藥本緒論+抗原 (2)課件

1、微生物學(xué)與免疫學(xué)Microbiology and Immunology病原生物學(xué)與免疫學(xué)教研室緒 論一、微生物學(xué)與免疫學(xué)（一）微生物與微生物學(xué)概念*微生物（microorganism）：是一群形體微小、結(jié) 構(gòu)簡(jiǎn)單、分布廣泛、增殖迅速、肉眼看不見，須借助顯微鏡放大數(shù)百倍、乃至數(shù)萬(wàn)倍才能看到的微小生物。*微生物的分類 非細(xì)胞型微生物：最小，無(wú)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，專性細(xì)胞內(nèi)寄生，僅有一種核酸(DNA或RNA)，如病毒。 原核細(xì)胞型微生物：僅有核質(zhì)，無(wú)核膜和核仁，只有核糖體，含兩類核酸，如細(xì)菌、衣原體、立克次體、支原體、螺旋體和放線菌。 真核細(xì)胞型微生物：核分化程度高，有核膜和核仁，細(xì)胞器完整，含兩類核酸，如真

2、菌。微生物在自然界的分布以及與人類的關(guān)系分布廣泛與人類的關(guān)系 食物鏈，碳氮循環(huán)；微生物發(fā)酵法生產(chǎn)味精；固氮菌作為菌肥，蘇蕓金桿菌滅蟲；處理含酚、有機(jī)磷及印染廢水；生產(chǎn)抗菌素、基因工程疫苗等 正常菌群：存在于人和動(dòng)物體無(wú)害的微生物。 條件致病菌：在正常條件下不致病，只在特定條件下致病。 病原微生物：對(duì)人類和動(dòng)植物致病。 引起工業(yè)、農(nóng)副產(chǎn)品和生活用品的腐蝕和霉?fàn)€。1819世紀(jì)肆虐歐洲大陸的黑死?。ㄊ笠撸┟獬愘x，免除差役 immunitas免于疫患，免除瘟疫 immunity *免疫 (Immunity)：機(jī)體對(duì)“自己”和“非己”識(shí)別、應(yīng)答過程中所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)，正常情況下是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種

3、生理性功能。 免疫學(xué)：研究機(jī)體免疫系統(tǒng)的組織結(jié)構(gòu)和生理功能的科學(xué)。（二）免疫與免疫學(xué)概念 免 疫 細(xì) 胞 免疫分子（膜分子和可溶性分子） 固有免疫（innate immunity）：亦稱天然免疫、 非特異性免疫（nonspecific immunity），是種 群在長(zhǎng)期進(jìn)化過程中逐漸形成的抵御病原體侵襲的 第一道防線。 特點(diǎn)：先天具有；無(wú)特異性；無(wú)記憶性。 適應(yīng)性免疫（adaptive immunity）：亦稱特異性 免疫（specific immunity）、獲得性免疫 （acquired immunity），是個(gè)體接觸特定抗原而 產(chǎn)生的，僅針對(duì)該特定抗原而發(fā)生反應(yīng)。 特點(diǎn)：后天獲得；有特異

4、性；有記憶性。*免疫的類型二、微生物學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史（一）微生物學(xué)與抗感染免疫發(fā)展時(shí)期16世紀(jì)中國(guó)人創(chuàng)用人痘苗預(yù)防天花。1675年列文虎克首次在顯微鏡下觀察細(xì)菌。1796年琴納發(fā)明牛痘苗預(yù)防天花。1857年巴斯德創(chuàng)立了巴氏消毒法、研制幾種減毒活疫苗。微生物學(xué)獨(dú)立。1877年郭霍創(chuàng)用了細(xì)菌分離法、細(xì)菌染色法和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物感染法，提出了郭霍法則。 1892年伊凡諾夫斯基發(fā)現(xiàn)第一種病毒。 19世紀(jì)末建立細(xì)胞免疫學(xué)說（梅契尼可夫等）和體液免疫學(xué) 說（歐立希等）。1903年，瑞特等統(tǒng)一免疫學(xué)兩個(gè)學(xué)派。 1891年，Behring利用白喉患者血清治愈患者。 后來(lái)形成抗 體的概念。 20世紀(jì)初到40年代，多

5、種化學(xué)藥物合成及抗生素的發(fā)現(xiàn)。（二）現(xiàn)代免疫學(xué)與現(xiàn)代微生物學(xué)時(shí)期1957年，澳大利亞免疫學(xué)家Burnet提出克隆選擇學(xué)說，開啟了現(xiàn)代免疫學(xué)的新階段從整體、器官、細(xì)胞、分子和基因水平探討免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能，并闡明基本免疫學(xué)現(xiàn)象的本質(zhì)和其機(jī)制微生物基因組的研究、微生物學(xué)診斷技術(shù)、疫苗研制有了快速發(fā)展；促進(jìn)了新病原微生物的發(fā)現(xiàn)三、微生物學(xué)與免疫學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)及其在醫(yī)藥學(xué)中的作用 在分子水平研究微生物 免疫學(xué)向基礎(chǔ)和臨床滲透 新技術(shù)的應(yīng)用抗 原 (Antigen)抗原的概念 *抗原(Antigen,Ag)：指能與淋巴細(xì)胞抗原受 體（TCR/BCR）特異性結(jié)合，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，并能與相

6、應(yīng)免疫應(yīng)答產(chǎn)物（抗體或致敏淋巴細(xì)胞）在體內(nèi)、外發(fā)生特異性反應(yīng)的物質(zhì)。 抗原是機(jī)體免疫應(yīng)答發(fā)生的始動(dòng)因素活化的B細(xì)胞抗體活化的殺傷T細(xì)胞免疫原性（immunogenicity) 能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，包括誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體 及效應(yīng)淋巴細(xì)胞。免疫反應(yīng)性或抗原性 (immunoreactivity/antigenicity) 能與抗體或效應(yīng)T淋巴細(xì)胞特異性結(jié)合的能力。 *完全抗原（immunogen）：既有免疫原性又有免疫反應(yīng)性的物質(zhì)，即通常所說的抗原。 *半抗原（hapten）：又稱不完全抗原，僅具有免疫反應(yīng)性而無(wú)免疫原性的物質(zhì)。 載體（carrier）：與半抗原結(jié)合而賦予其免疫原性的物質(zhì)，一般是蛋

7、白質(zhì)。 半抗原與載體（Hapten and carrier）半抗原 + 載體 = 完全抗原半抗原（小分子）免疫應(yīng)答+載體完全抗原 免疫原（immunogen）：誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生正免疫 應(yīng)答的抗原。 變應(yīng)原（allergen）：誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生超敏反應(yīng) 的抗原。 耐受原（tolerogen）：誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受 的抗原?？乖牟煌?決定抗原免疫原性的因素一、抗原的理化性質(zhì)分子大小 10kDa有免疫原性。一般分子量越大免疫原性越強(qiáng)化學(xué)組成 蛋白質(zhì)免疫原性較強(qiáng)，多糖、多肽有一定的免疫原性，脂類、核酸多無(wú)免疫原性。 結(jié)構(gòu)越復(fù)雜免疫原性越強(qiáng)。含芳香族氨基酸則免疫原性強(qiáng)。如酪氨酸抗原表位的易接近性 指抗原決

8、定基是否易被淋巴細(xì)胞表面的抗原受體所接近。物理性狀 顆粒性抗原強(qiáng)于可溶性抗原；多聚體強(qiáng)于單體。二、抗原與機(jī)體的相互作用1.異物性抗原的異物性是決定免疫原性的首要條件 異物：是在胚胎期未與淋巴細(xì)胞充分接觸過的物質(zhì)。親緣關(guān)系越遠(yuǎn)則異物性越強(qiáng)，即免疫原性越強(qiáng)。2.機(jī)體因素遺傳因素 機(jī)體對(duì)抗原的應(yīng)答是受免疫應(yīng)答基因控制的。 因個(gè)體遺傳基因的不同，人群中對(duì)同一抗原可有不 同程度的應(yīng)答。年齡、性別和健康狀態(tài)3.免疫方式 與抗原進(jìn)入機(jī)體的途徑、劑量、是否應(yīng)用佐劑有 關(guān) 抗原進(jìn)入機(jī)體的途徑，其刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生應(yīng)答 由強(qiáng)到弱依次為：皮內(nèi)注射皮下注射肌內(nèi)注 射腹腔注射靜脈注射口服 二、抗原與機(jī)體的相互作用 抗原的

9、特異性：即專一性，指抗原誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答并與應(yīng)答產(chǎn)物發(fā)生專一結(jié)合的特性。 是由抗原分子上的表位所決定的。抗原的特異性一、決定抗原特異性的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)1.抗原表位的概念 *表位（epitope）/抗原決定基(antigenic determinant)：抗原分子中決定抗原特異性的基本結(jié)構(gòu)或化學(xué)基團(tuán)。 一般由515氨基酸殘基、57多糖殘基或核苷酸構(gòu)成 是與TCR/BCR及抗體特異性結(jié)合的基本單位 表位的性質(zhì)、數(shù)目、位置、空間構(gòu)象等均可影響抗原的特異性 化學(xué)基團(tuán)性質(zhì)決定抗原特異性 化學(xué)基團(tuán)位置決定抗原特異性2.抗原結(jié)合價(jià) 抗原結(jié)合價(jià)（antigen valence）：抗原分子表面能 與抗體

10、分子結(jié)合的表位的數(shù)量。 半抗原為單價(jià)；完全抗原含多種、多個(gè)表位，一般 為多價(jià)3.抗原表位的類型1）依表位的結(jié)構(gòu)分類 線性表位（連續(xù)性表位）：指一段序列相連續(xù)的短 肽片段，多位于抗原分子的內(nèi)部。 構(gòu)象性表位（非線性表位）：指序列上不連續(xù)、形 成特定空間構(gòu)象的短肽片段，一般位于分子的表面。2）根據(jù)識(shí)別細(xì)胞分類 T細(xì)胞表位：被T細(xì)胞的TCR識(shí)別的表位。 特點(diǎn)：為線性表位；位于抗原分子的任何部位；經(jīng) 加工處理后才能暴露 B細(xì)胞表位：抗原中能被B細(xì)胞的BCR或抗體識(shí)別的 表位。 特點(diǎn)：為線性表位或構(gòu)象性表位；位于抗原分子表 面；直接被識(shí)別二、交叉抗原與交叉反應(yīng) *交叉反應(yīng)（cross reaction)

11、：抗體或致敏淋巴 細(xì)胞與具有相同或相似表位的不同抗原的反應(yīng)。 *共同表位：不同抗原之間具有相同或相似的抗原 表位。 共同表位的存在是交叉反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)抗原1抗原2交叉抗原的生物學(xué)意義 人與病原微生物的共同抗原，可造成人體免疫損傷 診斷和鑒定時(shí)必須排除交叉抗原的干擾 應(yīng)用交叉抗原可誘導(dǎo)針對(duì)難制備抗原的免疫應(yīng)答 抗原的分類及其在醫(yī)藥學(xué)中的應(yīng)用（一）根據(jù)抗原誘生抗體時(shí)對(duì)T細(xì)胞的依賴性 *胸腺依賴性抗原(thymus dependent antigen,TD-Ag) 需要T細(xì)胞的輔助才能刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。 絕大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原；結(jié)構(gòu)復(fù)雜，有多種抗原表位； *胸腺非依賴抗原(thymus indepen

12、dent antigen, TI-Ag) 不需要T細(xì)胞的輔助可直接激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體?？煞譃門I- 1Ag和TI-2Ag。 結(jié)構(gòu)單一，抗原表位種類單一，重復(fù)排列。（二）根據(jù)抗原與機(jī)體的親緣關(guān)系分 *異種抗原（xenogenic antigen）：來(lái)自不同種屬的 抗原。如病原微生物及其產(chǎn)物、動(dòng)物免疫血清 *同種異型抗原（allogenic antigen）：指同一種屬 不同個(gè)體之間所存在的抗原。ABO血型抗原和HLA抗 原。 *自身抗原（autoantigen）：在感染、外傷、服用某 些藥物等影響下，隔離抗原釋放、或改變和修飾的 自身組織成為自身抗原。 *異嗜性抗原（heterophilic a

13、ntigen）：又名 Forssman抗原，指存在于人、動(dòng)物、植物及微生物 之間的共同抗原。類毒素毒素馬血清抗毒素超敏反應(yīng)抗體抗原RBC+RBC補(bǔ)體RBCRBCA型A抗原B型抗A抗體抗A抗體RBC自身免疫性溶血性貧血藥物RBC自身抗體 RBC抗原抗體復(fù)合物激活補(bǔ)體紅細(xì)胞膜C9C8C5b67乙型溶血性鏈球菌細(xì)胞壁C抗原、M抗原鏈球菌感染急性腎小球腎炎心瓣膜的糖蛋白心肌成分風(fēng)濕熱A族鏈球菌腎小球基底膜（三）根據(jù)抗原的產(chǎn)生方式 *天然抗原：存在于自然界的抗原。 *人工抗原：借助基因重組和化學(xué)合成的抗原。（四）其他分類方法 根據(jù)抗原的兩個(gè)基本特性 完全抗原、半抗原 根據(jù)TD抗原是否由抗原提呈細(xì)胞所攝取

14、 外源性抗原(exogenous antigen)：指由抗原遞呈細(xì) 胞從外部所攝取的抗原。 內(nèi)源性抗原(endogenous antigen)：指在抗原遞呈 細(xì)胞內(nèi)合成的抗原。 根據(jù)抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的性質(zhì) 移植抗原、腫瘤抗原、微生物抗原、變應(yīng)原、耐受 原等 根據(jù)抗原的理化性質(zhì) 顆?？乖?、可溶性抗原、蛋白抗原、多糖抗原、多 肽抗原?？乖卺t(yī)藥學(xué)實(shí)踐中的應(yīng)用 疾病的診斷與輔助診斷：用已知抗原/抗體檢測(cè) 未知抗體/抗原。 疾病的治療：研制治療性疫苗；減敏治療；腫 瘤疫苗 疾病的預(yù)防：研制預(yù)防性疫苗 醫(yī)學(xué)研究非特異性免疫刺激劑一、免疫佐劑(immunoadjuvant) *免疫佐劑：指與抗原同時(shí)或預(yù)先

15、注入機(jī)體后，可 增強(qiáng)該抗原的免疫原性或改變機(jī)體免疫應(yīng)答類型的物質(zhì)，簡(jiǎn)稱佐劑。 是一種非特異性免疫增強(qiáng)劑1.免疫佐劑的種類 化合物：氫氧化鋁、明礬、礦物油、吐溫-80、 弗氏佐劑（最常用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、脂質(zhì)體、人工 合成的多聚物等。 生物制劑：經(jīng)處理/改造的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物、 細(xì)胞因子及熱休克蛋白等。如BCG、LPS 2.佐劑的作用機(jī)制 改變抗原的物理性狀，延緩Ag在體內(nèi)的存留時(shí) 間，從而更有效地刺激機(jī)體免疫系統(tǒng) 引發(fā)炎癥反應(yīng)，刺激單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，增強(qiáng)其 處理和呈遞抗原的能力 刺激淋巴細(xì)胞增殖、分化，增強(qiáng)和擴(kuò)大免疫應(yīng)答 的效應(yīng)3.佐劑的應(yīng)用 增強(qiáng)特異性免疫應(yīng)答，用于預(yù)防接種及制備動(dòng)物 抗血清； 作為非特異性免疫增強(qiáng)劑，用于抗腫瘤和抗感染 的輔助治療二、超抗原（superantigen，SAg） 概念：只需要極低濃度（110ng/ml）即可活化大 量（2%20%）T細(xì)胞或B細(xì)胞，并誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫 應(yīng)答