毒理學(xué)基礎(chǔ).第4章課件

1、毒理學(xué)基礎(chǔ)第四章化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化一）生物轉(zhuǎn)化(Biotransformation)1.概念 化學(xué)毒物在體內(nèi)經(jīng)過多種酶的催化形成其衍生物和分解產(chǎn)物的過程稱為生物轉(zhuǎn)化，又稱代謝轉(zhuǎn)化。2.生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果 代謝解毒（metabolic detoxication）外源性化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，使毒性降低，易于排出體外，縮短了在體內(nèi)的存留時間，對機(jī)體有利。 代謝活化（metabolic activation) 部分外源性化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化使其毒性反而增高，甚至產(chǎn)生致突變、致畸、致癌效應(yīng)。終致癌物 3.毒物代謝酶的基本特性1）.生物轉(zhuǎn)化酶類底物特異性廣泛； 2）.生物轉(zhuǎn)化酶類在體內(nèi)可持續(xù)的少量表達(dá)； 3）.某

2、些外源性化學(xué)物可誘導(dǎo)某些生物轉(zhuǎn)化酶類的合成； 4）.某些生物轉(zhuǎn)化酶類具有基因多態(tài)性。4.毒物代謝酶的分布 生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞 轉(zhuǎn)化能力 器官 細(xì)胞 強(qiáng) 肝臟 肝細(xì)胞 肺臟 Clara細(xì)胞、型上皮細(xì)胞 中等 腎臟 近曲小管細(xì)胞 小腸 粘膜內(nèi)層細(xì)胞 皮膚 上皮細(xì)胞 弱 睪丸 輸精管與支持細(xì)胞二）生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型第一階段：即相反應(yīng)包括： 氧化反應(yīng)； 還原反應(yīng)； 水解反應(yīng)。 第二階段：即相反應(yīng)：又稱結(jié)合反應(yīng)。1氧化作用微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng) 非微粒體氧化酶催化的氧化反應(yīng) 前列腺素生物合成過程中共氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)（3）細(xì)胞色素P-450酶系催化氧化反應(yīng)的特點是

3、：化學(xué)物在生物氧化中呈單加氧反應(yīng)。 總反應(yīng)式為： 底物(RH)+O2+NADPH+H+ 產(chǎn)物(ROH)+H2O+NADP+ 微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類型 、脂肪族羥化：亦稱脂肪族氧化（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類型 ： 、環(huán)氧化反應(yīng)： 、芳香族羥化（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類型環(huán)氧化反應(yīng)（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類型、雜原子（ N-,S-和O-）脫烷基反應(yīng)： （5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類型、氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移： 是經(jīng)細(xì)胞色素P-450催化的氧化脫氨、氧化脫硫、氧化脫鹵素作用。、脂裂解： 細(xì)胞色素P-450催

4、化磷酸酯裂解，如對硫磷氧化生成中間產(chǎn)物，此中間產(chǎn)物可裂解生成對硝基酚和二乙基硫代磷酸。細(xì)胞色素P-450催化羧酸酯裂解可生成羧酸和醛。相反應(yīng)的類型及其結(jié)合酶相反應(yīng)的類型： 葡糖醛酸結(jié)合 硫酸結(jié)合 乙?；饔?甲基化作用 谷胱甘肽(GSH)結(jié)合 氨基酸結(jié)合結(jié)合酶： UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶磺酸轉(zhuǎn)移酶乙酰基轉(zhuǎn)移酶 甲基轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶一、毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制 1酶的誘導(dǎo)和誘導(dǎo)劑 概念： 有些化學(xué)毒物可使某些代謝酶的含量增加和活力增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱為酶的誘導(dǎo)。 凡是具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化學(xué)毒物稱為誘導(dǎo)劑。2誘導(dǎo)劑的類型： (1)巴比妥類： 苯巴比妥(PB)可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450(2B1

5、2、2C、3Al2)，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶，環(huán)氧化物水化酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶。 (2)多環(huán)芳烴類：3-甲基膽蒽(3-MC)和2，3，7，8-四氯二苯并二噁英(TCDD)可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450(1A12)，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶。3-MC還可以誘導(dǎo)環(huán)氧化物水化酶。 (3)醇酮：如乙醇、異煙肼可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450(2E1)。 (4)甾類：如孕烯醇酮16-腈、地塞米松可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450(3A12) (5)、氯貝特(安妥明)類過氧化物酶體誘導(dǎo)劑可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450(4A12)。 (6)、多氯聯(lián)苯(PCB，如Aroclorl254)兼有PB和3-MC樣誘導(dǎo)作用，可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶的活性二、毒物代謝酶的誘導(dǎo) 和抑制的毒理學(xué)意義1.酶的誘導(dǎo)對于化學(xué)毒物的毒作用具有兩方面的影響 如果一種化學(xué)毒物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后生成無毒或毒性小的代謝物，則可加強(qiáng)解毒作用。 如果一種化學(xué)物質(zhì)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化成為活性中間產(chǎn)物，此時酶的誘導(dǎo)則可促進(jìn)和加強(qiáng)該物質(zhì)的毒作用。2.酶的抑