharmaceuticals Inc.) （西拉他唑） 巡能泰（已酮可可堿 400mg Bid） Aspirin 50-325mg qd Clopidogrel 75mg

6、qd Ticlopidine 250mg Bid(血象) PGE1 轉(zhuǎn)基因 大血管周二，硬冠心病指標(biāo)：心梗，冠心病死亡 軟冠心病指標(biāo)：心絞痛 冠心病同等危險(xiǎn)因素：1. 其它類型的臨床動脈硬化疾病， 1) 周圍動脈疾病（ABI0.9，年冠心病死亡率2.9%）， 2) 頸動脈IMT75%(年齡性別)合并TIA, 腦中風(fēng),年冠心病事件8.3%， 3) 腹主動脈夾層：年死亡率1.9%，2糖尿?。撼?、肥胖、代謝綜合征, 腰圍,治療有效，310年冠心病危險(xiǎn)20%（心梗、冠心病死亡）。二，硬冠心病指標(biāo)：心梗，冠心病死亡三、動脈硬化急癥并發(fā)癥： 1, 心臟破裂（占心梗病人死因的5%-31%） 擴(kuò)張：彈力纖維

7、降解所致2, 主動脈夾層破裂：膠原分解3, 腦血管破裂 無法預(yù)料；致命性；能用的治療方法有限；因此，高危病人、預(yù)防十分重要。三、動脈硬化急癥并發(fā)癥： 1, 心臟破裂（占心梗病人死因的5正常狀態(tài)心血管系統(tǒng)蛋白酶抑制劑占優(yōu)勢 ，彈力與膠原纖維不被消化。正常動脈：PAI-1/TIMPPA/MMPs動脈硬化：PA/MMPPAI-1/TIMPs正常狀態(tài)心血管系統(tǒng)蛋白酶抑制劑占優(yōu)勢 ，彈力與膠原纖維不被消白細(xì)胞纖溶酶原pro-mmp-3 -9 -12 -13TIMP激活的MMP-3 -9* -12 -13分解膠原、彈力纖維 、糖蛋白心臟破裂夾層纖溶酶LaminFibronectinfibrin分解斑塊中的

8、WBC, 巨噬細(xì)胞u-PA(+)PAI-1(-)白細(xì)胞纖溶酶原pro-mmp-3TIMP激活的MMP-3分解斑塊不穩(wěn)定的危險(xiǎn)因素： 脂質(zhì)入量 ox-LDL 細(xì)胞因子 血流動力學(xué)刺激 炎癥感染（IL6，CRP，TNF，纖維蛋白原） Tehascin-C高表達(dá)斑塊不穩(wěn)定的危險(xiǎn)因素：臨床表現(xiàn)：血漿HDL極度低，巨噬細(xì)胞儲積大量膽固醇。病因：1999年發(fā)現(xiàn)，ABC-A1基因，編碼轉(zhuǎn) 運(yùn)體家族的一個(gè)ATP結(jié)合盒成員。把 膽固醇從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到HDL載體，由 于ABC-A1突變，造成HDL表達(dá)極低。 ABC-A1臨床表現(xiàn)：血漿HDL極度低，巨噬細(xì)胞儲積大量膽固醇。 ABCPPAR-peroxisome pr

9、oliferator-activated receptor, 過氧化體增殖物激活型受體 在內(nèi)皮、VSMC表達(dá)： 調(diào)節(jié)脂肪酸的-氧化與攝取，導(dǎo)致apoAI, HDL。是貝特類降脂藥的作用靶點(diǎn)（agonist） 減少富含TG的脂蛋白、升高HDL、抗血管炎癥。 PPAR, PPAR-peroxisome proliferator-動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展分解課件 Rosuvastatin 510mg/d (10mg-40mg) Crestor-AstraZeneca， 超級他汀不通過Cyp450 3A4代謝（如普伐他?。胨テ陂L20h（如阿樂）降LDL65，降TG，升HDL。安全，耐受好。Ezeti

10、mibe：僅抑制膽固醇的吸收，不影響膽固醇的吸收四、治療： Rosuvastatin 510mg/d (10mg-4特殊高脂血病的治療疾病名遺傳方式及機(jī)制發(fā)生率主要臨床表現(xiàn)治療原則家族性乳糜微粒血癥常、隱脂蛋白脂酶或apoC-II缺乏罕見兒童發(fā)病，反復(fù)腹疼，肌腺？視網(wǎng)膜脂沉積，皮膚黃瘦，肝脾大少見：周圍神經(jīng)病變？障礙（可逆）雜合：TG正?；蜉p度升高純合：可TG11.3mmol/L(1000mg)冠心危險(xiǎn)不太大脂肪占總攝入量11.3同前家族性低-脂蛋白血癥顯性很罕見肝臟大，黃瘤，淀粉樣變，黃瘤樣變FCHLapo-B升高，病因不明約1/100TC和TG均升高心 血 管 病 基 因 治 療 中 國

11、醫(yī) 學(xué) 科 學(xué) 院 阜 外 醫(yī) 院 惠汝太 MD PhD心 血 管 病 基 因 治 療 中 國 醫(yī) 學(xué) 科 學(xué) 一、歷史回顧1963年 Joshua Lederberg 在“自然”雜志上對基因治療進(jìn) 行了描述 ；1989年 Rosenberg首先嘗試了人體基因治療(5個(gè)晚期黑 色素瘤病人_N. Eng J. Med.)；1990年 9月14日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)腺苷脫氨酶缺乏(ADA) 轉(zhuǎn)基因治療；到2004年1月份為止，全世界24個(gè)國家918個(gè)基因治療的 臨床實(shí)驗(yàn)，牽涉到4000多個(gè)病人。 一、歷史回顧1963年 Joshua Lederber二、坎坷的經(jīng)歷 1，1999年，18歲的Jesse

12、Gelsinger患鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲?；溉狈Γ萌讼俨《?型載體(去掉E1、E4)，1999年9月17日導(dǎo)致 Gelsinger 死亡，2000年1月，F(xiàn)DA下令暫停此項(xiàng)試驗(yàn)，給基因治療潑了一盆冷水。 VEGF臨床試驗(yàn)失敗，Genetech股票大跌, 波士頓某位醫(yī)生 受到全國巨大壓力，急性心肌梗塞猝死 。二、坎坷的經(jīng)歷 1，1999年，18歲的Jes 2， 2000年，法國報(bào)告轉(zhuǎn)基因成功治療罕見X染色體相關(guān)的嚴(yán)重的復(fù)合免疫缺陷。 2002年就發(fā)現(xiàn)，10個(gè)被治療的兒童中有兩個(gè)發(fā)生白血病樣臨床表現(xiàn) 逆轉(zhuǎn)錄病毒載體整合到LMO2原癌基因增強(qiáng)子，導(dǎo)致過度表達(dá)LMO2所致。 2， 2000年，法國報(bào)告轉(zhuǎn)基

13、因成功治療罕見X三、基因治療到底有無希望1.目前尚無治療方法的癌癥；2.雖有治療方法，但療效不滿意；3.蛋白質(zhì)純化條件嚴(yán)格，昂貴，目前尚無滿意的蛋白質(zhì)可供應(yīng)用。三、基因治療到底有無希望1.目前尚無治療方法的癌癥； 為此，美國基因治療協(xié)會（ASGT）與歐洲基因治療協(xié)會（ESGT）在自然雜志發(fā)表了他們的意見： The field of gene therapy is working to develop new and better methods to treat a variety of severe disorders, including genetic diseases such as

14、hemophilia and severe combined immunodeficiency (SCID) and also cancer and AIDS. 為此，美國基因治療協(xié)會（ASGT）與歐洲基因 The clear-cut therapeutic benefits seen in recent clinical trials of gene therapy for XSCID and ADA-deficient SCID warrant judicious consideration of the benefits and risks of this approach compar

15、ed to imperfect alternatives, such as haplo-identical hematopoietic stem cell transplantation. The clear-cut therapeutic靶疾病癌：66（608個(gè)）遺傳性單基因病：9.8（90個(gè)）血管?。?.3（76個(gè)）感染：6.5（60個(gè)）其他：2.6（24個(gè)）基因標(biāo)記：5.8（53）健康志愿者：0.8（7）靶疾病癌：66（608個(gè)）五大洲24個(gè)國家美國： 66歐洲： 27東歐： 少量澳大利亞：12加拿大： 12 日本： 10 荷蘭： 6 西班牙： 3 中國： 3 芬蘭： 3 其中:英國：

16、11%德國： 6瑞士： 3.7%法國： 2比利時(shí): 1.6%意大利：1.1%五大洲24個(gè)國家美國： 66其中:波蘭： 3 捷克： 1 奧地利：1 以色列：1 新加坡：1 新西蘭：1 瑞典： 1 埃及： 1 墨西哥：1 南非： 1 波蘭： 3 1.肥厚型心肌病2.原發(fā)性肺動脈高壓3.單基因高血壓4.擴(kuò)張型心肌病5.LQT6.Brugada 7.Marfans1.肥厚型心肌病動脈硬化血管并發(fā)癥：周圍動脈病(糖尿病)冠狀動脈病：缺血，再狹窄靜脈潰瘍心臟移植冠狀動脈病新血管（占67/76, 心臟，下肢）心肌保護(hù)再生，修復(fù)，防止再狹窄對抗危險(xiǎn)因素 FGF, VEGF, PDGF動脈硬化血管并發(fā)癥：周圍動

17、脈病(糖尿病)基因治療周圍血管病:第一個(gè)心血管病的基因治療 5001000人/100萬人/年（65萬 130萬/年）； 病變較廣泛，不適合手術(shù)治療，介入治療受限。 1994年，用VEGF治療周圍動脈病下肢嚴(yán)重缺血 （Tufts大學(xué)）。基因治療周圍血管病:第一個(gè)心血管病的基因治療為何仍用轉(zhuǎn)基因治療？藥物動脈硬化抗血小板保護(hù)內(nèi)皮 cilostazol 100mgBid基因治療（由于目前沒有好的蛋白可被臨床用，轉(zhuǎn)基因治療仍不適為一個(gè)選擇。）為何仍用轉(zhuǎn)基因治療？藥物動脈硬化判斷療效指標(biāo)：內(nèi)皮功能：對乙酰膽堿或硝苷反應(yīng)峰步行時(shí)間癥狀（疼）、步行時(shí)間潰瘍大小轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物（蛋白）的血濃度判斷療效指標(biāo)：內(nèi)皮功能

18、：對乙酰膽堿或硝苷反應(yīng)副作用：炎癥反應(yīng)局部水腫腫瘤血管瘤 轉(zhuǎn)基因治療周圍動脈?。ㄓ肏GF可能更有效） 美國：進(jìn)入期臨床試驗(yàn) 日本：進(jìn)入期，預(yù)備2005年正式上市。副作用：炎癥反應(yīng)基因治療冠心病 傳統(tǒng)治療無效的冠心病心絞痛（包括架橋或PTCA后仍疼）。 開胸（心肌內(nèi)注射HGF plasmid DNA） 導(dǎo)管送入冠狀動脈內(nèi)VEGF165FGFHGF 通過TGF-抑制膠原合成， 通過MMP-1， uPA 促使膠原降解 治療心肌病纖維化。 基因治療冠心病 傳統(tǒng)治療無效的冠心病心絞痛（基因治療再狹窄 （VSMC 增生遷移內(nèi)膜增后）抗癌基因 P53 抑制細(xì)胞進(jìn)入分裂狀態(tài) P21非磷酸化的Rb（retino

19、blastoma視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤）抑制細(xì)胞增生周期iNOs 基因促進(jìn)內(nèi)皮生長（VEGF HGF）問題：缺乏對照病人較少 VEGF-血管漏基因治療再狹窄 （VSMC 增生遷移內(nèi)膜增后反義ribozymes: 降解RNA破譯（decoding）法：雙鏈DNA短片與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，改變基因轉(zhuǎn)錄。破譯候選基因 E2F(Dzau, FDA批準(zhǔn)，治靜脈橋內(nèi)膜增生) cyclin A cdk 2 NFKB 反義心力衰竭動脈硬化心臟缺血的并發(fā)癥A:中國500萬，與呼衰鑒別，早診斷，無特效治療方法，需新方法。會越來越多:老年人越來越多新技術(shù)，患冠心病生存下來的多， 但沒治瘉?zhàn)罱K發(fā)生心衰 心力衰竭動脈硬化心臟缺血的并

20、發(fā)癥A:中國500萬，與呼衰鑒死亡率高： 診斷出心衰后，一年死亡率與癌癥相仿或更差確診后一年生存率乳腺癌92%心衰62%Cowie et al 2000,MacIntyre et al 2000,Quinn et al 2001死亡率高：確診后一年生存率乳腺癌92%心衰62%Cowie 3.藥物治療效果有限缺血心肌病缺血功能心肌喪失纖維化心縮力 HF藥物：強(qiáng)心、效果有限（沒有增加 功能心?。?.藥物治療效果有限缺血心肌病缺血功能心肌喪失纖維心衰的根本問題心肌丟失，增加心肌的方法：心臟移植；問題： （1）缺donor （2）排異反應(yīng) （3）冠狀動脈病 （4）免疫抑制帶來的感染，淋巴增生性疾病細(xì)胞

21、移植 胚胎心肌 新生兒心肌 倫理問題，資源十分有限心衰的根本問題心肌丟失，增加心肌的方法：心臟移植；問題：3.轉(zhuǎn)基因 （如同藥物） 受磷蛋白 受體 Neuroguilin 本來活心肌不多，療效也不好。3.轉(zhuǎn)基因4.干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞（ES）：好，能分化 成人干細(xì)胞：種類有限分化分類：（1）解剖形態(tài) （2）功能 （3）細(xì)胞表面標(biāo)記 （4）表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子 （5）表達(dá)的蛋白4.干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞（ES）：好，能分化5.增加細(xì)胞方法： 干細(xì)胞：ES 成人干細(xì)胞再分類： （1）Totipotent（全能）干細(xì)胞： 能分化成各種完全分化的機(jī)體細(xì)胞及胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞僅限于胚胎，合子與第一個(gè)雙細(xì)胞分裂的細(xì)胞后代。5.增加細(xì)胞方法：（2）pluripotent（多能）干細(xì)胞 從三個(gè)胚層來的細(xì)胞，幾乎能分化成各種機(jī)體細(xì) 胞，但不能生成胎盤及其支持細(xì)胞。是受孕5天左 右，形成的胚