d13 臨床研究設計課件

1、臨床試驗設計張巖波 教授山西醫(yī)科大學衛(wèi)生統(tǒng)計教研室第一節(jié) 概述臨床試驗（clinical trial）：受試對象：以特點人群（患者或健康人）處理因素：新藥或某干預措施觀察效應：安全、有效、藥代動力學指標等未上市新藥在人體（健康志愿者或患者）進行的系統(tǒng)性研究，確定其療效與安全性。新藥的臨床研究開發(fā)是藥物研發(fā)的關鍵階段時間最長，投資最大，淘汰率最高藥品臨床試驗管理規(guī)范國外概況美國頒布申辦者及監(jiān)查員職責（1977年） 研究者職責（1978年） 保護受試者權益（1981年）。歐共體起草歐共體國家藥品臨床試驗理規(guī)范，1991年7月頒布，1992年1月生效其他國家：韓國（1987） 北歐（1989） 日本

2、（1989） 加拿大（1989） 澳大利亞（1991）世界衛(wèi)生組織藥品臨床試驗管理規(guī)范指南（1993） ICH臨床試驗管理規(guī)范指南（1996年）（ICH：人用藥品注冊技術國際協(xié)調會議）目前世界各國的臨床試驗，特別是國際多中心藥品臨床試驗，均以WHO和ICH的臨床試驗范指南為參照標準，使世界的藥品臨床試驗規(guī)化管理進入了國際統(tǒng)一標準的時期。藥品臨床試驗管理規(guī)范國內概況 1992：衛(wèi)生部派員參加WHO的GCP定稿會， 并起草我國GCP。1997：衛(wèi)生部派員參加ICH4大會，參照ICH GCP， 七次修訂后，完成我國GCP試行稿。1998：藥品臨床試驗管理規(guī)范（試行）衛(wèi)生部頒發(fā)1999：藥品臨床試驗管

3、理規(guī)范 （國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）2003：藥物臨床試驗質量管理規(guī)范 （國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）中國:美國:歐盟:日本:一 主管部門主管：國家食品藥品監(jiān)督管理局部門：國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊司主管：Food and Drug Administration (FDA)部門：Center for Drug Evaluation and Research(CDER)主管：The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(EMEA)部門：The Committee for Proprietary Medicinal主管：Mi

4、nistry of Health and Welfare (MHW)部門：Central Pharmaceutical Affairs Council(CPAC) the Pharmaceutical and Medical Device Evaluation Centre (PMDEC) 中華人民共和國藥品管理法研制新藥經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門批準后，方可進行臨床試驗。藥物臨床試驗機構資格認定辦法，由國務院藥品監(jiān)督管理部門、國務院衛(wèi)生行政部門共同制定（第二十九條）藥物臨床研究質量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質量管理規(guī)范。（第三十條）藥品注冊管理辦法新藥臨床研究須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準后方可進行，

5、應當在批準后二年內實施。 新藥臨床研究應當在國家藥品臨床研究基地進行。 新藥臨床研究必須執(zhí)行藥品臨床試驗管理規(guī)范。 三 新藥臨床試驗分期臨床經(jīng)驗初步藥理篩選新藥設計研究臨床前研究藥效學毒理學藥代動力學一般藥理生產(chǎn)工藝制劑研究質量控制臨床研究I期臨床II期臨床III期臨床第一階段 第二階段 第三階段生產(chǎn)化任務：初步的臨床藥理學人體安全性評價試驗目的：新藥的耐受程度藥代動力學為制定給藥方案提供依據(jù)I期臨床試驗耐受性與藥代動力學試驗人體耐受性不良反應藥代動力學分析為II期推薦合適劑量有效量耐受量中毒量動物試驗最小劑量最大劑量安全要求健康志愿者估算劑量遞增方案治療作用確證階段。目的：進一步驗證藥物對目

6、標適應癥患者的治療作用和安全性評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。III期臨床試驗新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。申請新藥注冊應進行I、II、III期臨床試驗，有些情況下可僅進行II期和III期，或者III期臨床試驗。IV期臨床試驗研究類型人體藥理學研究治療探索性研究治療驗證性研究治療應用性研究研究目的研究藥物對目標適應癥的作用為后續(xù)研究估計給藥劑量為驗證研究的設計、終點和方法提供依據(jù)使用替代終點、藥理學

7、終點或臨床測定在嚴格界定的小范圍人群中進行的、相對較短的最早期試驗藥物量效關系研究研究類型人體藥理學研究治療探索性研究治療驗證性研究治療應用性研究研究目的證實療效，確定安全性為注冊所需的受益和風險關系評價提供足夠依據(jù)確立量效關系 隨機平行量效關系研究臨床安全性研究死亡率或發(fā)病率轉歸研究比較研究 研究類型人體藥理學研究治療探索性研究治療驗證性研究治療應用性研究研究目的改進在普通或特殊的人群和/或環(huán)境中對受益和風險關系的認識確定較少見的不良反應調整推薦劑量 療效比較研究死亡率或發(fā)病率轉歸研究附加治療終點的研究藥品經(jīng)濟學研究臨床分期與研究類型的關系Relationship Between the P

8、hases of Development and Types of Study I II III IVHumanTherapeuticExploratoryTherapeuticTherapeuticTYPE OF STUDYObjectivesDesignConductAnalysisReportPHASE OF DEVOLOPMENTIndividualstudy：the types of study most usually conducted in a certain phase of development：certain types of study that may be con

9、ducted in that phase of development but less usual 五 化學藥品注冊分類與臨床研究要求國內外未上市銷售的原料及其制劑.國外已上市銷售但在國內未上市銷售的原料及其制劑.改變國內外已上市銷售的原料及其制劑.國內外未上市銷售的制劑.國外已上市銷售但在國內未上市銷售的制劑已有國家藥品標準的原料藥或者制劑. 注冊分類與臨床研究要求注冊分類 臨床研究要求 12臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求I期為20至30例 II期為100例III期為300例 IV期為2000例34人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的，每個主要

10、適應癥的病例數(shù)不少于60對。 改變國內外已上市銷售的原料及其制劑。國內外未上市銷售的制劑國內外未上市銷售的原料及制劑國外已上市銷售但在國內未上市銷售的原料及其制劑注冊分類臨床研究要求6 口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，一般為18-24例；難以進行生物等效性試驗的，可僅進行溶出度、釋放度比較試驗。注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究。 已有國家藥品標準的原料藥或者制劑第二節(jié) 臨床試驗方案設計以II期臨床試驗為例根據(jù)藥物研究在臨床開發(fā)中所處的階段或研究目的，設計科學合理的試驗的方案。申辦者組織有關該專業(yè)的有藥物臨床試驗經(jīng)驗的臨床專家、臨床藥理專

11、家、臨床統(tǒng)計學家設計。方案的設計質量直接關系到試驗結果能否達到研究目的。申辦者應對臨床試驗方案質量負責。 一 臨床試驗方案主要內容試驗目的，試驗背景，臨床前研究及有關的臨床試驗結果。研究適應癥試驗的患者人群（受試者）和入選的患者數(shù)入選標準、排除標準，退出試驗的標準及隨訪受試者分配方法、設盲水平、對照類型、設計方法試驗治療（包括對照藥的用量用法）。試驗各階段的順序和持續(xù)時間（附流程圖），及篩選訪視檢查和評價的程序表。主要終點和次要終點安全性變量：預期不良事件、嚴重不良事件、實驗室檢查中期分析統(tǒng)計和分析計劃數(shù)據(jù)管理試驗的質量控制和質量保證倫理學要求二 臨床試驗研究的基本類型根據(jù)試驗目的和試驗條件的

12、不同，選擇不同統(tǒng)計設計方案。新藥臨床試驗設計中常用：隨機平行對照設計交叉設計析因設計成組序貫設計驗證性臨床試驗常采用平行組對照設計受試者隨機分配到二個或多個組這種設計最有效，有明確的有效性結果隨機化及盲法：保證試驗組和對照組的所有基線值以及其他可能影響結果的有關變量基本相似。2.1 平行組設計2.2 交叉設計每個受試者隨機接受二次或多次不同順序安排的處理，是一種自身比較的試驗方法?？蓽p少受試者。要注意延滯作用，使療效和不良反應的判斷困難。使用上有局限性。2x2的交叉設計常應用在二種不同配方制劑的生物等效性研究。 2.3 析因設計 通過試驗用藥品劑量的不同組合，對兩個或多個試驗用藥品同時進行評價

13、.不僅可檢驗每個試驗用藥品各劑量間的差異，而且可以檢驗各試驗用藥品間是否存在交互作用(interaction)探索兩種藥物不同劑量的最佳組合。 2.4 成組序貫設計 把整個試驗分成若干個連貫的分析階段，每個分析階段受試者數(shù)相等，且試驗組與對照組的受試人數(shù)比例與總樣本中的比例相同。 每完成一個分析階段，即對主要變量(包括有效性和安全性)進行分析，一旦可以得出結論即停止試驗，否則繼續(xù)進行。優(yōu)點：當處理間確實存在差異時，可較早地得到結論，從而縮短試驗周期，既符合倫理要求，也降低試驗成本。 三 臨床試驗設計的基本原則對照隨機均衡重復盲法對照的原則目的：最大程度減少試驗實施和分析中的偏倚程度影響受試者的

14、類型和入選速度影響試驗終點的種類影響試驗推論、結果的可信度、管理當局的可接受性等對照組類型安慰劑對照陽性藥物對照無治療對照外部對照（歷史對照及基線對照） （1）安慰劑對照安慰劑效應:1955年由Henry K.Beecher博士提出，也稱“非特定效應”（non-specific effects）或受試者期望效應。安慰劑效應，偽藥效應（Placebo Effect）指病人雖然獲得無效的治療，但卻“預料”或“相信”治療有效，而讓病患癥狀得到舒緩的現(xiàn)象。 藥理學效 應非特異性藥物作用非特異性醫(yī)療效應自然恢復安慰劑絕 對效 應無治療安慰劑總效應安慰劑對照安慰劑對照試驗的優(yōu)點能可靠證明藥物的療效。檢測“

15、絕對”安全性，區(qū)分不良事件是藥物還是某些潛在疾病或“背景噪音”所致。高效率，只要較小的樣本量就可以檢測出療效。安慰劑對照試驗的缺點：倫理問題，只在限定人群小樣本的短期試驗?；颊吆歪t(yī)師的實際顧慮（患者可能認為因被分配到安慰劑組使疾病未改善而退出試驗。）安慰劑對照的應用I期耐受性試驗，各劑量組可設安慰劑對照。II期的早期的療效探索試驗。II、III期的活性藥物對照試驗中，設置安慰劑組?？蓹z測對”有效性和安全性。（2）陽性對照藥物證明藥物的療效，檢測是否“絕對”安全所用的陽性對照藥物必須是得到管理當局批準的對試驗的適應癥有確定的療效。優(yōu)點：減少倫理方面顧慮，打消患者和醫(yī)師的擔憂?？蛇M行大樣本量的試驗

16、，能提供更多的療效和安全性方面的資料缺點：不能直接評價絕對作用的大小。所需樣本量大：不僅在非劣效性試驗中，樣本量可能很大；在優(yōu)效性試驗中，二種藥物的差異總是比藥物與安全劑間的預期差異小的多，故需要樣本量大。臨床試驗設計的基本原則對照隨機均衡重復盲法隨機的原則在對照試驗中，隨機分配受試者是確保試驗組間的可比性和減少選擇偏倚。分層隨機區(qū)組隨機隨機化(1)分層隨機按試驗中心分層按疾病亞型分層分層隨機優(yōu)點：保證層內的均衡性分層隨機問題：分層因素太多，需要大樣本量，否則病例數(shù)太少，難以統(tǒng)計處理。區(qū)組隨機優(yōu)點有助于增加處理組之間的可比性能保證各處理組受試者基本相等在多中心試驗中，也可采用將幾個整的區(qū)組分到

17、一個中心的隨機方法區(qū)組隨機注意事項區(qū)組大小適當，太大使各組不均衡，太小易造成對區(qū)組終末的可預測性研究者及其他有關人員應對區(qū)組大小保持盲態(tài)（2）區(qū)組隨機臨床試驗設計的基本原則對照隨機均衡重復盲法均衡的原則處理因素不同，其他因素相同隨機與對照均衡Base line對比分層分析臨床試驗設計的基本原則對照隨機均衡重復盲法重復的原則根據(jù)試驗主要目標確定：研究疾病主要變量（主要終點、主要指標）的預期值檢驗統(tǒng)計量檢驗假設I型和II型錯誤重復樣本含量藥物開發(fā)早期階段，常選擇安慰劑對照平行試驗，研究對象局限，最容易顯示療效，需要的樣本量少。在藥物開發(fā)的后期階段，采用活性對照藥的平行試驗進行優(yōu)效性、等效性或非劣性

18、評價，所需要樣本量大，尤其是非劣性試驗。藥品注冊管理法規(guī)定最低例數(shù) I 期：20至30例 II期：100例 III期：300例 IV期：2000例臨床試驗設計的基本原則盲法的原則目的：防止由于對治療的了解而在臨床試驗過程中（受試者分配、治療、受試者對治療態(tài)度）以及對結果評價時產(chǎn)生的有意或無意的偏倚。種類 非盲（開放）單盲雙盲多盲對照隨機均衡重復盲法1.單盲受試者或研究人員一方不知所接受治療注意：開放及單盲試驗中須最大程度減少偏倚偏倚來源：分組、結果評判、指標選擇采用中心化隨機方法以不影響受試者入選臨床評判人員不參與治療，并在評判過程中始終處于盲態(tài)。主要變量應盡可能客觀設盲2.雙盲：受試者及所有

19、參加臨床試驗的研究人員及申辦者均不知道所接受的治療。膠 囊 技術：需建立生物等效性雙模擬技術：試驗藥與對照藥外觀不一致時采用用藥計劃復雜化，影響受試者依從性。3.多盲：有些雙盲試驗，由于治療效應明顯，仍會影響盲態(tài)維持。可對研究人員和有關人員加盲。3.4 盲法的操作步驟處理編碼的產(chǎn)生，又稱盲法編碼 藥品準備 標簽與藥盒準備 應急信件的準備 按處理編碼對藥物進行包裝和編號 處理編碼和藥品分裝的編盲記錄 包裝后藥盒的分發(fā) 盲底的保存 應急信件與緊急揭盲 盲態(tài)審核與揭盲規(guī)定 四 臨床試驗方案臨床試驗方案中應涉及的項目有：首 頁 方案摘要 研究背景資料試驗目的 設計方法 受試者的選擇和退出治療方案 試驗

20、步驟 不良事件的觀察觀察指標 數(shù)據(jù)管理 期中分析統(tǒng)計分析 質量控制 倫理學要求資料保存 參考文獻 主要研究者簽名和日期試驗方案以A脂藥為例首頁：題目：A脂膠囊與洛伐他丁膠囊對照治療高脂血癥評價其有效性和安全性的隨機雙盲多中心平行對照期臨床試驗研究試驗目的：初步評價“A脂”的有效性和安全性試驗設計總體設計：隨機、雙盲、多中心、平行對照設計對照設計：1:1:1平行對照設計方法，分為洛伐他丁組、A脂低劑量組和A脂高劑量組樣本含量：30：30：30隨機分組：分層隨機化，按中心分層盲法設定：雙盲試驗，兩級揭盲受試者的選擇和退出 4.1 選擇原則：在早期試驗中，可以用嚴格的篩選標準，使受試者限制在小范圍內

21、；當研究向前推進時，應擴大受試人群，以能反映出目標人群的特征。4.2 入選標準嚴格的公認的診斷標準特定疾病條件（疾病程度或病程）特定檢查、分級或體格檢查結果年齡等其他因素簽署知情同意書如：符合高脂血癥診斷者LDL3.5mmol/L年齡在18-65歲育齡期婦女須有有效避孕措施 簽署知情同意書4.3 排除標準安全性考慮影響結果的各種因素！有些藥物的臨床試驗中，初篩的患者還要經(jīng)過一個導入期，以便排除那些癥狀能自發(fā)改善或相關功能指標變異大的受試者，減少不希望有的變異，提高試驗的效率。如：其他疾病導致的血脂異常；合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者；過敏體質者；血清轉氨酶大于正常值

22、的1.5倍者；妊娠、哺乳期婦女；近三月內參加其他藥物臨床試驗者。 4.4 受試者退出試驗的條件及步驟：研究者決定的退出：指已經(jīng)入選的受試者在試驗過程中出現(xiàn)了不宜繼續(xù)進行試驗的情況下，研究者決定該病例退出試驗。發(fā)生合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，不宜繼續(xù)試驗依從性差，用藥量不到規(guī)定量的80%或超過120%破盲或緊急揭盲的病例使用了方案規(guī)定的禁用藥品4.5 受試者自行退出試驗：（1）根據(jù)知情同意書，受試者有權中途退出試驗；（2）受試者未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪(也稱“脫落”)。如：自覺療效不佳；對某些不良反應感到難以耐受；有事不能繼續(xù)接受臨床研究；經(jīng)濟因素；或未說明原因而失訪等。

23、*：無論何種原因，對退出試驗的病例，應保留其病例記錄表，并以其最后一次的檢測結果結轉為最終結果，以備對其療效和不良反應進行全數(shù)據(jù)集分析。4.6 中止試驗的條件：指臨床試驗尚未按計劃結束，中途停止全部試驗。發(fā)生嚴重安全性問題，應及時中止試驗；試驗中發(fā)現(xiàn)藥物治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價值；發(fā)現(xiàn)臨床試驗方案有重大失誤或重要偏差，難以評價藥物效應申辦者要求中止（如經(jīng)費、管理原因等）；行政主管部門撤消試驗等。5. 觀察指標5.1 有效性主要變量次要變量替代變量復合變量主要變量（目標變量、主要終點）試驗的主要目的為提供與有效性相關的證據(jù)，主要變量通常是一個有效性變量。主要變量的選擇應考慮相關研究領

24、域已有的公認的標準。主要變量也是估計樣本量時的一個重要因素方案中要說明選擇主要變量的理由。5. 觀察指標5.1 有效性主要變量次要變量替代變量復合變量次要變量次要變量是與主要目的相關的支持性指標，或與次要目的相關的療效指標。次要變量的數(shù)目應有限，用于回答試驗中有限的幾個問題。5. 觀察指標5.1 有效性主要變量次要變量替代變量復合變量替代變量（間接變量）在直接測定臨床效果不可能或不實際時，提供效果間接測定的變量。如果間接變量是臨床療效可靠的預測指標時，可用作主要變量。5. 觀察指標5.1 有效性主要變量次要變量替代變量復合變量復合變量如果與試驗主要目的有關的多種測定中不能選出單一個主要變量，可組合多個變量組成一個復合變量。常見于治療精神疾病時使用精神衛(wèi)生評分量表或關節(jié)病的評分尺度。5.2 安全性預期不良事件嚴重不良事件實驗室檢查生命體征、心電圖研究藥品毒性相關的特殊檢查五 試驗目標與統(tǒng)計分析1 優(yōu)效性比較安慰劑對照試驗陽性藥物對照試驗劑量-反應關系試驗2 等效性或非劣效性比較非專利產(chǎn)品與市售產(chǎn)品的生物等效性試驗與陽性對照藥物的臨床等效性試驗與陽性對照藥物的臨床非劣效性試驗試驗藥品的不同劑量比較，或與標準藥品的不同劑量的比較 全分析集(full analysis set) 根據(jù)