中藥藥劑學(xué) 制劑穩(wěn)定性課件

1、 中藥藥 劑 學(xué) 第二十一章 中藥制劑的穩(wěn)定性 第一節(jié) 概述 穩(wěn)定性研究意義 提高中藥制劑的質(zhì)量保證其療效與安全提高新藥研究、制劑生產(chǎn)、質(zhì)量控制和臨床應(yīng)用的科學(xué)性和先進(jìn)性 穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容化學(xué)方面：主藥成分氧化、水解、還原、變色或聚合等變化 物理方面：混懸液的微粒粗化、沉淀，乳濁液的乳析和破裂，散劑吸潮、溶化，芳香水劑中揮發(fā)性成分揮發(fā)、逸散，浸提制劑產(chǎn)生渾濁、沉淀，片劑的松散或崩解時(shí)間延長(zhǎng)等 生物方面：微生物滋引起發(fā)霉、腐敗 第二節(jié) 影響藥劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法制劑工藝的影響 提取、分離、濃縮、干燥和成型等階段，多數(shù)需經(jīng)水、醇、熱的處理，可能發(fā)生物理、化學(xué)變化，導(dǎo)致有效成分降解和損失。 如：

2、大黃久煎導(dǎo)致蒽醌苷水解，從而致瀉作用降低； 包蠟衣打光時(shí)因加熱可導(dǎo)致?lián)]發(fā)油含量下降。水分的影響水分的影響主要是針對(duì)固體制劑而言，固體表面吸附水分形成水膜，成為化學(xué)反應(yīng)的媒介中藥固體制劑是否容易吸濕，取決于其臨界相對(duì)濕度（CRH）大小。研究方法：一般是將樣品放在不同無(wú)機(jī)鹽的飽和溶液的器皿(密閉)中恒溫一定時(shí)間，以獲得不同的水分含量；然后測(cè)定反應(yīng)樣品穩(wěn)定性的指標(biāo)，確定水分對(duì)穩(wěn)定性的影響。溫度的影響根據(jù)Vant Hoff經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，溫度每升高10，反應(yīng)速度約增加24倍。溫度對(duì)于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，可用Arrhenius指數(shù)定律表示為： K反應(yīng)速度常數(shù)；A頻率因子；E活化能；R氣體常數(shù)；T絕對(duì)溫度定量地

3、描述了溫度與反應(yīng)速度的關(guān)系，是預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性的主要理論依據(jù)。pH的影響中藥制劑中酯類(lèi)、酰胺類(lèi)、苷類(lèi)等有效成分常受H+或OH- 催化水解，其水解速度主要由pH決定。酸或堿可使溶液中不同反應(yīng)的速度增大，即發(fā)生催化作用。中藥中含有有機(jī)酸和有機(jī)堿，pH不同，溶解度不同，過(guò)酸過(guò)堿都不行，否則澄明度變化。（一）延緩水解的方法藥物的水解是藥物本身的性質(zhì)所決定的延緩藥物水解速度方法：調(diào)節(jié)PH 降低溫度 改變?nèi)軇?制成干燥固體制劑中藥制劑穩(wěn)定性的措施（二）防止氧化的方法降低溫度避光 ：棕色瓶；-環(huán)糊精包合驅(qū)逐氧氣 ：將水煮沸；通入惰性氣體 添加抗氧劑控制微量金屬離子：避免同金屬接觸；加入金屬離子螯合劑調(diào)節(jié)pH值

4、（三）其他穩(wěn)定性方法制備穩(wěn)定的衍生物制成微囊或包合物：-環(huán)糊精包合制成固體劑型 改進(jìn)工藝條件常將藥物再室溫下降解10%所需時(shí)間（t0.9）作為有效期。藥物降解50%所需時(shí)間（t1/2）半衰期。一級(jí)反應(yīng)的有效期和半衰期與藥物的初濃度無(wú)關(guān)，而與K值成反比，K值愈大，穩(wěn)定性愈差。反應(yīng)級(jí)數(shù)常用圖解法，在較高溫度下進(jìn)行恒溫加速試驗(yàn)，利用藥物濃度和時(shí)間數(shù)據(jù)作圖確定反應(yīng)級(jí)數(shù)。以C對(duì)t作圖，得一直線，為零級(jí)反應(yīng)；以lgC對(duì)t作圖，得一直線，為一級(jí)反應(yīng)；以1/C對(duì)t作圖，得一直線，為二級(jí)反應(yīng)。穩(wěn)定性考察方法留樣觀察法 對(duì)制劑成品在通常包裝貯存條件下，進(jìn)行綜合考察。包括：性狀、鑒別(顯微鑒別、理化鑒別、薄層色譜鑒

5、別)、固體制劑水分、液體pH、澄明度、含量測(cè)定、衛(wèi)生學(xué)檢查。 留樣觀察法與實(shí)際條件完全一樣，反映情況準(zhǔn)確，可靠性高。但費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)，無(wú)法及時(shí)掌握藥劑變化的速度和規(guī)律，不易及時(shí)發(fā)現(xiàn)和及時(shí)糾正出現(xiàn)的問(wèn)題，不利于產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和更新。加速試驗(yàn)法 在超常條件下（高溫、高濕、強(qiáng)光、強(qiáng)氧化劑等）進(jìn)行的試驗(yàn)，目的是為了通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，了解制劑的穩(wěn)定性，預(yù)測(cè)有效期。常規(guī)試驗(yàn)法 初步穩(wěn)定性試驗(yàn)可于37 40和相對(duì)濕度75%保存，每月考核一次，連續(xù)3個(gè)月，如穩(wěn)定，相當(dāng)于樣品可保存2年。經(jīng)典恒溫法（P526） 其理論依據(jù)是Arrhenius指數(shù)定律穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)注意的問(wèn)題正確選擇考核指標(biāo)：一般選擇較不穩(wěn)定有效成分為依據(jù)。選擇專(zhuān)屬性強(qiáng)、靈敏度高的測(cè)定方法。注意適用范圍。以Arrhenius指數(shù)規(guī)律為基礎(chǔ)的加速試驗(yàn) 只適用于活化能在41.84125.52KJmol的熱分解反應(yīng)。穩(wěn)定性加速試驗(yàn)，要求在加速過(guò)程中反應(yīng)級(jí)數(shù)及反應(yīng)機(jī)理均不改變。加速試驗(yàn)預(yù)測(cè)的有效期，應(yīng)與留樣觀察的結(jié)果作對(duì)照Arrhenius指數(shù)規(guī)律只適用于均相系統(tǒng)。第四節(jié) 固體制劑的穩(wěn)定性固體制劑特點(diǎn)： 分解比較緩慢，且表里不一