二甲雙胍緩釋片產(chǎn)品介紹課件

1、主要內(nèi)容二甲雙胍藥代動力學(xué)二甲雙胍臨床進展二甲雙胍緩釋片優(yōu)勢第1頁/共95頁主要內(nèi)容二甲雙胍藥代動力學(xué)第1頁/共95頁雙胍類磺酰脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑類胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）口服降糖藥分類第2頁/共95頁雙胍類口服降糖藥分類第2頁/共95頁雙胍類(Biguanides)苯乙雙胍我國以往采用，目前已較少應(yīng)用應(yīng)用不慎，可引起乳酸性酸中毒二甲雙胍為目前國際、國內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類第3頁/共95頁雙胍類(Biguanides)苯乙雙胍第3頁/共95頁商品名：降糖靈其化學(xué)名稱為：1-(2-苯乙基)雙胍鹽酸鹽。半衰期 2 4小時，持續(xù)4 6小時。腎排率 50%每片25毫克，每日劑量25 100毫克

2、。缺點：易發(fā)生乳酸性酸中毒，許多國家已停用。胃腸道反應(yīng)較明顯。 苯乙雙胍 phenformin 第4頁/共95頁商品名：降糖靈苯乙雙胍 第4頁/共95頁二甲雙胍第5頁/共95頁二甲雙胍第5頁/共95頁二甲雙胍歷程1957年 最先在臨床使用1967年 出現(xiàn)兩種規(guī)格-500mg和850mg1995年 首次在美國使用1997年 UKPDS發(fā)表，評價其對并發(fā)癥及死亡率的長期益處1999年 在中國正式上市2000年 全球超過116個國家、500萬的患者在使用2001年8月，又一里程碑意義的研究DPP發(fā)表證實其早期干預(yù)IGT的益處2004年4月,歐盟批準(zhǔn)二甲雙胍用于10-16歲兒童T2DM的治療2005I

3、DF指南開始，二甲雙胍已經(jīng)作為治療二型糖尿病的一線基礎(chǔ)用藥目前，在美國等國家已有二甲雙胍的新型制劑（Glucovance、 Glucophage-XL）相繼 上市第6頁/共95頁二甲雙胍歷程1957年 最先在臨床使用第6頁/共95頁二甲雙胍適應(yīng)證 適用于單用飲食和運動治療不能獲良好控制的2 型糖尿病患者。本品可單獨用藥，也可與磺脲類或胰島素合用第7頁/共95頁二甲雙胍適應(yīng)證 適用于單用飲食和運動治療不能獲良好控制的二甲雙胍適用于 輕中度尤其是肥胖型 2 型糖尿病首選 磺脲類藥物效果不理想 , 可聯(lián)用 1 型糖尿病患者使用胰島素血糖波動大者 , 可聯(lián)用 對糖耐量異常者可防止其發(fā)展成糖尿病 單用或

4、聯(lián)合胰島素治療10-16歲青少年T2DM第8頁/共95頁二甲雙胍適用于 輕中度尤其是肥胖型 2 型糖尿病首選第8頁/二甲雙胍藥代動力學(xué)-吸收口服后從胃腸道吸收血藥濃度達峰時間平均值為7 小時。與食物同時服用，可使鹽酸二甲雙胍吸收增加約50%。多次服用鹽酸二甲雙胍緩釋片時，鹽酸二甲雙胍不會在血漿中蓄積。第9頁/共95頁二甲雙胍藥代動力學(xué)-吸收口服后從胃腸道吸收第9頁/共95頁二甲雙胍藥代動力學(xué)-分布鹽酸二甲雙胍與血漿蛋白的結(jié)合率可忽略不計鹽酸二甲雙胍可進入紅細胞，極有可能與其作用持續(xù)時間有關(guān)。在以通常的臨床劑量服用鹽酸二甲雙胍緩釋片時，穩(wěn)態(tài)的血藥濃度在24-48 小時內(nèi)達到且通常小于1g/ml。

5、第10頁/共95頁二甲雙胍藥代動力學(xué)-分布鹽酸二甲雙胍與血漿蛋白的結(jié)合率可忽略二甲雙胍藥代動力學(xué)-代謝和排泄鹽酸二甲雙胍以原形由尿中排出，不經(jīng)肝臟代謝，也不經(jīng)膽汁排泄。腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，表明經(jīng)腎小管排泄是鹽酸二甲雙胍消除的主要途徑。口服給藥后，在24 小時內(nèi)被吸收的藥物約90%經(jīng)腎臟途徑消除血漿清除半衰期約6.2 小時，全血消除半衰期約為17.6 小時。第11頁/共95頁二甲雙胍藥代動力學(xué)-代謝和排泄鹽酸二甲雙胍以原形由尿中排出，作用機理能抑制肝糖異生（75%），有利于控制空腹血糖；增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化代謝，增加葡萄糖的無氧酵解和利用，增加葡萄糖攝取，降低餐后血糖減

6、少腸道對葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；能改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和受體后作用，改善胰島素抵抗。第12頁/共95頁作用機理能抑制肝糖異生（75%），有利于控制空腹血糖；第1Stumvoll et al. Lancet 2005葡萄糖合成胰島素糖攝取脂肪分解脂肪酸血糖作用弱主要作用作用弱 二甲雙胍作用部位第13頁/共95頁Stumvoll et al. Lancet 2005葡萄糖對AMP激活的蛋白激酶(AMPK ) 二甲雙胍的分子靶點?DG Hardie. Endocrinology 2003第14頁/共95頁對AMP激活的蛋白激酶(AMPK ) 二甲雙胍的分子靶點?AMPK參與二甲

7、雙胍的降糖機制二甲雙胍是有效的降糖藥，能降低肝糖輸出、增加骨骼肌的葡萄糖攝取及改善脂代謝。研究發(fā)現(xiàn)在離體的大鼠肌細胞中，二甲雙胍促進葡萄糖攝取的作用與AMPK活化同時發(fā)生;在用二甲雙胍處理的SD大鼠肝細胞中，乙酞輔酶A羧化酶活性降低，膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP-1)的mRNA和蛋白質(zhì)的表達被抑制，肝糖輸出被抑制，同時AMPK活性增強，而且用AMPK抑制劑能使以上抑制作用減弱，提示AMPK的激活是二甲雙胍多種作用的重要機制。第15頁/共95頁AMPK參與二甲雙胍的降糖機制二甲雙胍是有效的降糖藥，能降低與AMPK相關(guān)的脂肪酸代謝作用靶點 AMP 激動的蛋白激酶（AMPK）和乙酰輔酶A羧化酶

8、（ACC）：細胞內(nèi)能量減少可以激活A(yù)MPK，進而磷酸化ACC 抑制其活性。ACC 催化丙二酸單酰輔酶A 的形成，而丙二酸單酰輔酶A 又是一個強效的脂肪酸氧化抑制劑。AMPK 活化和隨之發(fā)生的ACC 失活將導(dǎo)致脂質(zhì)合成減少和脂肪氧化加強，AMPK 活化減少肝臟SREBP-1，抑制下游有關(guān)脂肪合成的基因表達。第16頁/共95頁與AMPK相關(guān)的脂肪酸代謝作用靶點 AMP 激動的蛋白激酶AMPK改善脂代謝對AMPK改善脂代謝的分子機制的研究表明，AMPK激活可抑制高糖導(dǎo)致的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)中丙二酞輔酶A濃度的增加，降低乙酞輔酶A羧化酶活性而誘導(dǎo)脂肪酸氧化，抑制脂肪生成;并能抑制肝細胞中

9、重要的脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子 膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1的mRNA和蛋白質(zhì)的表達。第17頁/共95頁AMPK改善脂代謝對AMPK改善脂代謝的分子機制的研究表明，AMPK對NO的作用NO合酶(NOS)抑制劑可徹底阻止AMPK激活引起的葡萄糖轉(zhuǎn)運增加，而NO供體 硝普鈉可顯著增加骨骼肌中AMPK亞基的活性，并刺激葡萄糖的攝取。除糖代謝調(diào)節(jié)效應(yīng)外，AMPK的激活可刺激血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO，并刺激新生血管的形成,另有研究發(fā)現(xiàn)AMPK可激活人類血小板中的NOS，刺激NO的生成并抑制血小板的聚積。以上研究提示AMPK可能通過影響NO而在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。第18頁/共95頁AMPK對NO的

10、作用NO合酶(NOS)抑制劑可徹底阻止AMPAMPK與IRS-1的相互作用關(guān)系（一）Loc hhe ad等 發(fā)現(xiàn)用AICAR和胰島素分別處理肝細胞均可抑制關(guān)鍵的糖異生酶 磷酸烯醇式丙酮酸梭激酶(PEPCK)及葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)的基因轉(zhuǎn)錄，AICAR處理組AMPK的活性增加，而胰島素處理組AMPK活性無明顯變化。提示AMPK的激活抑制了PEPCK及W ase的轉(zhuǎn)錄，而且與胰島素可能通過不同途徑而匯合在這兩個基因啟動子上游的某一點。第19頁/共95頁AMPK與IRS-1的相互作用關(guān)系（一）Loc hhe adAMPK與IRS-1的相互作用關(guān)系（一）Jakobsen等用AICAR孵育體外

11、培養(yǎng)小鼠C202成肌細胞及肌管，發(fā)現(xiàn)胰島素受體底物(IRS)一1的789位點絲氨酸發(fā)生特異性磷酸化，并發(fā)現(xiàn)AICAR獨自未增加PI3K活性，但與胰島素協(xié)同可使與IRS-1相連的PI3K活性增加65%。提示AMPK與胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的上游成分 IRS-1有直接的相互作用關(guān)系。第20頁/共95頁AMPK與IRS-1的相互作用關(guān)系（一）Jakobsen等用糖異生關(guān)鍵酶的別構(gòu)調(diào)節(jié)AMP、ATP作為別構(gòu)劑的作用：AMP是糖異生的1，6-二磷酸果糖酶1的別構(gòu)抑制劑，是糖酵解中6-磷酸果糖激酶1的別構(gòu)激活劑。ATP、檸檬酸是6-磷酸果糖激酶1的別構(gòu)抑制劑。這二個酶相互協(xié)調(diào)共同調(diào)節(jié)糖異生、糖酵解。肝細胞內(nèi)ATP

12、ADP比值增加時，糖異生加強而糖酵解被抑制，反之，當(dāng)ATPADP比值下降時，糖酵解加速，而糖異生被抑制。第21頁/共95頁糖異生關(guān)鍵酶的別構(gòu)調(diào)節(jié)AMP、ATP作為別構(gòu)劑的作用：第21在糖原分解中的作用糖原磷酸化酶與糖原合酶分別是糖原分解和糖原合成的限速酶糖原磷酸化酶和糖原合酶的活性不會同時被激活或同時抑制，它們可以通過別構(gòu)調(diào)節(jié)和共價修飾調(diào)節(jié)兩種方式進行活性的調(diào)節(jié)。當(dāng)肌肉劇烈運動時，肌糖原分解增加，這過程涉及二個別構(gòu)調(diào)節(jié)機制。其中一個是AMP和ATP的別構(gòu)調(diào)節(jié)：AMP在劇烈運動的肌肉中積聚，別構(gòu)激活糖原磷酸化酶；當(dāng)ATP足夠時，ATP和別構(gòu)位點結(jié)合，使糖原磷酸化酶失活。 第22頁/共95頁在糖原

13、分解中的作用糖原磷酸化酶與糖原合酶分別是糖原分解和糖原漿細胞膜糖蛋白-1漿細胞膜糖蛋白- 1（PC-1）,是一穿膜糖蛋白，存在于多種組織，具有磷酸二脂酶和焦磷酸酶活性，可抑制胰島素受體酪氨酸激酶活化和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。胰島素抵抗患者和正常人相比，前者成纖維纖維中PC-1 表達明顯增高。研究提示，二甲雙胍能降低2 型糖尿病患者的PC-1 活性，這可能是二甲雙胍發(fā)揮增敏作用的機制。第23頁/共95頁漿細胞膜糖蛋白-1漿細胞膜糖蛋白- 1（PC-1）,是一穿膜UK Prospective Diabetes Study英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)唯一證實：二甲雙胍的強化血糖控制可以預(yù)防大血管并發(fā)癥的

14、發(fā)生UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854865.第24頁/共95頁UK Prospective Diabetes Study二甲雙胍降低危險因素的可能機制 降糖效果 體重調(diào)節(jié) 其他作用 第25頁/共95頁二甲雙胍降低危險因素的可能機制 降糖效果第25頁/共95血糖控制UKPDS 并發(fā)癥和糖化血紅蛋白發(fā)生率每增加1 HbA1c10203040500所有糖尿病相關(guān)性終點事件心肌梗死卒中微血管并發(fā)癥 +21% +37% +12% +14%第26頁/共95頁血糖控制UKPDS 并發(fā)癥和糖化血紅蛋白發(fā)生率102

15、0304英國糖尿病前瞻性研究 06789246810HbA1c (%)隨機分組后年數(shù)正常上限 = 6.2%傳統(tǒng)治療格列本脲氯磺丙脲二甲雙胍胰島素0UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854865.第27頁/共95頁英國糖尿病前瞻性研究 06789246810HbA1c (二甲雙胍全面的降糖療效 FPGHbA1C自基線改變的數(shù)值%59-7860-7020-301.5-2.01.5-2.00.5-1.0PPG8390-10540-50二甲雙胍2000mg/天磺脲類/瑞格列奈阿卡波糖300mg/天Adapted

16、from Defronzo自基線改變的數(shù)值mg/dl第28頁/共95頁二甲雙胍全面的降糖療效 FPGHbA1C自基線改變的數(shù)值%5二甲雙胍劑量和糖尿病嚴重性的關(guān)系Hermann. Diabetic Medicine 1994; 11: 953-960高血糖基礎(chǔ)水平的影響 1000mg2000mg輕度糖尿病空腹血糖 (mmol/L)0 周數(shù) 12160140120100(mg/dl)1000mg2000mg3000mg嚴重糖尿病空腹血糖 (mmol/L)0 周數(shù) 12220200180160(mg/dl)二甲雙胍二甲雙胍678910910111213第29頁/共95頁二甲雙胍劑量和糖尿病嚴重性的

17、關(guān)系Hermann. Diab500mg 500mg 1500mg 2000mg 2500mg(n=73) (n=73) (n=76) (n=73) (n=72)研究期末HbA1C比安慰劑的平均差異（%）二甲雙胍每日劑量（11周）Cannes Symposium 98. Insistence, Type 2 Diabetes and Metform二甲雙胍的降糖療效呈劑量依賴性第30頁/共95頁500mg 500mg 二甲雙胍抗高血糖效應(yīng)在500mg-3000mg的劑量范圍內(nèi)有效最佳控制血糖效果：2000mg每日劑量1500mg可獲得最大降糖療效的80%-85%。最大劑量每日3000mg。 體

18、重正常和超重患者均有效第31頁/共95頁二甲雙胍抗高血糖效應(yīng)在500mg-3000mg的劑量范圍內(nèi)有二甲雙胍單藥療效空腹血糖下降 59-78mg/dl餐后血糖下降 83mg/dlHbA1C下降 1.5-2%Adapted from Defronzo第32頁/共95頁二甲雙胍單藥療效空腹血糖下降 59-78mg/dlAdapt 二甲雙胍降低危險因素的可能機制 降糖作用 體重調(diào)節(jié) 其他作用 第33頁/共95頁 二甲雙胍降低危險因素的可能機制 體重減輕10的益處所有病因所導(dǎo)致的死亡減少20%糖尿病相關(guān)的死亡降低30%肥胖相關(guān)的癌癥降低40%空腹血糖降低50%Williamson DF, et al.

19、 Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-41Lean MEJ, et al. Diabetic Med 1990; 7: 228-33第34頁/共95頁體重減輕10的益處所有病因所導(dǎo)致的死亡減少20%Willi2型糖尿病人的腹內(nèi)脂肪量和CHD危險性已對下列指標(biāo)進行了校正:BMI，年齡，吸煙，心梗家族史，飲酒史，體力活動，停經(jīng)狀態(tài)，激素替代，服用阿斯匹林，飽和脂肪酸及抗氧化分數(shù)。Rexrode W et al. JAMA. 1998;280:1843-1848.趨勢為P0.001,*1英寸=2.54cm五等分12345腰圍 (英寸*)15.0 27.527.5 29.22

20、9.2 31.231.2 34.034.0 0.05 * p0.01 * p0.001第36頁/共95頁*-4-202468體重 (UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-8650 2 4 6 8 10體重二甲雙胍格列苯脲氯磺丙脲-5-2.502.557.510隨機化后時間 (年)平均改變 (kg)UKPDS: 體重結(jié)果常規(guī)治療胰島素第37頁/共95頁UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 85二甲雙胍治療: 身體指標(biāo)的改變Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).數(shù)

21、據(jù)均為均數(shù),治療時間: 6個月。體重 (kg)BMI (Kg/m2)總體脂 (L)總皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)內(nèi)臟脂肪 (L)瘦肉質(zhì)量與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0 與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降% 4% 4% 9% 7%11%15%沒有改變P值 0.0060.0060.0140.0250.013 0.01 NS第38頁/共95頁二甲雙胍治療: 身體指標(biāo)的改變Kurukulasuriya 二甲雙胍降低危險因素的可能機制 降糖效果 體重調(diào)節(jié) 其他作用 - 調(diào)節(jié)血脂 - 抑制血栓形成 - 改善內(nèi)皮功能 第39頁/共95頁二甲雙胍降低危險因素的可

22、能機制 降糖效果第39頁/共95二甲雙胍對血脂的影響總膽固醇低密度脂蛋白膽固醇高密度脂蛋白膽固醇甘油三酯平均變化值%P0.05P0.05P0.05105-5-10-15-200DeFronzo et al. NEJM 1995第40頁/共95頁二甲雙胍對血脂的影響總膽固醇低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯二甲雙胍對2型糖尿病患者纖溶酶原激活物抑制劑-1 (PAI-1) 水平的影響Nagi DK, Yudkin JS. Diabetes Care. 1993;16:621-629.基礎(chǔ)對照組二甲雙胍PAI-1 活性 (U/mL)12周結(jié)果35302520151050 HbA1C = 1.3% 空腹

23、血糖= 55 mg/dL* P5ug/ml 血乳酸水平 5mmol/L、血PH下降 乏力肌痛、呼吸困難、嗜睡、非特異性腹部不適 體溫不升、低血壓、頑固性心動過緩 第75頁/共95頁乳 酸 酸 中 毒 二甲雙胍積累造成的代謝性并發(fā)癥第75頁乳酸酸中毒 定義 患者存在有代謝性酸中毒，并且血漿乳酸濃度超過 2mmol/L 誘因: 糖尿病人 服用雙胍類藥物（尤其在腎功能不良或感染時） 體力過度消耗，脫水，或酗酒發(fā)生率、診斷率低，死亡率極高第76頁/共95頁乳酸酸中毒 定義 發(fā)生率、診斷率低，死亡率極高第76頁/共9二甲雙胍 不良反應(yīng)發(fā)生率作者/時期患者數(shù)目國家全部禁忌癥和風(fēng)險的頻率(%)腎功能損害頻率

24、(%)肝臟疾病頻率(%)心衰頻率(%)CHD頻率包括心肌梗死(%)乳酸酸中毒病例數(shù)Sulkin et al. 103個月89英格蘭南安普敦54222220Holstein et al. 113.5年 308德國利帕 74191.32.5510Emslie-Smith et al.123年1847蘇格蘭泰賽德區(qū)24.54.82.825.23.51Horlen et al. 139個月100美國北卡羅萊納州225未指出14未指出0Calabrese et al. 146個月204美國匹茲堡6212未指出未指出未指出0Kennedy and Herman364838美國未指出4.5未指出未指出未指出

25、未指出Rakovac et al 375年4401奧地利18.93.1未指出13.6未指出未指出Holstein and Stumvoll, Diabetologia 2005第77頁/共95頁二甲雙胍 不良反應(yīng)發(fā)生率作者/時期患者數(shù)目國家全部禁忌癥和 胃 腸 道 反 應(yīng) - 輕 度、短 暫、自 限 - 與 食 物 同 服 可 減 輕 維 生 素 B12 吸 收 減 少 - 長 期 治 療 產(chǎn) 生 , 無 顯 著 臨 床 意 義 乳 酸 水 平 增 高 - 輕 度 增 高 , 餐 后 明 顯 - 減 少 乳 酸 糖 異 生 , 但 不 增 加 骨 骼 肌 的 乳 酸 生 成 - 伴 嚴 重 腎

26、 功 能 不 全 可 導(dǎo) 致 乳 酸 中 毒二甲雙胍安全性第78頁/共95頁 胃 腸 道 反 應(yīng)二甲雙胍安全性第78頁/共95頁大于1000mg/天時胃腸道副作用無劑量依賴性關(guān)系二甲雙胍劑量 (mg/day)% 患者頻率停藥Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7第79頁/共95頁大于1000mg/天時胃腸道副作用無劑量依賴性關(guān)系二甲雙胍劑量生物效應(yīng) 劑量+劑型因素=生物效應(yīng)第80頁/共95頁劑量生物效應(yīng) 劑量+劑型因素=生物效應(yīng)第80頁/共95頁口服藥物制劑發(fā)展歷程第一代：常規(guī)制劑第二代：一般長效制劑或腸溶制劑第三代：控釋或緩釋制劑或其它藥物傳送系統(tǒng)第四代：靶

27、向藥物制劑第81頁/共95頁口服藥物制劑發(fā)展歷程第一代：常規(guī)制劑第81頁/共95頁緩釋制劑定義 緩釋制劑（sustained-release preparations）：指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物的制劑，與相應(yīng)普通制劑比較，給藥頻率至少減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或降低藥物的副作用。一般緩釋制劑中藥物釋放屬1級速度過程。第82頁/共95頁緩釋制劑定義第82頁/共95頁【用法用量】 口服，進餐時或餐后服。開始用量通常為一次1 片（500mg），一日1 次，晚餐時服用，根據(jù)血糖和尿糖調(diào)整用量， 一日最大劑量不超過4 片（2000mg）。如果一次4 片（2000mg）不能達到滿意的療效，可改為一次2 片（1000mg），一日 2 次。本品應(yīng)整片吞服，禁止嚼碎。第83頁/共95頁【用法用量】 口服，進餐時或餐后服。開始用量通常為一次1 制備鹽酸二甲雙胍緩釋片的原因提高患者順應(yīng)性降低本品消化道不良反應(yīng)保證血藥濃度符合本品治療學(xué)要求提高生物利用度，保證吸收均一與穩(wěn)定性第84頁/共95頁制備鹽酸二甲雙胍緩釋片的原因提高患者順應(yīng)性第84頁/共95頁生物利用度Tmax劑量血濃相關(guān)性進食影響峰濃變化常規(guī)制劑50-60%1-3hours無線性關(guān)系推遲達峰時間血清峰濃度降