化學藥品變更注冊標準技術(shù)要求課件

1、化學藥品變更注冊標準技術(shù)要求2012年11月廣州1廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心化學藥品變更注冊標準技術(shù)要求2012年11月1廣東省食品前言化學藥品質(zhì)量標準變更概念及范疇指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類型化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點質(zhì)量標準變更常見問題總結(jié)主要內(nèi)容2前言主要內(nèi)容2藥品質(zhì)量控制體系一、前言藥 品 質(zhì) 量 控 制體 系源頭質(zhì)量控制（起始原料、試劑質(zhì)量控制）過程質(zhì)量控制系統(tǒng)（GMP、SOP）終點控制（質(zhì)量標準）3藥品質(zhì)量控制體系一、前言藥 品 質(zhì) 量 控 制源 質(zhì)量標準在藥品質(zhì)量控制體系中的作用是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要組成部分是檢驗藥品質(zhì)量合格與否的依據(jù)質(zhì)量研究工作的高度

2、總結(jié)提供質(zhì)量研究的基本信息一、前言4 質(zhì)量標準在藥品質(zhì)量控制體系中的作用一、前言4質(zhì)量標準變更原因新的認識產(chǎn)品數(shù)據(jù)的積累原料、工藝和/或輔料變更標準提高不同國家/地區(qū)標準的統(tǒng)一要求相關(guān)法定要求發(fā)生變化一、前言5質(zhì)量標準變更原因一、前言5藥品注冊管理辦法第八章第一百一十條 變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進口藥品已獲批準證明文件及其附件中載明事項的，應當提出補充申請。申請人應當參照相關(guān)技術(shù)指導原則，評估其變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并進行相應的技術(shù)研究工作。二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇6藥品注冊管理辦法第八章第一百一十條二、化學藥品質(zhì)量標準變已上市化學藥品變更研究指導原則中變更

3、是指對已獲準上市化學藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。變更貫穿于藥品整個生命周期中。二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇7已上市化學藥品變更研究指導原則中變更是指對已獲準上市化學變更研究應遵循國家食品藥品監(jiān)督管理局已頒布的各項藥物研發(fā)技術(shù)指導原則進行如： 化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導原則 化學藥物制劑研究技術(shù)指導原則 化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則 化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導原則 二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇8變更研究應遵循國家食品藥品監(jiān)督管理局已頒布的各項藥物

4、研發(fā)技一）具體的變更事項及評價的核心：1）藥品注冊批件及附件（批件、質(zhì)量標準、標簽及申報的研究資料等）二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇9一）具體的變更事項及評價的核心：二、化學藥品質(zhì)量標準變更基注冊批件質(zhì)量標準生產(chǎn)工藝二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇10注冊批件二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇102）已上市化學藥品變更項目變更處方中已有藥用要求的輔料改變進口制劑的產(chǎn)地變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器變更規(guī)格變更有效期變更質(zhì)量標準變更制劑的處方及生產(chǎn)工藝二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇112）已上市化學藥品變更項目二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念3）變更研究參照已上市化

5、學藥品變更研究的技術(shù)指導原則，其核心是根據(jù)變更的風險（變更對產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的影響）確定技術(shù)分類，從而進行相關(guān)的研究及評價工作。二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇123）變更研究參照已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則，13二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一） （2008年7月SFDA頒布）目 錄一、概述 2二、已上市化學藥品變更研究工作的基本原則 3三、變更原料藥生產(chǎn)工藝 7四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料15五、變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝24六、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格31七、變更藥品注冊標準37八、變更藥品有效期和或貯藏條件

6、41九、變更藥品的包裝材料和容器44十、改變進口藥品制劑的產(chǎn)地50十一、變更進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨改變 進口的原料藥的產(chǎn)地54十二、變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地58 13二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇已上市化學藥品對分類的基本考慮：根據(jù)現(xiàn)行藥品注冊管理辦法等對補充申請的有關(guān)規(guī)定。借鑒FDA、EMEA、TGA 的分類方式和技術(shù)要求?？偨Y(jié)國內(nèi)補充申請技術(shù)評價的經(jīng)驗。結(jié)合國內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀。變更所帶來的“風險”標準和依據(jù)。二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇14對分類的基本考慮：二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇 變更及變更研究工作應以既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程

7、中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。 技術(shù)分類根據(jù)風險分為三類：類：微小變更（限定條件的微小變更） 對產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性基 本不產(chǎn)生影響。類：中度變更（限定條件的變化） 通過相應的研究工作證明變更對產(chǎn)品的安 全性、有效性、質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇15 變更及變更研究工作應以既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過 類：較大變更（顯著變化） 通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品 的安全性、有效性、質(zhì)量可控性不產(chǎn)生 負面影響。二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇16 類：較大變更（顯著變化）二、化學藥品質(zhì)量標準變更III類藥學方法不能完全證明或引發(fā)的量變需要新的證明II

8、類在限定條件下的變化，用藥學的方法可以證明變化是否對內(nèi)在質(zhì)量有影響或與變化前是否有差距I類在限定條件下微小的量變、不影響內(nèi)在質(zhì)量、憑藥學試驗手段（以及經(jīng)驗）可以完全控制或證明17二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇III類17二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇二）已上市化學藥品變更注冊標準基本概念及范疇1)變更藥品注冊標準一般包括變更原料藥及制劑現(xiàn)標準中的檢驗項目、檢驗方法、規(guī)定限度等。藥品注冊標準變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需考慮各自進行相應的研究工作，但研究工作總體上應按照技術(shù)要求較高的變更類別進行。本文中標準的變更主要限定在藥品注冊

9、標準的變更。二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇18二）已上市化學藥品變更注冊標準基本概念及范疇二、化學藥品質(zhì)2）注冊標準變更的總體考慮藥品注冊標準由一系列檢驗項目、分析方法和合理的限度、范圍組成。原料藥和制劑的質(zhì)量控制是基于對藥品全面和深入的研究、嚴格執(zhí)行GMP，以及貫穿于產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)中質(zhì)量標準控制等綜合決定的。因此，質(zhì)量標準是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要組成部分，但不是唯一部分。二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇192）注冊標準變更的總體考慮二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概一般而言，變更原料藥和制劑注冊標準不應引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低，變更藥品注冊標準對產(chǎn)品質(zhì)量保證不應產(chǎn)生負面影響。通常有如

10、下情況： 1）在現(xiàn)注冊標準基礎(chǔ)上增加檢驗項目，嚴格限度范圍，或提高檢驗方法的專屬性等可以更好地控制和保證產(chǎn)品質(zhì)量，研究工作重點在于檢驗方法的方法學研究和驗證。二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇20一般而言，變更原料藥和制劑注冊標準不應引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平 2）放寬注冊標準限度，或刪除部分檢測項目等變更。此種變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量保證產(chǎn)生影響，需進行全面的研究，根據(jù)生產(chǎn)過程控制、嚴格執(zhí)行GMP、生產(chǎn)工藝驗證等全程控制情況全面綜合分析和評價標準變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。無論注冊標準發(fā)生何種變化，產(chǎn)品質(zhì)量仍應得到有效保證。二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇21 2）放寬注冊標準

11、限度，或刪除部分檢測項目等變更。此種3）其他考慮：變更藥品注冊標準尚需考慮是否會影響到產(chǎn)品的有效期，如對標準進行了提高（例如縮小限度、增加檢驗項目等），需考證在原定的有效期內(nèi)，產(chǎn)品是否符合修訂后質(zhì)量標準的要求。二、化學藥品質(zhì)量標準變更基本概念及范疇223）其他考慮：變更藥品注冊標準尚需考慮是否會影響到產(chǎn)品的有一）類變更1、變更原料藥或制劑性狀此類變更是指原料藥或制劑自身沒有發(fā)生任何變化，性狀變更是為了對原料藥或制劑描述更加科學和準確。對于因處方、制備工藝等變更引起的制劑顏色、形狀等性狀變化不屬于此類變更的范疇。此類變更通常不需要進行研究驗證工作。三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類型2

12、3一）類變更三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類型 2、在原標準規(guī)定范圍內(nèi)縮小限度 這類變更是在原標準規(guī)定范圍內(nèi)更加嚴格控制限度。例如，原料藥和制劑經(jīng)過長時間、多批次生產(chǎn)驗證，水分、有關(guān)物質(zhì)等指標可以達到更高的水平。但是因使用不同級別的原料藥而引起限度縮小不屬于此類變更范疇，例如，采用微粉化處理的原料藥替代原未經(jīng)處理的原料藥，而引起粒度分布變小的變更。需注意限度修訂一般基于一定批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)及相關(guān)的官方標準及/或相關(guān)技術(shù)指導原則 研究重點是限度對產(chǎn)品適應性研究。三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類型24 2、在原標準規(guī)定范圍內(nèi)縮小限度三、指導原則中關(guān)于質(zhì) 3、在原標準基礎(chǔ)上

13、增加新的檢驗項目并規(guī)定其限度這類變更可以更有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量。但是，因生產(chǎn)工藝改變導致藥學方面特性發(fā)生變化，而在標準中增加檢驗項目不屬于此類變更范疇。例如，原料藥改用微粉化處理后，在標準中增加粒度分布檢查。研究工作需重點對新方法進行驗證，其限度的制訂一般基于一定批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)及相關(guān)的官方標準及/或相關(guān)技術(shù)指導原則三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類型25 3、在原標準基礎(chǔ)上增加新的檢驗項目并規(guī)定其限度三、指 4、隨國外藥典版本的更新或增補而引起的標準變更此類變更是指因國外藥典版本的更新或增補，要求原料藥或制劑標準進行相應修訂而引發(fā)的標準變更。研究工作需重點考察更新后藥典版本對原料藥

14、或制劑的適用性。三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類型26 4、隨國外藥典版本的更新或增補而引起的標準變更三、指導5、變更鑒別方法此類變更包括:專屬性較差的方法（如化學法、紫外可見分光光度法）變更為專屬性較好的方法（如色譜法、IR法）；在現(xiàn)有鑒別方法基礎(chǔ)上增加別方法；變更現(xiàn)有鑒別方法，其專屬性維持不變或得到提高；用近紅外（NIR）鑒別法替代現(xiàn)鑒別方法等。研究工作需重點對變更后鑒別方法的專屬性進行驗證。三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類型275、變更鑒別方法三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類二）類變更 此類變更一般認為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響，如：放寬原料藥或制

15、劑控制限度；刪除原料藥或制劑質(zhì)量標準中的任何內(nèi)容；變更原料藥或制劑標準中有關(guān)物質(zhì)、溶出度、釋放度、含量測定等檢驗方法。三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類型28二）類變更三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類型2 由于這類變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的影響，需進行全面的研究和驗證：1、說明原料藥或制劑標準變更的原因及詳細變更情況。2、對標準變更合理性進行研究。三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類型29 由于這類變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生如涉及方法改變，需對變更后方法進行詳細的研究和驗證；并且應與變更前方法進行比較研究，確保方法變更不

16、引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。如涉及刪除標準中任何內(nèi)容，或變更含量測定方法，降低了方法的精密度、準確度或?qū)傩缘惹闆r，需結(jié)合藥品生產(chǎn)過程控制、藥品研發(fā)過程及藥品性質(zhì)等綜合分析和證明標準中該項變更不會引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類型30如涉及方法改變，需對變更后方法進行詳細的研究和驗證；并且應與如涉及標準限度變更，需進行翔實的研究，必要時需要有關(guān)安全性和/或有效性試驗資料或文獻資料的支持。限度變更還需基于一定數(shù)量批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)。三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類型31如涉及標準限度變更，需進行翔實的研究，必要時需要有關(guān)安全性和3、列出變更前后

17、質(zhì)量標準。4、對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按變更后注冊標準進行檢驗。三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類型323、列出變更前后質(zhì)量標準。三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的例 ：刪除原料藥或制劑質(zhì)量標準中的任何內(nèi)容：某企業(yè)根據(jù)某原料藥試生產(chǎn)兩年來的數(shù)據(jù)積累，認為藥品性質(zhì)穩(wěn)定，在標準確定的貯藏條件和包裝情況下，某已知雜質(zhì)均未檢出，現(xiàn)提出申請要求刪除標準中某已知雜質(zhì)檢查項。 補充申請對雜質(zhì)產(chǎn)生原因進行了分析，提供了雜質(zhì)檢查方法學驗證資料、后續(xù)穩(wěn)定性考察結(jié)果、多批樣品檢測報告。33三、指導原則中關(guān)于質(zhì)量標準變更的規(guī)定及常見類型例 ：刪除原料藥或制劑質(zhì)量標準中的任何內(nèi)容：33三、指導一）品種信息1.1同品

18、種上市背景信息，包括品種治療領(lǐng)域、國內(nèi)外上市情況、國家標準和國內(nèi)外藥典收載情況。1.2申報品種的已上市信息，包括劑型、規(guī)格，批準時間（批準文號）、執(zhí)行標準、標準號、有效期等內(nèi)容。1.3變更事項以及變更理由。四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點34一）品種信息四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點34二）立題合理性評價：依據(jù)補充申請總體審評原則進行立題評價。此處僅限單純提出修訂注冊標準的補充申請，如變更原料藥及制劑現(xiàn)標準中的檢驗項目、檢驗方法、規(guī)定限度等。不包括其它關(guān)聯(lián)變更。變更質(zhì)量標準不應引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點35二）立題合理性四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要

19、點35三）變更內(nèi)容及理由質(zhì)量標準項目變更前后的內(nèi)容對比，明確主要變化及原因。四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點36三）變更內(nèi)容及理由四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點3四）變更研究與評價4.1 質(zhì)量標準對比與變更風險分析分析變更對藥品質(zhì)量控制水平的影響，變更質(zhì)量標準不應引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。說明該品種國內(nèi)外藥典收載情況，對注冊標準、中國藥典以及現(xiàn)行版ICH成員國藥典同品種質(zhì)量標準重要質(zhì)控項目分析方法和限度要求進行對比分析四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點37四）變更研究與評價四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點3評價：1）變更后質(zhì)量標準的質(zhì)控水平應不低于國內(nèi)同品種質(zhì)量標準以及現(xiàn)行版USP、

20、BP/EP、JP同品種標準，以及目前技術(shù)審評中對該品種的技術(shù)要求。四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點38評價：四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點382）標準變更應有充分依據(jù)，對標準變更合理性進行評價，一般接受并鼓勵提高標準，如在現(xiàn)注冊標準基礎(chǔ)上增加檢驗項目，嚴格限度范圍，或提高檢驗方法的專屬性等。關(guān)鍵項目（如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、溶出度、釋放度等）的方法和限度無明顯提高，對質(zhì)控水平的提高無明顯意義時，一般不予批準。四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點392）標準變更應有充分依據(jù)，對標準變更合理性進行評價，一般接3）如果國內(nèi)外藥典同品種標準要求已經(jīng)提高，仍修訂為較低要求的藥典方法（特別是某些關(guān)鍵項目

21、，如有關(guān)物質(zhì)、溶出度等），可按不批準處理。4）原則上不同意放寬標準要求，如放寬注冊標準限度，或刪除標準中任何內(nèi)容，或變更后的測定方法降低了方法的精密度、準確度或?qū)傩缘惹闆r，如提供的依據(jù)不充分或研究工作不深入，可不予批準四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點403）如果國內(nèi)外藥典同品種標準要求已經(jīng)提高，仍修訂為較低要求4.2變更研究4.2.1方法學研究與驗證如變更有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等關(guān)鍵質(zhì)控項目的分析方法，需說明方法來源及方法建立的研究過程，并依據(jù)變更程度，進行全面的及針對性的方法學研究與驗證，通過研究數(shù)據(jù)說明擬定分析方法適應于相應的檢測。同時，以變更前后的分析方法分別對同三批樣品進行檢測，比

22、較檢測結(jié)果的統(tǒng)計學差異，并進行相應分析討論。四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點414.2變更研究四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點41評價： 1）變更后（或新增）分析方法學研究與驗證應符合化學藥品補充申請研究技術(shù)指導原則、化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導原則等的基本要求；四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點42評價： 四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點42 2）變更后分析方法的檢測能力，如專屬性、靈敏度等應優(yōu)于原檢測方法，并提供相關(guān)對比研究的支持性數(shù)據(jù)；對于專屬性、靈敏度、準確度等不如變更前的，一般不予批準。新增項目分析方法如檢測能力不如注冊標準、中國藥典以及現(xiàn)行版ICH成員國藥典同品種質(zhì)量

23、標準方法時，一般也不予批準。四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點43 2）變更后分析方法的檢測能力，如專屬性、靈敏度等應優(yōu)于原3）變更前后分析方法對同三批樣品檢測結(jié)果如有差異，要進行科學分析，說明新方法對相應檢測的適用性及優(yōu)勢，不如變更前時，一般不予批準。四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點443）變更前后分析方法對同三批樣品檢測結(jié)果如有差異，要進行科 4）溶出度（釋放度）檢測項目為新建立的方法，需做如下關(guān)注：溶出介質(zhì)需滿足漏槽條件；堿性的藥物不宜采用酸性的溶出介質(zhì)；酸性的藥物不宜采用堿性的溶出介質(zhì)；溶出介質(zhì)的pH最好與藥物的pKa一致；不推薦在溶出介質(zhì)中添加有機溶劑，表面活性劑的用量應盡可能少（

24、提供相關(guān)研究資料）；不推薦使用小杯法。四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點45 4）溶出度（釋放度）檢測項目為新建立的方法，需做如下關(guān)注4.2.2標準限度變更的研究與依據(jù)標準限度變更需提供充分依據(jù)，分析方法變更前后標準限度不具可比性時，即使限度數(shù)值不變，也需要提供限度確定的依據(jù)，包括文獻依據(jù)及試驗依據(jù)，包括近效期產(chǎn)品的檢測結(jié)果。四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點464.2.2標準限度變更的研究與依據(jù)四、化學藥品質(zhì)量標準變更評價：在分析方法完全相同的情況下，標準限度可以沿用當前認可的標準（現(xiàn)行版注冊標準、中國藥典以及ICH成員國藥典同品種質(zhì)量標準限度以及雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則規(guī)定鑒定限度）；四、化學

25、藥品質(zhì)量標準變更的審評要點47評價：四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點47分析方法不同時，可以通過分析方法間對相同的多批樣品（包括原研產(chǎn)品）測定結(jié)果的轉(zhuǎn)換，橋接上述標準限度；或按照化學藥物雜質(zhì)研究的指導原則等技術(shù)要求，通過與原研產(chǎn)品的對比研究，以及安全性方面的求證，綜合考慮確定。四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點48分析方法不同時，可以通過分析方法間對相同的多批樣品（包括原研4.3 技術(shù)復核與藥品檢驗質(zhì)量標準變更一般應由省藥檢所進行技術(shù)復核（進口藥注冊標準變更由中檢院復核），并對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按變更后的質(zhì)量標準進行檢驗，出具復核意見及檢驗報告以及企業(yè)自檢報告。對于以補充申請的形式糾錯批件所

26、附質(zhì)量標準的，可不要求進行技術(shù)復核和樣品檢驗。四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點494.3 技術(shù)復核與藥品檢驗四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評價：1）缺失省所（中檢院）復核意見及檢驗報告的，必要時可發(fā)補要求提供，進口藥待復核報告到達后再開展審評。2）關(guān)注申請人是否針對省所（中檢院）復核意見提出的改進建議，進行了相應的改進或說明，根據(jù)具體情況做出進一步處理建議。3）關(guān)注同批樣品省所（中檢院）與申請人檢驗報告數(shù)據(jù)的差異，差異過大時可建議申請人予以解釋說明四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點50評價：四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點50五）修訂后的注冊標準應提供修訂后的完整質(zhì)量標準，根據(jù)標準變更程度，

27、考慮是否給出新的注冊標準。評價：原則上，變更內(nèi)容較少時可將變更內(nèi)容在批件中載明，不再給出新的注冊標準；關(guān)鍵質(zhì)控項目變更內(nèi)容較多時，可以給出新的注冊標準。四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點51五）修訂后的注冊標準四、化學藥品質(zhì)量標準變更的審評要點 以下常見問題以單純質(zhì)量標準變更為例，不包括處方、工藝變更等引起的質(zhì)量標準變更：單純的質(zhì)量標準變更申請通常指變更藥品注冊標準中的某個或幾個檢驗項目、檢驗方法或限度的申請。該變更申請可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。五、質(zhì)量標準變更常見問題52 以下常見問題以單純質(zhì)量標準變更為例，不包括處方、工藝開展此類變更申請的研究工作時，不

28、應忽視對品種的整體評價，需從立題合理性、國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典等方面對品種的質(zhì)控要求進行綜合考慮，分析變更后質(zhì)量標準的整體質(zhì)控水平是否符合現(xiàn)階段的研究水平和技術(shù)要求?？傮w來說，變更質(zhì)量標準不應引起藥品質(zhì)量控制水平的降低，變更后的標準應能為藥品提供更好的質(zhì)量保證。五、質(zhì)量標準變更常見問題53開展此類變更申請的研究工作時，不應忽視對品種的整體評價，需問題1：忽略產(chǎn)品立題的合理性分析的重要性。五、質(zhì)量標準變更常見問題54問題1：五、質(zhì)量標準變更常見問題54建議： 在所有變更研究開展前，首先需對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行分析評估，這也是所有藥物研究都必須圍繞的核心。對于安全性和有效性存在問題的品種，

29、申報單位應對品種的安全性和有效性進行再評價，慎重權(quán)衡其臨床應用風險獲益比，分析其存在的合理性。五、質(zhì)量標準變更常見問題55建議：五、質(zhì)量標準變更常見問題55問題2：申請變更的事項簡單可行，但質(zhì)量標準缺少關(guān)鍵的質(zhì)控項目，不能有效控制藥品質(zhì)量。如某一藥品申請修訂pH值范圍，雖然申請的事項合理，但質(zhì)量標準中缺少有關(guān)物質(zhì)檢查項，整體質(zhì)控水平?jīng)]有提高，不能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。五、質(zhì)量標準變更常見問題56問題2：五、質(zhì)量標準變更常見問題56建議：申請人在研究過程中不僅需研究擬變更的項目，同時需關(guān)注該品種質(zhì)量標準的整體質(zhì)控水平，不應缺失關(guān)鍵質(zhì)控項目。如頭孢類藥品，質(zhì)量標準中需對有關(guān)物質(zhì)和聚合物進行控制；脂肪乳

30、類制劑，需對重要的雜質(zhì)控制項目如甲氧基苯胺值、溶血磷脂檢查等進行研究和控制。變更后的質(zhì)量標準整體質(zhì)控水平應符合當前對同品種的質(zhì)控要求，以有效控制產(chǎn)品質(zhì)量和安全性。五、質(zhì)量標準變更常見問題57建議：五、質(zhì)量標準變更常見問題57問題3：變更后的標準采用了新的檢測方法或者變更了檢測方法中部分內(nèi)容，但未提供變更后檢測方法的方法學研究與驗證資料，無法判斷新檢測方法的可行性。五、質(zhì)量標準變更常見問題58問題3：五、質(zhì)量標準變更常見問題58建議：申請人在研究過程中要關(guān)注變更后檢測方法的適用性。即使檢測方法來源于中國藥典或國外主流藥典，但由于制劑所用輔料可能會影響檢測方法，為了說明變更后檢測方法對申報品種的適

31、用性，仍需進行詳細的方法學研究與驗證工作，提供充分的依據(jù)，證明該變更的合理性。必要時，需提供變更前后檢測方法的對比研究資料，證明變更后的方法能更有效地控制藥品質(zhì)量。五、質(zhì)量標準變更常見問題59建議：五、質(zhì)量標準變更常見問題59問題4：有關(guān)物質(zhì)的控制水平和研究水平不完善、不全面，主要表現(xiàn)為：1、對于未知雜質(zhì)的控制不符合相關(guān)技術(shù)要求，如缺少單個未知雜質(zhì)或總雜質(zhì)的限量控制；對超過鑒定限的雜質(zhì)未進行雜質(zhì)分析研究；2、對于已知雜質(zhì)，原料藥缺少對工藝雜質(zhì)（原料、試劑、中間體、副產(chǎn)物）、粗品、降解物控制，制劑缺少對降解物和有毒雜質(zhì)（含工藝雜質(zhì)）控制；五、質(zhì)量標準變更常見問題60問題4：五、質(zhì)量標準變更常見問

32、題603、對變更后的有關(guān)物質(zhì)分析方法研究，未重點關(guān)注專屬性試驗、檢測限試驗、溶液穩(wěn)定性試驗等內(nèi)容，并缺少變更前后對比研究資料。五、質(zhì)量標準變更常見問題613、對變更后的有關(guān)物質(zhì)分析方法研究，未重點關(guān)注專屬性試驗、建議：按照技術(shù)指導原則的要求，參照國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典，對申報品種的質(zhì)控限度予以相應的研究和提高。有關(guān)物質(zhì)檢查是質(zhì)量研究中的關(guān)鍵研究項目，對于樣品中檢出的大于鑒定限度的雜質(zhì)，應與原研產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究或進行結(jié)構(gòu)確證研究，并提供臨床使用的安全性依據(jù)。建議參照國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典和相關(guān)技術(shù)指導原則等，考察產(chǎn)品中含有的最大未知單雜、特定雜質(zhì)以及總雜質(zhì)情況，并在質(zhì)量標準中制訂特定雜質(zhì)、其他任一單個雜

33、質(zhì)和總雜的合理限度。五、質(zhì)量標準變更常見問題62建議：五、質(zhì)量標準變更常見問題62問題5：質(zhì)量標準中質(zhì)控項目檢驗方法不符合國內(nèi)外藥典以及技術(shù)指導原則等對該品種的技術(shù)要求。例如質(zhì)量標準中溶出度（釋放度）檢測方法仍采用小杯法，未能有效控制藥品的質(zhì)量。五、質(zhì)量標準變更常見問題63問題5：五、質(zhì)量標準變更常見問題63建議：1、質(zhì)量標準中質(zhì)控項目的檢查方法應能有效控制藥品的質(zhì)量。如有關(guān)物質(zhì)檢查方法應能有效檢出工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等；五、質(zhì)量標準變更常見問題64建議：五、質(zhì)量標準變更常見問題642、溶出度（釋放度）檢查方法應能有效反映制劑工藝的變化，同時盡量與體內(nèi)具有相關(guān)性。對于溶出度（釋放度），與大杯法相比，小杯法為非國際通用方法，且現(xiàn)溶出