-抗生素基礎(chǔ)知識課件

1、抗生素基礎(chǔ)知識呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 鄭溢聲目 錄細(xì)菌（大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)、細(xì)胞壁的功能、G+、G-、致病菌）感染細(xì)菌耐藥性及機制抗生素的概念及發(fā)展抗生素常用語抗生素作用機制及分類幾種常見致病菌感染的抗生素選擇細(xì) 菌細(xì)菌是一類有細(xì)胞壁的單細(xì)胞原核細(xì)胞型微生物，有無性二分裂法繁殖。多數(shù)細(xì)菌1520分鐘即可繁殖一代。各種細(xì)菌在一定的環(huán)境條件下，有相對恒定的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，同一種細(xì)菌的細(xì)胞聚集群體有相似的形態(tài)特征。細(xì)菌的大小不同中的細(xì)菌大小不一，同種細(xì)菌也可因生活環(huán)境和菌齡的不同而有所差異。多數(shù)球菌的直徑為1.0微米(m)左右，桿菌為15m0.51.0m細(xì)菌的測量單位：微米(m)形態(tài)與結(jié)構(gòu)細(xì)菌的大小與形態(tài)微米

2、(m)球菌桿菌螺形菌細(xì)菌的基本形態(tài)和排列方式弧菌螺菌球桿菌鏈桿菌葡萄球菌雙球菌鏈球菌細(xì)菌細(xì)胞壁的基本結(jié)構(gòu)與主要功能細(xì)胞壁的位置：在細(xì)菌細(xì)胞膜的外層，是堅韌而有彈性的結(jié)構(gòu)。細(xì)胞壁上的微孔：水和直徑小于1nm的可溶性分子可自由通過，與 細(xì)菌膜共同完成體內(nèi)外的物質(zhì)交換。細(xì)胞壁的主要化學(xué)成分：肽聚糖（粘肽），為細(xì)菌細(xì)胞壁所特有，也是G+菌和G-菌細(xì)胞壁的共同成分，但其含量多少及肽鏈性質(zhì)有所不同。主要功能：保護(hù)細(xì)菌，支持細(xì)菌膜使其承受胞內(nèi)強大的滲透壓，使細(xì)菌避免破裂和變形。細(xì) 胞 壁特殊組分：G+菌特有成分及主要功能壁磷壁酸膜磷壁酸磷壁酸膜磷壁酸壁磷壁酸形態(tài)與結(jié)構(gòu)可達(dá)50層細(xì)胞壁革蘭陽性菌革蘭陰性菌厚度

3、厚，15-80nm薄， 10-15nm肽聚糖交聯(lián)度高，較堅韌低，較疏松肽聚糖層數(shù)多（可多達(dá)50層）少（1-3層）肽聚糖含量占細(xì)胞壁干重 50%-80%占細(xì)胞壁干重 5%-20%脂類含量少，約1%-4%多，約11%-22%磷壁酸有無外膜毒素?zé)o多產(chǎn)外毒素有多產(chǎn)內(nèi)毒素形態(tài)與結(jié)構(gòu)G+菌與G-菌細(xì)胞壁的比較 已知細(xì)菌有1600多種，致病菌約260多種；常見病原菌約20多種；毒力侵襲力：毒素：指細(xì)菌突破機體的防御機能，在體內(nèi)定居、繁殖及擴散、蔓延的能力。構(gòu)成侵襲力的主要物質(zhì)有細(xì)菌的酶、莢膜及其他表面結(jié)構(gòu)物質(zhì)。細(xì)菌毒素（Toxin）按其來源、性質(zhì)和作用的不同，可分為外毒素和內(nèi)毒素兩大類。致病菌感 染 病原菌

4、在一定條件下侵入機體，與機體相互作用，并產(chǎn)生病理生理過程稱為感染（Infection）或傳染。感染的來源外源性感染：來自宿主體外的病原菌所引起的感染。內(nèi)源性感染：寄生于人體內(nèi)的少數(shù)細(xì)菌，當(dāng)機體免疫力減低時，或者由于外界因素的影響，引起體內(nèi)正常菌群失調(diào)，由此而造成的感染顯性感染臨床上按病情緩急分為感染和慢性感染；按感染的部位分為局部感染和全身感染。全身感染1.菌血癥：病原菌自局部病灶不斷地侵入血流中，但受到體內(nèi)免疫作用，不能在血流中大量生長繁殖。2.毒血癥：病原菌在局部生長繁殖過程中，細(xì)菌不侵入血流，產(chǎn)生的毒素進(jìn)入血流，引起獨特的中毒癥狀3.敗血癥：病原菌不斷侵入血流，并在血流中大量繁殖，釋放毒

5、素，造成機體嚴(yán)重?fù)p害，引起全身中毒癥狀4.膿毒血癥：化膿性細(xì)菌引起敗血癥時，由于細(xì)菌隨血流擴散，在全身多個器官（如肝、肺、腎等）引起多發(fā)性化膿病灶。院內(nèi)感染醫(yī)院內(nèi)獲得性感染， 罹患率： 中國 97， 美國 5， 世界各國 317左右。 細(xì) 菌 耐 藥 性 的 問 題細(xì)菌耐藥：抗生素對細(xì)菌由敏感變成不敏感，由有效變成無效。即又稱作細(xì)菌對抗生素產(chǎn)生耐藥。細(xì)菌能獲得對抗生素殺菌作用的耐藥性耐藥細(xì)菌是其遺傳基因上發(fā)生變化而變得對抗生素的作用不敏感在過去20年中，眾多的致病菌對大批抗生素產(chǎn)生耐藥性，這給嚴(yán)重感染的成功治療帶來極大的挑戰(zhàn)細(xì) 菌 耐 藥 的 機 制產(chǎn)生滅活酶改變胞漿膜通透性改變靶部位嚴(yán)重的耐

6、藥菌成為臨床難題 G：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、 腸球菌（MRSE）等； G-：綠膿桿菌（銅綠假單胞菌）、 大腸桿菌等。 1929年英國學(xué)者弗萊明（Alexander Fleming）首先發(fā)現(xiàn)了青霉素，開始人類使用抗生素的歷史?？股氐陌l(fā)展 194O年，英國牛津大學(xué)的病理學(xué)家弗勞雷 (Florey) 和生物化學(xué)家錢恩 (Chain) 分離提純青霉素成功，開創(chuàng)了抗生素化學(xué)治療的新紀(jì)元。 50年代:發(fā)現(xiàn)鏈霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素、紅霉素、卡那霉素、利福霉素。 天然抗生素：完全從微生物培養(yǎng)液中提取。合成抗生素、半合成抗生素：完全用人工合成或部分人工合成。抗菌譜：一種或一類抗生素（或

7、抗菌藥物）所能抑制（或殺滅）微生物的類、屬、種范圍?？股爻Ｓ眯g(shù)語a.最低抑菌濃度（MIC）： 能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度b.最低殺菌濃度（MBC）： 能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度。c.抗生素后效應(yīng)（PAE）: 抗生素與細(xì)菌短暫接觸后，在一定時間內(nèi)仍然對細(xì)菌生長產(chǎn)生持續(xù)抑制作用。 抗菌活性:指藥物抑制或殺滅微生物的能力。吸收過程分布過程代謝過程排泄過程 給藥途徑 組織體液 排泄途徑抗菌藥物的體內(nèi)過程：抗生素的作用機制 抑制核酸代謝抑制蛋白質(zhì)合成影響胞漿膜的通透性抗葉酸代謝抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成抗葉酸代謝磺胺類(PABA的類似物)與甲氧芐啶（TMP）可分別抑制二氫葉酸合成酶與二氫葉酸還原酶

8、，妨礙葉酸代謝，最終影響核酸合成，從而抑制細(xì)菌的生長和繁殖。細(xì)菌細(xì)胞壁主要結(jié)構(gòu)成分是胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）和與五肽相連的N-乙酰胞壁酸（MNAc）重復(fù)交替聯(lián)結(jié)而成。 抗生素可通過抑制有關(guān)酶系阻礙N-乙酰胞壁酸的形成，青霉素等的作用靶位是胞漿膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），表現(xiàn)為抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，從而阻礙了交叉聯(lián)接。抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成影響胞漿膜的通透性 細(xì)菌胞漿膜主要是由類脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分子構(gòu)成的一種半透膜，具有滲透屏障和運輸物質(zhì)的功能。 某些抗生素具有表面活性物質(zhì)，能選擇性地與細(xì)菌胞漿膜中的磷酯結(jié)合；有些則僅能與真菌胞漿膜中固醇類物質(zhì)結(jié)合。它們均能使胞漿膜通透性增加，導(dǎo)致

9、菌體內(nèi)的蛋白質(zhì)、核苷酸、氨基酸、糖和鹽類等外漏，從而使細(xì)菌死亡。抑制蛋白質(zhì)合成多種抗生素能抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，但作用點有所不同。能與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，使蛋白質(zhì)合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素等）。能與核蛋白體30S亞基結(jié)合而抑菌的抗生素（如四環(huán)素）能阻止氨基酰tRNA向30S亞基的A位結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)合成。能與30S亞基結(jié)合的殺菌藥有氨基甙類抗生素（鏈霉素等）。它們的作用是多環(huán)節(jié)的。影響蛋白質(zhì)合成的全過程，因而具有殺菌作用。抑制核酸代謝 喹諾酮類藥物能抑制DNA螺旋酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶），阻止DNA的合成。 利福平能抑制以DNA為模板的RNA多聚酶。常用

10、抗生素 1. 內(nèi)酰胺類 2. 氨基糖甙類 3. 大環(huán)內(nèi)脂類 4. 四環(huán)素類 5. 喹諾酮類 6. 氯霉素類 7. 多肽類 8. 其他內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類氨基糖甙類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四環(huán)素類抗生素喹諾酮類抗生素喹諾酮類抗生素特點抗菌作用強，尤對G-桿菌強，對葡萄球菌和銅綠假單孢菌具中度作用，對肺鏈、腸球菌和厭氧菌作用較差。但新喹諾酮類如司巴沙星、妥舒沙星、可樂必妥等對肺鏈、腸球菌、厭氧菌的作用較強，更新喹諾酮類對衣原體和支原體也有效。T1/2較長（312h），蛋白結(jié)合率低，體內(nèi)組織分布廣小兒和孕婦不宜使用，嚴(yán)重腦動脈硬化和癲癇患者慎用特 點抗菌譜廣組織穿透力強肺組織

11、中濃度高 注 意交叉耐藥嚴(yán)重不良反應(yīng) 骨骼發(fā)育，致畸，神經(jīng)系統(tǒng)多肽類和氯霉素類抗生素青霉素基本結(jié)構(gòu)1975年美國哈佛大學(xué)伍多瓦托教授提出了將青霉素和頭孢菌素的骨架進(jìn)行組合的青霉烯（penem）一定會有很強抗菌活性的假說頭孢菌素基本結(jié)構(gòu)碳青霉烯非典型內(nèi)酰胺抗生素7ACA碳青霉烯 Carbopenem 亞胺培南 Imipenem 帕尼培南 Panipenem 美羅培南 Meropenem1985年上市，單獨用藥時受腎脫氫肽酶（DHP-I）降解失活，與DHP-I抑制劑西司他?。╟ilastatin）合用1993年上市，單用有腎毒性，與腎保護(hù)劑倍他米隆（betamipron）合用1994年上市，第一個

12、可單獨給藥的1 甲基碳青霉烯類抗生素。 比阿培南 Biapenem日本Lederle 公司研制中幾種常見致病菌感染的抗生素選擇肺炎球菌（G+需氧球菌）肺炎首選青霉素，劑量為80萬U肌注，2/日，療程7-10d。靜脈用藥時每日劑量240-480萬U。有明顯并發(fā)癥病人劑量可在1200-1800U/d對青霉素過敏的病人，可選擇紅霉素（250mg，1次/6h）或萬古霉素（500mg，1次/12h）并發(fā)腦膜炎者，加用氯霉素。四環(huán)素、氨基甙類多耐藥，不作為常規(guī)選用藥物肺炎支原體肺炎紅霉素為首選藥物，四環(huán)素也有效疑為肺炎支原體肺炎，難與軍團菌肺炎或肺炎鏈球菌肺炎鑒別時，首選紅霉素金黃色葡萄球菌（G+需氧球菌

13、）肺炎首選對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的新型半合成青霉素或第一代頭孢菌素，如苯唑西林1-2g，1次/4h，肌注或靜滴；頭孢菌素類可選用頭孢唑林。嚴(yán)重金葡菌感染應(yīng)聯(lián)合用藥，一般二聯(lián)即可，即在首選藥基礎(chǔ)上加紅霉素、丁胺卡那霉素等金葡菌與G-桿菌混合感染的嚴(yán)重病例可選用或聯(lián)用：第三代頭孢菌素，其他-內(nèi)酰胺類（特美丁、奧格門汀、舒氨新），氟喹諾酮類MRSA首選萬古霉素，1g，2/日靜滴療程不定，無并發(fā)癥者至少10-14d；有空洞性病灶或膿胸的病人為4-6周；繼發(fā)于心內(nèi)膜炎者為6周或更長。軍團菌（G-需氧桿菌）肺炎首選紅霉素0.5-1.0g口服或靜脈滴注，6-8h一次治療開始5-7d宜靜脈給藥，療程7-14天克雷白桿菌（G-兼性厭氧菌）肺炎主要使用頭孢菌素及氨基糖甙類抗生素，頭孢唑林或頭孢西丁加丁胺卡那霉素有協(xié)同作用，但應(yīng)注意腎毒，靜脈用藥不少于2周。如發(fā)生空洞或膿胸應(yīng)延長達(dá)4-6周或更長重癥感染可選用三代頭孢菌素單藥治療，如頭孢哌酮氧哌嗪青霉素加氨基甙類抗生素也具有良好抗菌活性綠膿桿菌（G-需氧桿菌）肺炎抗甲單胞性青霉素及氨基甙類抗生素具有抗菌活性丁胺卡那霉素可作為經(jīng)驗用藥。氟喹諾酮類抗菌藥，如環(huán)丙沙星有良好療效。首選第2或第3代頭孢菌素治療流感嗜血桿菌（G-兼性