二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)課件

1、第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)主要內(nèi)容：確定藥物的藥理作用藥物作用原理的探討與標(biāo)準(zhǔn)有效藥物進(jìn)行比較研究 研究藥物對(duì)機(jī)體的作用規(guī)律，闡明藥物防治疾病的原理，稱為藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)。 腎上腺素 激動(dòng)血管平滑肌受體 （作用） 血管平滑肌收縮 血壓上升 （效應(yīng)）第一節(jié) 藥物的基本作用一、藥物作用 與 藥物效應(yīng) （ drug action ） （ pharmacological effect ）腎上腺素 血壓上升藥物作用（drug action） 藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始反應(yīng)（原發(fā)作用）藥物效應(yīng)（pharmacological effect） 藥物的原發(fā)作用引起的機(jī)體器官原有功能水平的改變 ，是藥物作用的結(jié)果。（一）

2、藥物作用的基本表現(xiàn)興奮：在藥物作用下，機(jī)體組織器官的生理生化功能增強(qiáng)?？哼M(jìn)興奮性改變：抑制：在藥物作用下，機(jī)體的組織器官生理生化功能減弱稱為抑制。麻痹衰竭（二）藥物作用的類型局部作用與吸收作用局部作用（local action）：藥物未被吸收入血之前，直接在用藥局部出現(xiàn)的作用吸收作用（absorption）：藥物通過(guò)給藥部位吸收進(jìn)入血液后到達(dá)作用的組織 器官發(fā)揮相應(yīng)的藥理效應(yīng)藥物作用的選擇性藥物的選擇性是藥物分類及選擇用藥的基礎(chǔ)和依據(jù)。選擇性高的藥物在臨床具有針對(duì)性強(qiáng)、副作用較小的優(yōu)點(diǎn)；選擇性低的藥物針對(duì)性不強(qiáng)，副作用較多，但作用范圍廣，在某些特殊情況下也很有用。藥物的選擇性是相對(duì)的，一種藥物

3、在劑量不同時(shí)其選擇性不同。二、藥物作用的兩重性 對(duì)因治療（etiological treatment） 治療作用 對(duì)癥治療（symptomatic treatment） 替代療法 (replacement therapy ) 治療作用 定義：藥物在治療劑量時(shí)對(duì)病畜產(chǎn)生良好的影響，促進(jìn)其恢復(fù)健康，稱為治療作用。不良反應(yīng)： 定義：不符合用藥目的和對(duì)動(dòng)物機(jī)體造成損傷的反應(yīng)統(tǒng)稱不良反應(yīng)。第二節(jié) 藥物的劑量與效應(yīng)關(guān)系 量效關(guān)系：在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)隨藥物劑量增加而增加。但效應(yīng)的增加是有一定限度的，當(dāng)藥物達(dá)到最大效應(yīng)時(shí)，增加劑量并不能進(jìn)一步增加效應(yīng)。這就是劑量效應(yīng)關(guān)系,簡(jiǎn)稱量效關(guān)系。由于藥理效應(yīng)與血藥濃

4、度的關(guān)系較為密切，故在藥理學(xué)研究中更常用濃度效應(yīng)關(guān)系基本概念最小有效量（閾劑量）：引起藥物效應(yīng)的最小用藥劑量半數(shù)有效量（ED50）：對(duì)50的個(gè)體有效的劑量極量：藥物效應(yīng)達(dá)到最強(qiáng)，但不引起中毒的劑量。治療量：介于最小有效量和極量之間的劑量，又稱為常用量。最小中毒量：引起動(dòng)物出現(xiàn)中毒反應(yīng)的最小劑量半數(shù)致死量（LD50）：引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量（1）劑量：最小有效量半數(shù)有效量極量最小中毒量致死量半數(shù)致死量治療量安全范圍無(wú)作用有效作用中毒作用致死作用基本概念（2）效應(yīng)最大效能：藥物在最大治療量時(shí)達(dá)到的最大效應(yīng)。由藥物的內(nèi)在活性決定，與藥物的劑量無(wú)關(guān)效價(jià)強(qiáng)度：藥物產(chǎn)生某種強(qiáng)度的效應(yīng)時(shí)所用的劑量。 基本概

5、念第三節(jié) 藥物作用機(jī)制 1、特異性結(jié)構(gòu)藥物 某種結(jié)構(gòu)的藥物只能與某種受體或酶結(jié)合而產(chǎn)生某種特異的藥理效應(yīng)，當(dāng)其結(jié)構(gòu)稍微變化其藥理效應(yīng)也隨之發(fā)生變化，這種藥理作用的特異性與藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系稱之為藥物的構(gòu)效關(guān)系。 （如喹諾酮類、擬腎上腺素藥） 2、非特異性結(jié)構(gòu)藥物 其結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)無(wú)直接關(guān)系，而是通過(guò)物理、化學(xué)性質(zhì)而發(fā)揮藥理效應(yīng)。（如碳酸氫鈉、消毒防腐藥、酒精）一、藥物的構(gòu)效關(guān)系理化條件的改變抗酸藥碳酸氫鈉、甘露醇等參與或干擾細(xì)胞代謝補(bǔ)充療法或抗代謝藥影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)利尿藥對(duì)酶的影響新斯的明、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第三節(jié) 藥物作用機(jī)制二、藥物作用的機(jī)理作用于細(xì)胞膜上的離子通道鈣通道拮抗劑影響核酸代謝抗癌藥物

6、、抗生素（喹諾酮類）影響免疫機(jī)制免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）和免疫增強(qiáng)劑非特異性作用消毒防腐劑作用于受體受體是存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)，能與特定物質(zhì)（包括藥物）結(jié)合并傳遞信息引起生物效應(yīng)的細(xì)胞成分（蛋白組分）。二、藥物與受體蛋白質(zhì) 胞膜、胞漿、細(xì)胞核極高的識(shí)別能力配體 能識(shí)別受體并能與之進(jìn)行特異性結(jié)合的物質(zhì) a)內(nèi)源性，激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì) b)外源性高度選擇性飽和性可逆性 可解離，可置換1.受體的概念與特性：2.受體類型：、細(xì)胞膜受體： 含離子通道的受體（N2） G-蛋白偶聯(lián)受體（、和M） 具有酪氨酸激酶活性的受體（生長(zhǎng)激素受體）、細(xì)胞內(nèi)受體：特性：本類受體的配體有較高的脂溶性，能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

7、，通過(guò)激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC）而起作用。配體有：NO、維生素D、糖皮質(zhì)激素、性激素、鹽皮質(zhì)激素和甲狀腺素二、藥物與受體受體占領(lǐng)理論的基本假設(shè)為： 1、 藥物和受體的結(jié)合為1對(duì)1的單分子結(jié)合，為可逆過(guò)程，遵循質(zhì)量作用定律。 2、 藥物引起的效應(yīng)和藥物占領(lǐng)受體的百分率成比例，如果藥物全部占領(lǐng)受體將會(huì)產(chǎn)生最大效應(yīng)。 3、 占領(lǐng)受體的藥物僅占進(jìn)入體內(nèi)全部藥物的極少部分。作用于受體的藥物分類1、完全激動(dòng)藥：與受體親和力大，有較強(qiáng)的內(nèi)在活性。如嗎啡2、部分激動(dòng)藥：介于完全激動(dòng)藥和競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥之間，與受體有親和力，但激動(dòng)受體引起效應(yīng)的能力微弱。如毛果蕓香堿3、競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥：與受體親和力大但缺乏內(nèi)在活性。如非

8、除極化肌松藥筒箭毒堿4、非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥：與受體以鍵能較高的共價(jià)鍵結(jié)合，親和力大，而且不易解離，甚至不可逆；因此，藥理作用時(shí)程長(zhǎng)，試圖利用提高激動(dòng)藥的藥物濃度來(lái)對(duì)抗它的抑制作用是不現(xiàn)實(shí)的。如除極化肌松藥琥珀膽堿激動(dòng)藥拮抗藥部分拮抗藥親和力+內(nèi)在活性+-+ 副作用： 藥物在常用治療劑量時(shí)產(chǎn)生的與治療無(wú)關(guān)的作用。在治療劑量下出現(xiàn)是藥物的固有藥理作用可以預(yù)料，難以避免反應(yīng)輕微且可逆產(chǎn)生的藥理基礎(chǔ)是藥物的選擇性低，作用范圍廣可以設(shè)法加以糾正，如通過(guò)改變藥物在體內(nèi)的分布，減少藥物分布的范圍，或利用藥劑學(xué)手段等均可降低藥物的副作用。特點(diǎn)BACK毒性反應(yīng)：在劑量使用過(guò)大、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或消除器官功能低下時(shí)藥物蓄

9、積過(guò)多引起的危害反應(yīng)。 急性毒性：用藥后立即出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。一般是 由于用藥劑量過(guò)大所造成。常表現(xiàn)為 心血管、呼吸功能的損害。慢性毒性：用藥后逐漸出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。常表現(xiàn) 為肝、腎、骨髓的損傷。特殊毒性：即“三致作用”（致畸、致癌、致突變）特點(diǎn)：用藥量大或體內(nèi)藥物濃度過(guò)高；反應(yīng)較嚴(yán)重，危害較大，可預(yù)知，應(yīng)避免BACK后遺效應(yīng)：在停藥以后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。（如苯巴比妥）BACK對(duì)機(jī)體有益的后遺效應(yīng)： 抗菌藥后效應(yīng)（PAE）：抗菌藥在體內(nèi)消除，血藥濃度低于最低抑菌濃度（MIC）或最低殺菌濃度（MBC）后的一段時(shí)間內(nèi)，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到抑制的現(xiàn)象。 例：喹諾酮類、青霉素 抗生素后

10、白細(xì)胞效應(yīng)（PALE）：可提高吞噬細(xì)胞的吞噬能力（如林可霉素）。 變態(tài)反應(yīng)：又稱過(guò)敏反應(yīng)，指具有過(guò)敏體質(zhì)的動(dòng)物對(duì)藥物所產(chǎn)生的異常免疫反應(yīng)。與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)與劑量無(wú)關(guān)與個(gè)體的免疫系統(tǒng)有關(guān)， 是一種免疫反應(yīng)藥理性拮抗藥對(duì)其無(wú)效很難預(yù)測(cè)，不可避免特點(diǎn)：BACK繼發(fā)反應(yīng)： 藥物發(fā)揮作用后的不良后果，也稱治療矛盾。例如長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌素時(shí)，由于改變了腸道的正常菌群，敏感細(xì)菌被消滅，不敏感細(xì)菌如葡萄球菌或真菌則大量繁殖，導(dǎo)致葡萄球菌腸炎或念珠菌病等繼發(fā)感染。BACK（4）離子通道受體（lignd gated ion channel receptor）本類受體存在于快速反應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜上，由單一肽鏈反復(fù)跨膜形成45個(gè)亞單位，并由此組成穿透細(xì)胞膜的離子通道。天然配體是介導(dǎo)突觸傳導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)，包括：Ach、-氨基丁酸和興