(完整word版)HER2 陽性乳腺癌靶向治療研究進(jìn)展

1、(完整word 版)HER2 陽性乳腺癌靶向治療研究進(jìn)展(完整word 版)HER2 陽性乳腺癌靶向治療研究進(jìn)展HER2 陽性乳腺癌靶向治療研究進(jìn)展萬婦女發(fā)生乳腺癌，約33，近年來我國城20%-25%的乳腺癌患者人表皮生2(Human epidermal growth factor receptor 陽HER2+3HER2 表皮生長因子受體家族4PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK通路,參與細(xì)胞的生長、活化和增殖過程.針對乳腺癌以HER2單克隆抗體曲妥珠單抗曲妥珠單克隆抗體（Trastuzumab）是人源化的重組抗HER2 來自人和 5 來自鼠的IgG選擇性作用于HER-2HE

2、R2阻斷HER2HER-2ADCCHER-2分子靶向藥物,明顯提高了HER2（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于HER-2 陽性乳腺癌的輔助治療以及晚期解救治療4。對于HER2HER226，HER-2(3+）患者有效35%415，其中HER-2（3+）患者有效率為18%5。曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用化療藥物治療HER2瑞24%86紫杉類中加入曲妥珠單抗能夠顯著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存 期7,有關(guān)兩種化療藥聯(lián)合曲妥珠單抗的療效的實(shí)驗(yàn)表明含曲妥珠單抗的三藥聯(lián)6用曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療策略。四項(xiàng)曲妥珠單抗術(shù)后輔助治療HER2+早期乳腺癌的大型臨床研究結(jié).

3、HERA年治療組的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低33471HER2 陽性乳腺癌患者的預(yù)后，部分對照組患者交叉接受了曲妥珠單抗治療的預(yù)后也得到了提高B31 和N-9831(AC152%,33%10.曲妥珠23議曲妥珠單抗與紫杉醇同時(shí)使用11。BCIRG006AC-TH另一組為TCH1的ACT5 年DFS84和81%75；5年OS率分別為9291%,均顯(87%）.兩試驗(yàn)組之間DFS 和OSACTH12.(pathologic Complete Response pCR）與單純化療相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療HER2+乳腺癌能顯著提高pCR。相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明TFECpCR(60%vs26%)和3DFS（100

4、 vs853%)13NOAH235（event-free survivaEFS。研究結(jié)果顯示在化療基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗能顯著提高pC（38. vs19.5和3年EFS（71 vs56%)1 MetaHER21。1。2 帕妥珠單抗帕妥珠單抗是一種新的HER-2HER2ECDHER2 與Her之后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。其既對HER-2HER-2.I/II相關(guān)研究報(bào)告指出聯(lián)合帕妥珠單克隆抗體可以增加曲妥珠單克隆抗體的療效這項(xiàng)臨床研究納入曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合常規(guī)化療失敗HER-2 陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者采用帕妥珠單克隆抗體和曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合治療，客觀反應(yīng)率為24。2，臨床反應(yīng)率為50%,不良反應(yīng)輕到中度

5、患者可以耐受II期隨機(jī)雙盲多中心臨床研究CLEOPATRA表,HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者不良反應(yīng)兩組未見明顯差異帕妥珠單抗未增加曲妥珠單抗心臟毒性反應(yīng)15-16。2酪氨酸激酶抑制劑2.1 拉帕替尼拉帕替尼是同時(shí)抑制HER2 和HER1用于HER2 受體的細(xì)胞內(nèi)ATP具有協(xié)同抑制HER22007 年美國FDA尼上市，用于治療HER2EGF100151是對HER-2新的治療途徑.拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱與單藥卡培他濱比較的III,對于HER2在ASCO2012相比于拉帕替尼,可明顯延長PFS約 40的女性在初始診斷時(shí)就為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，在輔助或新輔助治療中,18%接受了曲妥珠單抗治療，約20%.46%

6、的女性有肝1250mg/1500mg/ 天直到疾病進(jìn)展。曲妥珠單抗的劑量是紫杉類治療期間2mg/kg(每周）或6mg/kg（6mg/kg(每三周）4在意向性治療分析中,拉帕替尼和曲妥珠單抗組的中位PFS88個(gè)月HR=1.3； 95%C1.06-1.67;p=01。對于HER2這種差異更為明顯，拉帕替尼和曲妥珠單抗組的中位PFS9.0 和137（HR=1.48；95%CI：1151003).總體生存期無,17.8的女性因?yàn)槎拘?0.6。服用拉帕替尼更常見腹瀉、皮疹和厭食。18。因此在 NCCN 指南推薦中，對于曲妥珠單抗治療失敗的HER23 抗體-藥物共軛物Trastuzumab emtansi

7、ne（TDM1)為新型抗體、藥物共軛物，由直接作用于HER2maytansine.II（mBC）35。T-DM1 可使HER2HER3 復(fù)合物裂解，從而抑制磷脂酰肌醇 -4，53激酶（PI3K）信號通路，并阻止HER2HER2（p95）-HER2ADCC,TDM1 對HER2HER2表明其可選擇性靶向作用于HER-2.T-DM1帕替尼的HER2HER2KPL4抗或PI3KGCD-0941最新完成的首個(gè)隨機(jī)、開放III（ EMILIA）了T-DM1HER2-陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(mBC）,T-DM1患者的PFS顯著延長96 vs 6.4個(gè)月；HR=。6（9 C： 0。55 to 077;P&l；0。

8、00，第二次中期分析結(jié)果顯示總生存期分別為 309vs25.1CI0.55 085;Plt;0.001TDM1。6% vs 30.8; P<；0.001）;所有次要研究指標(biāo)均顯示TDM1,3T-DM1(57% vs 41%).T-DM1 的血小板減少癥的發(fā)生率和血清轉(zhuǎn)氨酶水平增加較高，而腹瀉，惡心，嘔吐,掌跖紅腫的發(fā)生率拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組更高。結(jié)果顯示T-DM1PFS和OS,19202013年2月22（FD批準(zhǔn)T-DM1作為 HER2晚期（轉(zhuǎn)移）4 總結(jié)和展望綜上所述，針對HER2新的靶向治療藥物越來越多地進(jìn)入臨床,在應(yīng)用這些藥物的同時(shí)也要看到這類藥物價(jià)格昂貴，嚴(yán)格把握用藥指,合理選擇

9、用藥時(shí)機(jī)和適當(dāng)配合傳統(tǒng)的手術(shù)及放化療才能達(dá)到個(gè)體化的最佳治療效果。目前，仍有許多問題尚需解決，如HER2靶向治療與放療、化療及內(nèi)分泌治療的相關(guān)性，靶向藥物的耐藥性、心臟毒性等。隨著生物程及基因技術(shù)的發(fā)展未來將會促進(jìn)新的抗HER2藥物的出現(xiàn)，將為乳腺癌的治療提供進(jìn)一步的選擇和前.參考文獻(xiàn)：Breast cancer in developing 。 Lancet， 374（9701）:1567， Nov 2009.2HirofumiMukai.Treatmentstrategyforher2positivecancer。 Int J Clin Onco， 1（4：33？C34， Aug 2010.

10、3。吳震宇.三陰性乳腺癌和HER2J2015，35（1：46-4。應(yīng)香蘭，應(yīng)亞君,陸永明.浸潤性乳腺癌HER2J201，31（：227。ASCO/CAPHER2擴(kuò)增狀態(tài)J2014,22121316.7。 王學(xué)麗，王澤興。浸潤性乳腺癌326 例近似分子分型分析及意義J.20121(12：74750.8。VicenteValero， JohnForbes， MarkD.etal。 Multicenter phaseiiirandomizedtrialcomparingdocetaxelandtrastuzumabwith docetaxel， carboplatin， and trastuzuma

11、b as firstline chemotherapy for patients with her2gene-amplified metastatic breastcancer（bcirg007stud： twohighlyactivetherapeutic regimens。 J Clin Oncol, 29（2)：149?C156, Jan 。9。AndrewM。 Wardley,XavierPivot， etal.Randomizedphase iitrialoffirst-linetrastuzumabplusdocetaxelandcompared with trastuzumab

12、plus docetaxel in her2positive metastaticbreastcance。JClinOncol,2（976?C983，F(xiàn)eb2010.HER2影響J201，21（1：649-65。J2014,1（11：921-924.12。張頻，于世英，沈鎮(zhèn)宙等。中國HER2 陽性早期乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療的初步結(jié)果J.中華醫(yī)學(xué)雜志，2012,92（47):33453349。13EdithPerezEdwardH.RomondVeraJ.Sumanetal。Fouryear followup of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy

13、for operable human epidermal growth factor receptor breast cancer: joint analysis of data from ncctg n9831 and nsabp b-31。 J Clin Onco， 29(2：3366？C337， Sep 201。14EdithA.Perez,VeraJSumanNancyE.DavidsonetalSequentialversusconcurrenttrastuzumabinadjuvantchemotherapy forbreastcance。 JClinOnco， 2（34491?C

14、449， Dec20115 。 Dennis Wolfgang Nicholas et al. Adjuvant trastuzumab in her2-positive breast cancer. N Engl Med， 365(14）:1273?C1283， Oct 2011.J,2015,35（1)：134137。 陽性乳腺癌的Meta分析J 943945.18ERPR 及Cerb B2發(fā)轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)及其臨床意義山東醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校學(xué)報(bào)， 2014,366：423-426.19。Sandra M. Swain， SungBae Kim， Javier Corts, et al.Pertuzumab， trastuzumab， and docetaxel for her2positive metastatic breast cancer （cleopatra stud： overall survival result