受體激動劑有差別嗎詳解演示文稿

1、受體激動劑有差別嗎詳解演示文稿第一頁，共三十二頁。優(yōu)選受體激動劑有差別嗎第二頁，共三十二頁。胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要的腸促胰素一種由31個氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細胞分泌的胰高糖素原水解而成1由進食刺激分泌(直接腔內刺激和間接神經(jīng)刺激)21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:16961705第三頁，共三十二頁。已在中國上市的GLP-1受體激動劑GLP-1受體激動劑人GLP-1類似物利拉魯肽（每日一次注射）基于Exendin-4

2、的治療艾塞那肽（每日兩次注射）第四頁，共三十二頁。利拉魯肽與艾塞那肽結構不同，利拉魯肽同源性更高艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質):與人GLP-1序列具有53%同源性利拉魯肽(GLP-1類似物):與人GLP-1序列具有97%同源性基于Exendin-4的治療基于天然人GLP-1的治療天然人GLP-1抗體增加的患者 (%)艾塞那肽有3%的患者由于高滴度的抗體導致無降糖作用3 利拉魯肽抗體并不影響其療效利拉魯肽1 艾塞那肽238%8.6%6%1. Liraglutide SPC; 2. DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092100；3.艾

3、塞那肽FDA說明書Exendin-4:赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質第五頁，共三十二頁。* Time of day = 07:0009:00* Time of day = 17:0019:00Rosenstock et al. Diabetes 2009與艾塞那肽相比，利拉魯肽藥代動力學曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時有效利拉魯肽1.8 mg OD艾塞那肽 10 g BID箭頭顯示注射時間181614121086420140120100806040200一次給藥后時間(h)0246810*12141618202224利拉魯肽濃度 (nmol/L)艾塞那肽濃度 (pmol/L)第六頁，共三十二頁。利拉魯肽

4、與艾塞那肽清除方式不同，肝、腎功能損害不影響利拉魯肽的代謝1. Jacobsen et al. Br J Clin Pharmacol 2009;68:898905; 2. Flint et al. Br J Clin Pharmacol 2010;70:80714 屬性/特征利拉魯肽艾塞那肽清除模式通過內生肽和脂肪酸的分解途徑代謝，沒有特定的代謝、排泄器官腎臟濾過和重吸收，且在腎小管中降解(SPC)腎損害1肝損害2利拉魯肽濃度（pmol/L）時間（h）時間（h）正常輕度中度重度終末期腎病第七頁，共三十二頁。更少的注射次數(shù)利拉魯肽為患者帶來更好的注射感受每日注射1次每日注射2次無需根據(jù)進餐時間

5、給藥在早餐和晚餐前60分鐘內（或每天的2頓主餐前；給藥間隔大約6小時或更長皮下注射）利拉魯肽艾塞那肽更少的注射限制更少的注射痛苦使用更細的32G針頭使用29、30或31號規(guī)格的針頭32G29、30 或31號摘自產(chǎn)品說明書第八頁，共三十二頁。利拉魯肽主要減少內臟脂肪 86% 體重減的是脂肪組織(利拉魯肽 1.8 mg)LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32.體內脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描 -4-3-2-10123體內脂肪變化, kg (%)利拉魯肽 1

6、.2 mg + 二甲雙胍格列美脲 + 二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉魯肽 1.8 mg + 二甲雙胍內臟脂肪 vs. 皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內臟脂肪皮下脂肪體內脂肪變化百分比(%)-17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 數(shù)據(jù)為均數(shù)標準差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲雙胍; n=160.第九頁，共三十二頁。低血糖利拉魯肽：在本品的一項臨床研究中，1例2型糖尿病患者發(fā)生了單次皮下注射17. 4mg（最大推薦維持劑量1. 8mg的10倍）的用藥過量事件。藥物過量導致了嚴重惡心

7、和嘔吐，但未發(fā)生低血糖。艾塞那肽：在本品臨床試驗中，給3位2型糖尿病患者單劑量皮下注射100微克(最大推薦劑量的10倍)的過量艾塞那肽。過量的效應包括嚴重惡心、嚴重嘔吐及血糖濃度快速降低。3位患者中的1位出現(xiàn)了嚴重低血糖，需要非腸道給予葡萄糖治療。當本品作為單一療法使用時，低血糖的發(fā)生率為5%，而安慰劑為1%根據(jù)諾和力(利拉魯肽)中文說明書第十頁，共三十二頁。價格利拉魯肽：827/支 三月需4962艾塞那肽：5ug 1391/ 支 10ug 1669/支 三月需4729 醫(yī)保 慢保根據(jù)諾和力(利拉魯肽)中文說明書第十一頁，共三十二頁。LEAD-6研究 GLP-1受體激動劑臨床應用的區(qū)別頭對頭比

8、較艾塞那肽轉換為利拉魯肽后第十二頁，共三十二頁。利拉魯肽與艾塞那肽頭對頭比較:LEAD-6 研究18-80歲的成年2型糖尿病患者HbA1c: 7.011.0% BMI 45 kg/m2隨機、開放、平行組研究在美國和歐洲132個中心進行利拉魯肽 (n = 233)0.6 mg OD 1 week 1.2 mg OD 1 week1.8 mg OD 24 weeks 二甲雙胍 和/或 磺脲類 劑量與研究前保持相同艾塞那肽 (n = 231)5 g BID 4 weeks10 g BID 22 weeks 篩選26 周BID: 每日兩次; OD: 每日一次; BMI: 體重指數(shù)Buse et al.

9、 Lancet 2009; 374:39-47 (LEAD-6)第十三頁，共三十二頁。利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽Mean (2SE) Buse et al. Lancet 2009;374:3947-1.12-0.79HbA1c變化（%）基線基線BID: 每日兩次; OD: 每日一次;利拉魯肽1.8mg OD艾塞那肽10 g BID第十四頁，共三十二頁。利拉魯肽組患者HbA1c的達標率更高Buse et al. Lancet 2009;374:394754433521患者（%）利拉魯肽1.8mg OD艾塞那肽10 g BID利拉魯肽1.8mg OD艾塞那肽10 g BID第十五頁，

10、共三十二頁。利拉魯肽輕度低血糖（確定血糖3.1mmol/L）發(fā)生率少于艾塞那肽艾塞那肽組有兩次重度低血糖事件發(fā)生Buse et al. Lancet 2009;374:39471.932.60事件/患者年利拉魯肽1.8mg OD艾塞那肽10 g BID第十六頁，共三十二頁。利拉魯肽較艾塞那肽更明顯改善胰島素分泌功能（HOMA-B）HOMA-B=20*FINS(FPG-3.5)胰島B細胞功能指數(shù)Data are mean (2SE) Buse et al. Lancet 2009;374:3947Baseline 57%Baseline 63%p0.0001Liraglutide 1.8 mg

11、ODExenatide 10g BID32.1%2.7%-0.02%利拉魯肽1.8mg OD艾塞那肽10 g BID第十七頁，共三十二頁。利拉魯肽組患者平均體重降低3.2KgBuse et al. Lancet 2009;374:3947均值 (2SE) 兩不同治療組間無顯著性差異基線基線體重變化（kg）利拉魯肽1.8mg OD艾塞那肽10 g BID第十八頁，共三十二頁。利拉魯肽組發(fā)生惡心的頻率顯著低于艾塞那肽* p20% B/TNA-0.5% (n=47)50% B/TNA-0.1% (n=6)Buse et al. ADA 2010， 59 （suppl. 1): A184第二十頁，共三

12、十二頁。小結利拉魯肽與艾塞那肽相比：降低HbA1c的效果更顯著；患者HbA1c達標率更高改善胰島素分泌功能更強減輕體重方面二者相當更少的輕度低血糖風險，無重度低血糖事件發(fā)生(利拉魯肽組為0，艾塞那肽組為0.02次/患者年)惡心持續(xù)時間短、發(fā)生率低利拉魯肽抗體發(fā)生率低，高滴度抗體產(chǎn)生更少，且不影響降糖療效；艾塞那肽抗體發(fā)生率高，高滴度抗體發(fā)生率占3%，且影響降糖療效第二十一頁，共三十二頁。LEAD-6研究 GLP-1受體激動劑臨床應用的區(qū)別頭對頭比較艾塞那肽轉換為利拉魯肽后第二十二頁，共三十二頁。LEAD-6延長研究：艾塞那肽轉換為利拉魯肽18-80歲的成年2型糖尿病患者HbA1c: 7.011

13、.0% BMI 45 kg/m2隨機、雙盲、雙模擬研究在美國和歐洲132個中心進行利拉魯肽 (n = 233)0.6 mg OD 1 week 1.2 mg OD 1 week1.8 mg OD 24 weeks 二甲雙胍 和/或 磺脲類 劑量與研究前保持相同艾塞那肽 (n = 231)5 g BID 4 weeks10 g BID 22 weeks 篩選26 周延長期: 14 周利拉魯肽1.8 mg OD 14 weeksBID: 每日兩次; OD: 每日一次; BMI: 體重指數(shù) 利拉魯肽 1.8 mg OD 12 weeks 1.2 mg OD 1 week 0.6 mg OD 1 we

14、ekBuse et al. Lancet 2009; 374:39-47 (LEAD-6)第二十三頁，共三十二頁。艾塞那肽轉換為利拉魯肽后HbA1c顯著下降利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽組換用利拉魯肽治療(第26周起)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽0HbA1c 目標值平均值 (2 SE)026周的數(shù)據(jù)只針對參與LEAD-6擴展階段治療的患者7.21%6.95%p0.0001Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 時間 (周)艾塞那肽

15、利拉魯肽利拉魯肽 利拉魯肽26-40周 HbA1c的變化(%)-0.32-0.06p0.0001第二十四頁，共三十二頁。艾塞那肽轉換為利拉魯肽后體重繼續(xù)下降0時間 (周)艾塞那肽組換用利拉魯肽治療(第26周起)平均值 (2 SE)026周的數(shù)據(jù)只針對參與LEAD-6擴展階段治療的患者利拉魯肽l利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 26-40周體重 (kg) 的變化 NSp0.0001-0

16、.4-0.9體重（kg）艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽 利拉魯肽第二十五頁，共三十二頁。艾塞那肽轉換為利拉魯肽后惡心發(fā)生率呈現(xiàn)下降趨勢Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 圖中數(shù)據(jù)是指暴露治療的患者數(shù)量(%) (安全性人群);第26周全人群變化值的估計治療間差異* p0.0001所用026周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數(shù)據(jù)治療時間(周)02468101214161802468101214161820222426受試者比例 (%)艾塞那肽10 g BID利拉魯肽 1.8 mg QD