課 臨床藥理學(xué)概論 080920課件

1、臨床藥理學(xué)概論2008級(jí)研究生課程2008.09.20臨床藥理學(xué)概論定義、任務(wù)研究?jī)?nèi)容、職能藥物與臨床藥理學(xué)發(fā)展概況一、定義、任務(wù)臨床藥理學(xué)（clinical pharmacology） 以人體為對(duì)象，研究藥物與人體之間的相互作用關(guān)系和規(guī)律的一門學(xué)科，既是藥理學(xué)的一個(gè)分支，也是新藥藥理學(xué)研究中的最后綜合階段。弄清新藥的療效、體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)及其規(guī)律、毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度、藥物相互作用及其作用機(jī)制；根據(jù)研究結(jié)果，制定合理給藥方案，指導(dǎo)臨床合理和安全有效地用藥，最后對(duì)藥物作出確切的、科學(xué)的評(píng)價(jià)，并為藥品生產(chǎn)和管理提供科學(xué)依據(jù)。任 務(wù)基礎(chǔ)藥理研究 主要在動(dòng)物中進(jìn)行臨床藥理研究 人體內(nèi)進(jìn)行臨床藥理研究中發(fā)現(xiàn)的

2、某些問(wèn)題，很難在人體內(nèi)進(jìn)行深入分析，必須進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。因此，開展臨床藥理研究，不但需要有臨床藥理研究基地，而且必須有能進(jìn)行現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)藥理研究中心。二、研究?jī)?nèi)容、職能藥效學(xué)研究 藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究 毒理學(xué)研究 新藥的臨床評(píng)價(jià) 明天要吃什么藥？1.藥效學(xué)研究 (pharmacodynamics)研究藥物對(duì)人體(包括老、幼、正常人與病人)生理與生化機(jī)能的影響和臨床效應(yīng);藥物的作用原理，即研究藥物對(duì)人體的影響;確定人體的治療劑量，以便在每個(gè)病人身上能得到最大的療效和最少的副作用;觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系。藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究擬定新藥給藥方案加深對(duì)藥物相互作用及其原理的認(rèn)識(shí)遺

3、傳藥理學(xué)研究促進(jìn)新藥的發(fā)展(1) 擬定新藥給藥方案I期臨床試驗(yàn)時(shí)，在人體耐受性試驗(yàn)中獲得藥物單次最大的安全劑量后，進(jìn)一步研究該藥的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)。通過(guò)在治療量范圍內(nèi)設(shè)3個(gè)劑量的單次用藥獲得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，為期臨床制定試用的給藥方案。（4）促進(jìn)新藥的發(fā)展發(fā)展新藥 藥動(dòng)學(xué)研究藥物吸收、分布和消除過(guò)程，而選擇出優(yōu)良的新藥。 如：氨芐西林生物利用度低(約30一50)，但在苯環(huán)上加上羥基的阿莫西林生物利用度可達(dá)90； 二、三代頭孢菌素頭孢呋新、頭孢他美和頭孢泊肟，口服不易吸收，但與酯結(jié)合成前體藥，胃腸粘膜水解釋出原藥發(fā)揮抗菌作用。研制新劑型 如：分散片、咀嚼片、混懸劑等速釋制劑，可迅速使藥物釋出，通過(guò)胃腸道吸

4、收而發(fā)揮療效，服藥后2030 min內(nèi)達(dá)峰濃度，起效快，退熱止痛藥的速釋制劑。 慢性病，緩(控)釋制劑更合適，可減少用藥次數(shù)，增加患者依從性，保證療效，還可能降低因藥物峰濃度過(guò)高而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。 如：硝苯地平、氨茶堿、沙丁胺醇等緩(控)釋制劑。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)。由于藥物質(zhì)量問(wèn)題、超量、用藥途徑與方法不當(dāng)引起的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)，在廣義上亦屬藥品不良反應(yīng)，但不屬于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的范疇。4新藥的臨床評(píng)價(jià)新藥的藥理研究過(guò)程一般要經(jīng)過(guò)3個(gè)階段： 實(shí)驗(yàn)藥理、臨

5、床前藥理和臨床藥理；第一、二2個(gè)階段研究主要在動(dòng)物身上進(jìn)行。動(dòng)物機(jī)體的反應(yīng)與臨床效應(yīng)并不定符合，或在劑量與效應(yīng)的關(guān)系、不良反應(yīng)等方面，動(dòng)物與人之間還會(huì)有很大的差距。臨床研究包括： 臨床試驗(yàn) 新藥和改變給藥途徑的藥品的臨床研究主要進(jìn)行臨床試驗(yàn)；生物等效性試驗(yàn) 已上市藥品改革劑型和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊(cè)的化學(xué)藥品可進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。（1） 臨床試驗(yàn)（clinical trial） 分為、期期臨床試驗(yàn)：初步臨床藥理學(xué)及人體安全件評(píng)價(jià)試驗(yàn)。 觀察人體對(duì)新藥的耐受程度和藥動(dòng)學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。期臨床試驗(yàn)：治療作用切步評(píng)價(jià)階段。 初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也為期臨床試驗(yàn)研究

6、設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。 進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。期臨床試驗(yàn)：新藥上市后申請(qǐng)人自主進(jìn)行的療效研究階段。 考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或特殊人群中使用利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等。（2）生物等效性試驗(yàn) (equivalence testing)以受試藥對(duì)于參比藥的相對(duì)生物利用度為基礎(chǔ)的研究。 反映了受試藥品與參比藥品吸收進(jìn)入血循環(huán)的程度和速度，如證明2種制劑生物等效，就意味著受試藥品在臨床上與參比藥品具有相似的療效和安全性。主要用于血藥濃度與療效、

7、毒性相關(guān)的藥品，對(duì)局部治療藥物或療效與血藥濃度無(wú)明顯相關(guān)的藥物不適用。由于生物等效性試驗(yàn)可節(jié)省人力、經(jīng)費(fèi)和時(shí)間，對(duì)口服的劑型改革新制劑和仿制藥更為常用。臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)都是在人體進(jìn)行的，必須遵守藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范規(guī)定。 5上市后藥品臨床再評(píng)價(jià)IV期臨床研究試驗(yàn)：目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。藥品已上市多年，經(jīng)廣泛臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)尚存在療效的確切性或安全性的問(wèn)題。 如：?jiǎn)徇抑委煾忻啊Ⅺ湹厦顾啬c溶膠囊治療細(xì)菌感染的有效性，西咪替丁致癌性。(1) 已上市藥用藥規(guī)程的研究1960年代以前藥品，用藥方案大都以每日早

8、、午、晚(tid)給藥。臨床藥動(dòng)學(xué)研究提供了給藥方案依據(jù)。 如：磺胺嘧啶(SD)，1970年代之前，每日用藥34次，每次0.5g，經(jīng)研究證明消除半衰期約12小時(shí)，用藥方案改為每日2次，毒性明顯降低。 (2) 治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring,TDM）治療范圍較窄而藥物體內(nèi)過(guò)程個(gè)體差異較大的藥物，如強(qiáng)心苷、苯妥英鈉、氨基糖苷類抗生素、茶堿等，需根據(jù)每個(gè)病人具體情況制定治療方案（劑量個(gè)體化）。對(duì)于肝、腎功能不全的病人，調(diào)整用藥方案更為必要，進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)就能達(dá)到此目的。 常進(jìn)行監(jiān)測(cè)的藥物有地高辛、苯妥英鈉、卡馬西平等抗癲癇藥及環(huán)孢素A等。從1986年開始，對(duì)已

9、上市的8500多種類，近3萬(wàn)種(次)中成藥進(jìn)行了全面整頓和再評(píng)價(jià)，淘汰了約1000個(gè)不合理的組方。三、藥物與臨床藥理學(xué)發(fā)展概況 發(fā)展史藥物發(fā)展4階段1發(fā)展史起始于1930年代，1960年代發(fā)展成為一門獨(dú)立階學(xué)科。迅速發(fā)展原因：大量新藥的涌現(xiàn)，需要加強(qiáng)評(píng)價(jià)與管理；有些藥物的不良反應(yīng)(如反應(yīng)停)的致畸作用引起人們嚴(yán)重關(guān)注；只有對(duì)藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律的系統(tǒng)研究，才能對(duì)藥物作出評(píng)價(jià)，指導(dǎo)合理用藥。1973 國(guó)內(nèi)第一本臨床藥理學(xué)專著問(wèn)世（徐叔云， 臨床藥理20講）1980 衛(wèi)生部正式批準(zhǔn)第一個(gè)臨床藥理研究所1982 中國(guó)藥理學(xué)會(huì)，臨床藥理專業(yè)委員會(huì)成立目前全國(guó)有10多所高校招收臨床藥理專業(yè)碩士研究生，部

10、分學(xué)校招收博士研究生。（1）天然藥物治療疾病時(shí)期古代19世紀(jì)末：數(shù)千年時(shí)間，盲目性、冒險(xiǎn)性、偶然性，代價(jià)巨大李時(shí)珍，明代 本草綱目1892種藥物格林（Galen）Gelenical pharmacy， 植物540種、動(dòng)物180種、礦物100種。1805年 Sertimer（德） 分離出嗎啡1818年 Pelletier（法） 分離出番木鱉堿1832年 Robiquet（法）分離出可待因1833年 Mein等 分離出阿托品1855年 Niemann等 分離出可卡因（2）化學(xué)治療時(shí)期 20世紀(jì)初1940年代，化學(xué)藥物合成： 1910年 PEhrlich 606 (salvarsan) 治療梅毒 1930年代 GDomagk 百浪多息 (prontosil)青霉素、鏈霉素等相繼問(wèn)世，化療藥物的黃金時(shí)期（3）藥物治療拓展時(shí)期 19401960年代合成藥物大量上市的同時(shí),生物化學(xué)取得巨大進(jìn)展，糖、蛋白質(zhì)、脂肪、能量代謝等相繼得到較系統(tǒng)的闡述；維生素、腎上腺糖皮質(zhì)激素、胰島素等體內(nèi)活性物質(zhì)用于臨床治療。（4）生物藥