房顫雙重抗血小板治療預防卒中的新契機-課件

1、卒中風險評估和分層防治論壇北京國際會議中心 2-ABC號會議廳2009年6月20日下午卒中風險評估和分層防治論壇北京國際會議中心 2-ABC號房顫雙重抗血小板治療預防卒中的新契機ACTIVE A的啟示復旦大學附屬華山醫(yī)院神經內科中國卒中培訓中心（上海）上海市神經內科醫(yī)療質量控制中心房顫雙重抗血小板治療預防卒中的新契機ACTIVE A的啟示房顫與卒中的發(fā)生房顫(AF)是最常見的心律失常11%的人口受累，特別是老年患者普通人群的患病率隨著時間的推移而升高75歲以上的患者：患病率 10% 房顫升高卒中風險達5倍2與安慰劑相比，調整劑量華法林降低卒中風險可達64%，然而OAC治療比較復雜3對死亡率或血

2、管性死亡沒有影響ASA與安慰劑相比，可以降低AF患者的卒中風險達22%3氯吡格雷加ASA可以作為不能使用OAC的AF患者的替代治療*1 Go et al. JAMA 2019;285:237023752 Wolf et al. Stroke 1991;22:9839883 Hart R et al. Ann Intern Med 2019;146:857 4 van Walraven C et al. JAMA 2019;288:24412448*ASA is recommended for patients at low risk of stroke（ACC/AHA/ESC Guidelin

3、es. Circulation 2019;114;257354）房顫與卒中的發(fā)生房顫(AF)是最常見的心律失常11 Go e不同國家的房顫患病率Singh BN. Eur Heart J. 2019;10:H2-H3.USA 3,000,000patients with NVAFTriple or quadruple number of patients for 2050W EUROPE 4,500,000patients with NVAFCHINA 8,000,000patients with NVAFJAPAN 1,500,000patients with NVAFNVAF= 非瓣膜性房

4、顫 不同國家的房顫患病率Singh BN. Eur Heart 房顫患者卒中危險分層CHADS2=cardiac failure, hypertension, age, diabetes, and stroke（doubled）Risk factorsScoreC近期心衰史 CHF1H高血壓病史 HP1A 75歲 AGE 1D糖尿病 DM1S2腦卒中/TIA史 Stroke2Relationship between CHADS2 score and annual risk of stroke1CHADS2 score年卒中率CHADS 2 計分（NVAF）Hersi A, Wyse DG. M

5、anagement of atrial fibrillation. Curr Probl Cardiol. 2019;30(4):175233. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. JAMA. 2019;285(22):28642870.房顫患者卒中危險分層CHADS2=cardiac failu房顫相關性缺血性腦卒中的危害Dulli DA, et al. Neuroepidemiology. 2019;22:118-123. Odds ratio for bedridden state following stroke due to AF was

6、2.23（95% CI, 1.87-2.59; p0.0005）p 3.5Patients 65 years of age with “l(fā)one AF” (without other risk factors) are at low risk, whereas patients older than 65 years are at a higher risk for embolic strokeAnticoagulation can be safe and effective in older individuals1, 2 Atrial fibrillation (AF)1: Rash A

7、et al.: Age Ageing (2019) 36:151-1562: Mant J et al.: Lancet (2019) 370:493-503Background Atrial fibrillation維生素K拮抗劑用于房顫與阿司匹林相比，減少卒中達38%推薦用于高危房顫患者在西方國家僅有40-50%的理想患者可以接受VKA1出血風險增加作用開始/停止慢，治療窗窄為了調整劑量而需要監(jiān)測及追蹤飲食限制藥物相互作用Haas.J Thromb Thrombolysis. Feb 2019/p52/table 1維生素K拮抗劑用于房顫與阿司匹林相比，減少卒中達38%Haa中國AF患者抗

8、凝治療的現(xiàn)狀胡大一等。中華內科雜志，2019；孫藝紅等。中華內科雜志，2019；43：258-260中國AF患者抗凝治療的現(xiàn)狀胡大一等。中華內科雜志，2019；抗血小板治療用于AF患者房顫患者的血小板聚集活性常升高指南推薦阿司匹林減少房顫患者的卒中達22%，只推薦用于不能服用華法林或腦卒中低?；颊哐C挑戰(zhàn)有無優(yōu)于阿司匹林的抗血栓治療的選擇？氯吡格雷加阿司匹林可以更好地抑制血小板活性氯吡格雷加阿司匹林可以減少ACS的缺血性事件復發(fā)Am Heart J 2019；151：118793抗血小板治療用于AF患者房顫患者的血小板聚集活性常升高Am ACTIVE研究的設計與流程確診AF + 1風險因素：年

9、齡75，高血壓，曾患卒中/TIALVEF45，PAD年齡5574 + CAD或糖尿病不適合OAC 的AF患者6707 pts7554 pts9018 ptsAm Heart J 2019；151：118793ACTIVE研究的設計與流程確診AF + 1風險因素：不適ACTIVE W 研究在AF患者（如能夠或者愿意使用OAC），OAC與氯吡咯雷加ASA相比，OAC顯著降低血管事件優(yōu)于抗血小板聯(lián)合治療ACTIVE W： a randomized controlled trial. Lancet 2019; 367：1903-1912.ACTIVE W 研究在AF患者（如能夠或者愿意使用OAC）AC

10、TIVE A 研究結果評價房顫高?；颊卟贿m合口服維生素 K拮抗劑(華法林)時，氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用的安全性和有效性氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合應用極具臨床價值MATCHCHARISMAACTIVE WACTIVE A 研究結果評價房顫高?；颊卟贿m合口服維生素 ACTIVE A入組情況的因素總體 氯吡格雷 + ASAASA出血的特殊風險1731（23%）870（23%）861（23%）醫(yī)生評估患者不適合OAC治療3757（50%）1871（50%）1886（50%）患者不想使用OAC1964（26%）969（26%）995（27%）The ACTIVE Investigators N Engl J

11、Med 2009;360ACTIVE A入組情況的因素總體 氯吡格雷 + ASAAS研究總結樣本量計算：8%的年事件發(fā)生率和1600次一級終點事件一級終點：首次發(fā)生嚴重血管事件 （卒中、MI、非中樞神經系統(tǒng)栓塞或血管性死亡）二級終點： 卒中、總死亡、大出血首名患者入組： 2019年6月15日最后一名患者入組： 2019年5月3日最后一次訪視：2019年11月4年間的永久性停藥率為39%（C+A） 37%（A）患者隨訪長達4年（平均隨訪3.6年）ACTIVE研究是在AF患者開展的據(jù)報告最大型的試驗，入組了14,000多名患者，ACTIVE A是最長期的氯吡格雷試驗，也是至今據(jù)報告最長期的AF患者

12、試驗The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360研究總結樣本量計算：8%的年事件發(fā)生率和1600次一級終點氯吡格雷 + ASAASA心衰病史1240（33%）1256（33%）高血壓病史3217（85%）3210（85%）平均年齡（歲）71 +/- 10.271 +/- 10.2糖尿病病史734（20%）728（19%）卒中/TIA病史499（13%）493（13%）MI病史525（14%）553（15%）CAD病史267（7%）316（8%）周圍動脈病105（3%）114（3%）CHADS2評分（均數(shù)，SD）2.0（1.1）2.0（1.1）卒中

13、的風險因素The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360氯吡格雷 + ASAASA心衰病史1240（33%）1256氯吡格雷加ASA與單用ASA相比，可顯著減少11%的血管事件相對風險The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360924（7.6%/年）832（6.8%/年）安慰劑 + 累積危險率0.00.10.20.30.401234阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林HR=0.89（0.81-0.98） p=0.01 3772345631802522117937823426310324601156高危患者數(shù)AS

14、AC+A年一級終點：卒中，MI，非中樞神經系統(tǒng)栓塞或血管性死亡氯吡格雷加ASA與單用ASA相比，可顯著減少11%的血管事在卒中方面的獲益最大氯吡格雷加ASA顯著減少所有卒中達28%的相對風險408(3.3%/年）296(2.4%/年）安慰劑 + 累積危險率0.00.050.100.1501234阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林HR=0.72（0.62-0.83） p0.001 3772349132292570120337823458315525171186高?；颊邤?shù)ASAC+A年The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360在卒中方面的獲益最大氯吡格雷加

15、ASA顯著減少所有卒中達28%一級和二級終點The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360氯吡格雷加ASA （N=3772） ASA (N=3782）氯吡格雷加ASA比ASA 事件數(shù) 每100患者年發(fā)生率 事件數(shù) 每100患者年發(fā)生率 相對風險 95% 可信區(qū)間 P-值一級結局指標（卒中，MI, 非-CNS 系統(tǒng)性栓塞或血管性死亡） 832 6.8 924 7.6 0.89 0.81-0.98 0.01 卒中 合計 缺血性 出血性 原因不明 致命性 296 235 30 41 70 2.4 1.9 0.2 0.3 0.5 408 343 22 51

16、 93 3.3 2.8 0.2 0.40.7 0.72 0.68 1.37 0.81 0.75 0.62-0.83 0.57-0.80 0.79-2.37 0.54-1.22 0.55-1.03 0.001 卒中 非致殘性- 致殘性/致命性 107 198 0.9 1.6 153 267 1.2 2.1 0.70 0.74 0.54-0.89 0.62-0.89 0.004 0.001 MI 90 0.7 115 0.9 0.78 0.59-1.03 0.077 -非CNS性系統(tǒng)性栓塞 54 0.4 56 0.4 0.96 0.66-1.40 0.84 血管性死亡 600 4.7 599 4.

17、7 1.00 0.89-1.12 0.97 總死亡 825 6.4 841 6.6 0.98 0.89-1.08 0.69 一級和二級終點The ACTIVE Investigator結局氯吡格雷 + ASAASA氯吡格雷 + ASA比ASANrate/ yNrate/ yRR95% CIP-value所有卒中2962.44083.30.720.62-0.830.001缺血性（所有）2351.93432.80.680.57-0.800.001出血性300.2220.21.370.79-2.37類型不確定410.3510.40.810.54-1.22致命性700.5930.70.750.55-1

18、.03出血性卒中的升高無統(tǒng)計學顯著意義The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;3600.27氯吡格雷 + ASAASA氯吡格雷 + ASA比ASANra出血的定義大出血：任何出血如果需要輸至少2單位紅細胞或相當量的全血，就符合嚴重出血的標準。嚴重出血：出血伴下述任何一項： 死亡血紅蛋白下降至少5 g/dl，嚴重低血壓需要使用升壓藥導致視力嚴重受損的眼內出血需要外科干預的出血（不僅僅是血管修補）有癥狀的顱內出血，或需要輸至少4個單位紅細胞The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360出血的定義大出血：任何

19、出血如果需要輸至少2單位紅細胞或相當出血率ns氯吡格雷加ASA ASA 氯吡格雷加ASA比ASA 事件數(shù)每100患者年的發(fā)生率相對風險95% 可信區(qū)間P-值大出血251 2.0 162 1.3 1.57 1.29-1.92 0.001 嚴重出血 190 1.5 122 1.01.57 1.25-1.98 0.001 致命性出血 42 0.3 27 0.2 1.56 0.96-2.53 0.070 小出血408 3.5175 1.4 2.42 2.03-2.89 0.001 出血合計1014 9.7 651 5.7 1.68 1.52-1.85 0.001 氯吡格雷加ASA與單用ASA相比，顯著

20、增加大出血，但是致死性出血的增多無統(tǒng)計學顯著意義The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360事件數(shù)每100患者年的發(fā)生率出血率ns氯吡格雷加ASA ASA 氯吡格雷加ASA比ASA大出血的主要部位大出血的部位主要是胃腸道- PRELIMINARY DATAThe ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360大出血的主要部位大出血的部位主要是胃腸道- PRELIMIN一級療效終點 vs.一級安全性終點預防的缺血性/不確定卒中（-118） vs. 導致的出血性卒中（+8）凈獲益 = - 110 例卒中致殘性卒中

21、 vs. 需要輸血的大出血ACTIVE A的總體獲益風險一級療效終點 vs.一級安全性終點預防的缺血性/不確定卒中（理解ACTIVE A和ACTIVE W治療對照研究卒中的RRRVKA阿司匹林薈萃分析*-38 %VKA氯吡格雷 & 阿司匹林ACTIVE W（所有）-42%VKA氯吡格雷 & 阿司匹林ACTIVE W（初治）-29%*Hart RC et al. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non-valvular AF . Ann Intern Med 2019: 14

22、6: 857-67理解ACTIVE A和ACTIVE W治療對照研究卒中的RR獲益和風險：與華法林相比效應華法林比阿司匹林氯吡格雷 & 阿司匹林比阿司匹林薈萃分析*(RRR)ACTIVE A(RRR)減少卒中- 38%-28%顱內出血增加+128%+87%顱外出血增加+70%+51%*Hart RC et al. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non-valvular AF . Ann Intern Med 2019: 146: 857-67獲益和風險：與華法林相比效應華

23、法林比阿司匹林氯吡格雷 &ACTIVE A和W：卒中率和風險降低治療VKAC+A阿司匹林ACTIVE W（年發(fā)生率）1.42.4-ACTIVE A（年發(fā)生率）-2.43.3與阿司匹林相比的RRR-58%-28%-與C+A相比的RRR-42%- -ACTIVE A和W：卒中率和風險降低治療VKAC+A阿司按照Rankin評分的卒中嚴重程度The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360預防卒中69例致殘性或致命性卒中0-23 - 6ASA + 安慰劑氯吡格雷 + ASAp =0.001卒中病人數(shù)p =0.004按照Rankin評分的卒中嚴重程度The

24、ACTIVE InACTIVE A的臨床啟示對于無法口服華法林、有卒中高危風險的房顫患者在ASA的基礎上加用氯吡格雷可以顯著減少主要血管事件，與單用ASA相比降低11%的相對風險（p=0.01）氯吡格雷加ASA顯著減少28%的卒中相對風險，不論嚴重程度如何，包括致命性卒中（p 0.001）心梗的相對風險有降低的趨勢，RRR為22% (0.7%/年比0.9%/年，p=0.08)。非中樞神經系統(tǒng)栓塞或血管性死亡沒有差異如同預計，氯吡格雷加ASA與單用ASA相比，可顯著增加大出血(2%/年比1.3%/年，p0.001)。但出血性卒中（0.2%/年比0.2%/年）或致命性出血（0.3%/年比0.2%/

25、年）風險沒有顯著增高（p=0.07）氯吡格雷聯(lián)合ASA治療的病人盡早獲益，而這一獲益一直貫穿本試驗的始終(患者隨訪時間歷時4年，中位隨訪時間3.6年)。1234The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360ACTIVE A的臨床啟示對于無法口服華法林、有卒中高危風險備用幻燈備用幻燈亞組分析 一級終點各亞組間基本一致 The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;3600.500.751.001.251.50合計年齡 =136收縮壓 1CHADS=1OAC +OAC -永久性AF持續(xù)性/陣發(fā)性AF出血風險體檢P

26、T PREFER北美西歐/以色列東歐南美亞太南非患者總數(shù)7554186625493138439731579926561642711253771377724965054220853451462608946452698645690648142723173137571964738233124731562322128每100患者年的發(fā)生率C+A 6.753.705.0310.566.327.389.986.296.627.486.047.4910.495.118.775.978.516.349.023.645.886.837.844.9710.766.034.907.576.365.708.766.407.21A7.63.877.3810.417.238.1313.426.877.249