膜性腎病診治相關(guān)問題課件

1、一、繼發(fā)性病因和MN的特點(diǎn)？IMN發(fā)病年齡40歲,兒童多為繼發(fā)。注意乙肝相關(guān)腎,老年要系統(tǒng)地排查腫瘤之可能,生育期女性LN。了解職業(yè)性質(zhì)(接觸橡膠、油漆、燃料、焊接、重金屬)、居所環(huán)境(房屋裝修、家具更新、周圍環(huán)境)、美容美發(fā)(化妝品,染發(fā)劑)、用藥情況(含汞制劑、卡托普利)有助于提供診斷線索。IMN尿蛋白定量很少超過15 g/24 h, 15 g/24 h,要注意MCD或FSGS突然起病,尤其是伴有明顯腎小管功能損害者,要警惕繼發(fā)性MN(藥物、毒物)。大量鏡下血尿,要注意尋找繼發(fā)性病因。2020/11/41一、繼發(fā)性病因和MN的特點(diǎn)？IMN發(fā)病年齡40歲,兒童多為二、正確理解MN病理特征做好

2、病理診斷？小球病變?cè)谧慵?xì)胞；系膜和內(nèi)皮病變比較輕。免疫復(fù)合物沉積僅局限于上皮側(cè),沒有系膜區(qū),基膜內(nèi)和內(nèi)皮下沉積。不伴固有細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞浸潤(rùn)。若出現(xiàn)嚴(yán)重的系膜細(xì)胞增殖,節(jié)段壞死性病變, 明顯系膜細(xì)胞增殖、系膜區(qū)和內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物沉積高度提示繼發(fā)性。明顯的小管間質(zhì)病變,尤其是急性腎小管病變,注意有機(jī)溶劑和其它毒物(藥物、重金屬等)所造成的損傷。2020/11/42二、正確理解MN病理特征做好病理診斷？小球病變?cè)谧慵?xì)胞；2020/11/432020/11/432020/11/442020/11/442020/11/452020/11/452020/11/462020/11/46足細(xì)胞損傷的分

3、子機(jī)制1、裂孔膜蛋白復(fù)合體的解離 2、足細(xì)胞與腎小球GBM的錨錠松解 3、足細(xì)胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)破壞4、足細(xì)胞頂膜區(qū)電荷屏障消失2020/11/47足細(xì)胞損傷的分子機(jī)制1、裂孔膜蛋白復(fù)合體的解離 202020/11/482020/11/482020/11/492020/11/492020/11/4102020/11/410雖然MN是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病,但其腎組織病變則集中在腎小球足細(xì)胞。有GBM的分隔,沉積在GBM外側(cè)的免疫復(fù)合物不易與循環(huán)的炎癥介質(zhì)接觸。炎性介質(zhì)通過球囊排除,一般不引發(fā)炎癥。通過激活補(bǔ)體,足細(xì)胞病變的形成,導(dǎo)致蛋白尿和腎組織損傷。2020/11/411雖然MN是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的

4、疾病,但其腎組織病變則集中在腎小球免疫病理特征？IgG沿GBM呈顆粒狀,彌漫性沉積是MN特征性的免疫病理。早期或免疫復(fù)合物已進(jìn)入消散期的患者,IgG的沉積可以是節(jié)段、不連續(xù)的。除了腎小球IgG沉積外,可伴C3沉積,部分患者還可合并IgM和IgA沉積。如果出現(xiàn)C4和C1q沉積,要注意排除LN。沉積的IgG,以IgG 4為主,其他亞型沉積主要發(fā)生在繼發(fā)性 MN 中，LN以IgG1為主在IgG的4個(gè)亞型,IgG 4主要是通過替代途徑激活補(bǔ)體,而不能激活經(jīng)典途徑,腎小球局部一般只有C3沉積,而沒有C4、C1q沉積。IgG1則不同,它既可以激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑,又可以激活補(bǔ)體替代途徑,這也就造成了的免疫病理

5、表現(xiàn)。MN無腎小球外沉積,若發(fā)現(xiàn)腎小管基膜上IgG沉積要注意排除自身免疫性疾病。2020/11/412免疫病理特征？IgG沿GBM呈顆粒狀,彌漫性沉積是MN特征性2020/11/4132020/11/413三、影響預(yù)后的因素？395 例IMN隨訪10年,非腎病范圍尿蛋白約占27%，進(jìn)一步隨訪其中60% 的發(fā)展為NS，NS腎功能下降速度是非NS的4 倍。我們觀察的35例患者中,NS占67.3%，進(jìn)入SRD均為NS。Du Buf-Vereijken 等對(duì) 25年薈萃分析:所有非NS均未進(jìn)入ESRD; 未經(jīng)治療的MN中5060%在1020年進(jìn)展至ESRD; 有30% 的MN可自發(fā)緩解，但尿蛋白定量8

6、g 時(shí)自發(fā)緩解的較少。女性患者自發(fā)緩解的可能性大于男性，腎功能進(jìn)展速度小于男性。年齡被認(rèn)為是影響膜性腎病預(yù)后的因素之一。膜性腎病的分期與預(yù)后并無直接關(guān)系,但腎小管間質(zhì)損害可影響膜性腎病預(yù)后2020/11/414三、影響預(yù)后的因素？395 例IMN隨訪10年,非腎病范圍尿 四、Heymann腎炎模型？五十年前,Heymann用腎組織勻漿制作出MN動(dòng)物模型闡明靶抗原成分(Megalin)原位( in situ)免疫復(fù)合物補(bǔ)體C5b-9在局部致組織損傷中性內(nèi)肽酶(NEP)是人類足細(xì)胞表面的一種膜蛋白,2002年攜帶NEP突變基因的孕婦,體內(nèi)缺乏NEP,她孕育了一個(gè)正常的胎兒,在妊娠過程中,母體將產(chǎn)生

7、針對(duì)胎兒體內(nèi)NEP的抗體,通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi),并對(duì)胎兒足細(xì)胞上的NEP進(jìn)行攻擊,導(dǎo)致上皮側(cè)免疫復(fù)合物形成、足細(xì)胞損傷和大量蛋白尿的產(chǎn)生2020/11/415 四、Heymann腎炎模型？五十年前,Heymann用腎組Glassock RJ. N Engl J Med 2009MN-上皮下免疫復(fù)合物沉積A 循環(huán)免疫復(fù)合物沉積B 原位免疫復(fù)合物形成（循環(huán)抗體和足細(xì)胞自身抗原結(jié)合）C外源性抗原抗體復(fù)合物結(jié)合至毛細(xì)血管壁2020/11/416Glassock RJ. N Engl J Med 200五、M型磷脂酶A2受體(PLA2R)？2009年7月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道,PLA2R是存在于正常足細(xì)胞

8、表面的膜蛋白.在IMN患者血循環(huán)中能檢測(cè)到抗-PLA2R自身抗體。該研究觀察了37例患者,該抗體的檢出率高達(dá)70%。該抗體屬IgG 4型,其滴度與蛋白尿的消長(zhǎng)之間有一定的相關(guān)性。足細(xì)胞上 PLA2R是人類 MN免疫損傷的靶抗原。 針對(duì)足細(xì)胞自身抗原產(chǎn)生的自身抗體（主要是 IgG4),與相應(yīng)抗原相結(jié)合，形成抗原抗體復(fù)合物，在GBM 上皮側(cè)沉積 ,繼而激活補(bǔ)體形成膜攻擊復(fù)合體 C5b-9，C5b-9 插入足細(xì)胞膜使足細(xì)胞活化。2020/11/417五、M型磷脂酶A2受體(PLA2R)？2009年7月新英格蘭PLA2R問題？PLA2R的發(fā)現(xiàn)對(duì)MN的診斷,疾病活動(dòng)性判斷,治療時(shí)機(jī)的把握以及治療方案的選

9、擇和療效評(píng)估提供了一個(gè)理想的標(biāo)志物。目前的工作對(duì)是什么因素導(dǎo)致了足細(xì)胞上PLA2R抗原決定簇暴露成為自身抗原?抗-PLA2R又是如何導(dǎo)致蛋白尿等問題均沒有給予回答。2020/11/418PLA2R問題？PLA2R的發(fā)現(xiàn)對(duì)MN的診斷,疾病活動(dòng)性判斷六、KDIGO治療指南解讀？Kidney Disease Improving Global Outcomes改善全球腎臟病預(yù)后組織2020/11/419六、KDIGO治療指南解讀？Kidney Disease 已頒布KDIGO國(guó)際指南2011年腎小球性腎炎指南2020/11/420已頒布KDIGO國(guó)際指南2011年2020/11/420KDIGO指南推

10、薦等級(jí)&循征依據(jù)等級(jí)2020/11/421KDIGO指南推薦等級(jí)&循征依據(jù)等級(jí)2020/11/421膜性腎病KDIGO指南推薦意見治療患者的選擇推薦表現(xiàn)為腎病綜合征（1C）且具備以下條件之一的患者，才考慮使用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑：至少經(jīng)過6個(gè)月的降蛋白尿治療，但尿蛋白仍持續(xù)大于4 g/d或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢(shì)（1B）；存在腎病綜合征相關(guān)的嚴(yán)重、致殘或者威脅生命的臨床癥狀（1C）612個(gè)月內(nèi)血清肌酐升高30%，但估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）不低于2530 ml /（min1.73m2），且上述改變非腎病綜合征并發(fā)癥所致（2C）。對(duì)于血清肌酐持續(xù)3.5 mg/dl（eGFR3

11、0 ml/min）及腎臟體積明顯縮小者，或同時(shí)存在嚴(yán)重或潛在的威脅生命的感染者，建議避免使用免疫抑制治療（未分級(jí)）2020/11/422膜性腎病KDIGO指南推薦意見治療患者的選擇推薦表現(xiàn)為腎病大約80%成人IMN表現(xiàn)為腎病綜合征，約20%患者可出現(xiàn)自發(fā)性完全緩解，15-20%部分緩解。緩解可發(fā)生在病程的18-20月，最新研究平均緩解期為起病后14.7 11.4月（J Am Soc Nephrol. 2010 on-lineJan 28, 2010）15-30%患者緩解后會(huì)出現(xiàn)1次或多次復(fù)發(fā)。50%患者會(huì)持續(xù)存在腎病綜合征，其中30%會(huì)在10年內(nèi)進(jìn)展至ESRD?；颊哳A(yù)后 主要與年齡、性別、蛋白

12、尿的程度、發(fā)病時(shí)的腎功能有關(guān)。原理闡述膜性腎病KDIGO指南推薦意見2020/11/423大約80%成人IMN表現(xiàn)為腎病綜合征，約20%患者可出現(xiàn)自發(fā)膜性腎病KDIGO指南推薦意見膜性腎病的初始治療推薦隔月交替口服/靜脈激素聯(lián)合口服烷化劑治療6個(gè)月(1B) 與苯丁酸氮芥相比，建議治療首選CTX (2B)推薦初始方案后進(jìn)行至少6個(gè)月的持續(xù)治療(除非腎功能惡化)，再對(duì)患者緩解情況進(jìn)行評(píng)估(1C)對(duì)于腎功能短期內(nèi)（1-2月）出現(xiàn)急劇惡化，且不伴大量蛋白尿（15g/d）者，可考慮重復(fù)腎活檢（未分級(jí)）不推薦激素單藥(1B)、不建議MMF單藥(2C)、RTX (2D)、ACTH (2C)用于初始治療202

13、0/11/424膜性腎病KDIGO指南推薦意見膜性腎病的初始治療推薦隔月交隔月交替口服/靜脈激素聯(lián)合口服烷化劑治療?第 1 個(gè)月:靜脈滴注甲潑尼龍(1g),每日1次，連用3d,然后 口服甲潑尼龍(0.4 mg/ kg.d)，連用27d; 第 2 個(gè)月:口服苯丁酸氮芥(0.20 mg/ kg.d)或口服環(huán)磷酰胺(2.5 mg/kg.d)30d; 第3個(gè)月:重復(fù)第1個(gè)月; 第4個(gè)月:重復(fù)第 2 個(gè)月; 第5個(gè)月:重復(fù)第 1 個(gè)月; 第6個(gè)月:重復(fù)第 2 個(gè)月。Ponticelli 等提出的的意大利方案，蛋白尿緩解率從 36%增至 76%，10 年腎臟存活率從 60%增至 92%2020/11/42

14、5隔月交替口服/靜脈激素聯(lián)合口服烷化劑治療?第 1 個(gè)月:靜脈靜脈沖擊CTX與口服CTX治療IMN研究為前瞻性.小樣本研究33例。二組均給予強(qiáng)的松0.5mg/kg.d治療1年。 口服CTX17例，口服CTX1.52mg/kg/d6月。 靜脈CTX16例，靜脈CTX治療500mg/月6月結(jié)論 ：靜脈使用 CTX與口服 CTX比較，能顯著增 加血白蛋白水平。 Dede F et al.J NEPHROL 2008;21(4)560.52020/11/426靜脈沖擊CTX與口服CTX治療IMN研究為前瞻性.小樣本研究CTX副作用？文獻(xiàn) 報(bào)告CTX累積量36g,不增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，CTX36g則 明顯增

15、加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于性腺，CTX導(dǎo)致卵巢功能 的衰竭與年齡和劑量有關(guān)，年齡30歲，CTX導(dǎo)致100 的卵巢功能減退，2030歲，CTX導(dǎo)致50的 減退，年齡20歲，CTX導(dǎo)致13的減退。閉經(jīng)也與年齡有關(guān)系，20歲時(shí)，CTX累積20.4g可以導(dǎo)致 閉經(jīng)，30歲時(shí)，CTX積累9.3g導(dǎo)致閉經(jīng)，40歲時(shí)，累積 CTX5.2g導(dǎo)致閉經(jīng)。 2020/11/427CTX副作用？文獻(xiàn) 報(bào)告CTX累積量36g,不增加腫瘤的風(fēng)膜性腎病KDIGO指南推薦意見膜性腎病初始治療替代方案對(duì)前述方案不能耐受或有治療禁忌者，推薦使用CsA或TAC至少6個(gè)月(1C)若CNI類藥物治療6個(gè)月未獲得緩解，建議終止其治療(2C)

16、獲得CR或PR后，建議在4-8周內(nèi)逐漸降低CNI類藥物劑量至初始劑量的50%并維持至少12個(gè)月(2C)在初始治療期間以及出現(xiàn)難以解釋的肌酐升高(20%)現(xiàn)象，建議對(duì)CNI血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)(未分級(jí))2020/11/428膜性腎病KDIGO指南推薦意見膜性腎病初始治療替代方案對(duì)前鈣調(diào)免疫抑制劑治療免疫性腎病作用機(jī)制免疫機(jī)制非免疫機(jī)制 抑制B細(xì)胞作用于足細(xì)胞作用于T細(xì)胞FK506CSA2020/11/429鈣調(diào)免疫抑制劑治療免疫性腎病作用機(jī)制免疫機(jī)制抑制B細(xì)胞作用于他克莫司的免疫作用機(jī)制T細(xì)胞受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞細(xì)胞核離子通道信號(hào)IL-2基因脫磷酸作用他克莫司免疫作用機(jī)制：FK506-FKBP12

17、復(fù)合物通過抑制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶抑制活化T細(xì)胞核因子(NF-AT)活性，從而降低IL-2的轉(zhuǎn)錄水平，抑制T細(xì)胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用Lancet 1997; 349:330Drugs 2003; 63:1247-1297FK506能抑制B細(xì)胞（抑制IL-10 、IL-8、VPF）2020/11/430他克莫司的免疫作用機(jī)制T細(xì)胞受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞細(xì)胞核離子他克莫司的非免疫作用機(jī)制足細(xì)胞腎小球基底膜膠原IV層粘連蛋白TRPC6瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道蛋白6 (TRPC6)是聯(lián)系足細(xì)胞裂孔隔膜與細(xì)胞骨架的重要分子他克莫司能夠與TRPC6結(jié)合，抑制其活性，發(fā)揮抑制足細(xì)胞損傷及緩解蛋白尿的作用

18、。他克莫司對(duì)腎臟的非免疫作用機(jī)制：J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-10752020/11/431他克莫司的非免疫作用機(jī)制足細(xì)胞腎小球膠原IV層粘連蛋白TRPCsA治療?劑量:3.5 5.0 mg/kg.d,分兩次口服,與潑尼松0.15 mg / kg.d 合用,維持 6 個(gè)月。建議從小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量。療效敏感者，建議持續(xù)治療至少1年。對(duì)于部分緩解的患者,尤其高復(fù)發(fā)率者，可考慮長(zhǎng)期低劑量維持用藥(1. 5 mg/kgd)。建議常規(guī)監(jiān)測(cè) CsA 濃度及腎功當(dāng)血藥濃度在 104 146 nmol/L( 谷值) 或333 500 nmol / L( 峰值

19、) 被視為無毒。2020/11/432CsA治療?劑量:3.5 5.0 mg/kg.d,分兩次口對(duì)于伴有明顯腎小球?yàn)V過率下降腎活檢發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重小管間質(zhì)慢性化損害的患者,選擇CsA治療應(yīng)慎重。2020/11/433對(duì)于伴有明顯腎小球?yàn)V過率下降2020/11/433FK506?0. 05 0. 075 mg / kg.d ，分兩次口服，合用潑尼松，維持 6 12 個(gè)月。建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量.避免急性腎毒性。2020/11/434FK506?0. 05 0. 075 mg / kg.d 膜性腎病KDIGO指南推薦意見對(duì)初始治療抵抗及復(fù)發(fā)性膜性腎病建議對(duì)烷化劑初始治療抵抗者（1

20、0-30%）使用CNI類藥物(2C)，建議對(duì)CNI類藥物初始治療抵抗者使用烷化劑類藥物(2C)建議復(fù)發(fā)性腎病蛋白尿患者使用與初始緩解相同的治療方案(2D)； 如果初始治療使用激素-烷化劑(6個(gè)月方案)，建議復(fù)發(fā)時(shí)該方案僅重復(fù)使用1次(2B)輕度復(fù)發(fā)( 完全緩解后再出現(xiàn)亞腎病程度的蛋白尿時(shí)) 不需要任何特定的治療，并應(yīng)保守。血壓應(yīng)保持 125/75 mmHg并應(yīng)用 ACEI 或 ARB 作為一線治療藥物。2020/11/435膜性腎病KDIGO指南推薦意見對(duì)初始治療抵抗及復(fù)發(fā)性膜性腎膜性腎病的治療原則？*降低風(fēng)險(xiǎn)措施*考慮藥物風(fēng)險(xiǎn)ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素重度蛋白尿8g/天，RFT中度蛋白尿48

21、g/天，RFT(腎功能)正常BP125/75ACEI/ARB飲食監(jiān)測(cè)3/12*持續(xù)4g/天*持續(xù)8g/天RFTBP125/75ACEI/ARB飲食監(jiān)測(cè)6/12細(xì)胞毒藥物+激素或*CNICNI*或細(xì)胞毒藥物+激素MMF*ACTH*RTXEculizumab輕度蛋白尿4g/天，RFT正常BP125/75ACEI/ARB監(jiān)測(cè)Eculizumab：人源型抗C5單克隆抗體 2020/11/436膜性腎病的治療原則？*降低風(fēng)險(xiǎn)措施重度蛋白尿中度蛋白尿BP抗CD20單克隆抗體Ritumximab是針對(duì)B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體CD20抗原是信號(hào)傳導(dǎo)通道復(fù)合物的一部分，參與調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化Ritumximab可以抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡2020/11/437抗CD20單克隆抗體Ritumximab是針對(duì)B細(xì)胞表面抗原利妥昔單抗治療IMN14例患者，第 1 、15天Rituximab 1.0g 靜滴，隨訪12個(gè)月研究表明利妥昔單抗能顯著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高總體緩解率（57.1%），能否提高遠(yuǎn)期腎臟存活率有待證實(shí)。 Rituximab treatment of idiopa