藥品生產(chǎn)監(jiān)督原料藥檢查重點內(nèi)容和檢查方法指導原則

1、藥品生產(chǎn)監(jiān)督原料藥檢查重點內(nèi)容和檢查方法指導原則原料藥是指用于生產(chǎn)藥物制劑的活性物質(zhì)，在監(jiān)督檢查時，應(yīng)重點關(guān)注原料藥生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性以及雜質(zhì)的可控性，當與其他原料藥共用生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備時，還應(yīng)關(guān)注其清潔操作的有效性。無菌原料藥的無菌保證參考無菌藥品分則檢查。1.設(shè)備檢查方法:現(xiàn)場檢查設(shè)備及管道，檢查清潔規(guī)程及清潔操作。檢查內(nèi)容：1.1設(shè)備的潤滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)能否避免與中間產(chǎn)品或原料藥接觸。1.2生產(chǎn)盡量是否使用密閉設(shè)備，敞口設(shè)備或者打開時是否有避免污染的措施。1.3非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)時是否對設(shè)備徹底清潔。1.4同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或者階段性連續(xù)生產(chǎn)數(shù)個批次時，是否規(guī)定適當?shù)臅r間間隔對

2、設(shè)備進行清潔。1.5清潔程序驗證后，是否定期按照驗證中的檢驗方法對殘留物進行監(jiān)測。2.生產(chǎn)工藝規(guī)程檢查方法：檢查工藝規(guī)程的完整性。檢查內(nèi)容：生產(chǎn)工藝規(guī)程是否至少包括以下內(nèi)容：2.1所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱；2.2所使用原料、中間產(chǎn)品的名稱、代碼、投料量或投料比；投料量不固定的，應(yīng)注明每種批量或產(chǎn)率的投料計算方法及投料量的合理變動范圍;2.3生產(chǎn)地點、主要設(shè)備（型號及材質(zhì)等）;2.4操作順序，所用工藝參數(shù)的范圍；完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用）；2.5按生產(chǎn)階段或時限計算的預(yù)期收率范圍；2.6取樣方法說明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標準；2.7特殊預(yù)防措施、注意事項；2.8中間

3、產(chǎn)品或原料藥的貯存條件、貯存期限。3.質(zhì)量管理檢查方法：檢查成品、物料和相關(guān)材料的質(zhì)量標準，抽查原料藥雜質(zhì)檔案的建立情況，檢查持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品和有關(guān)考察報告、記錄。檢查內(nèi)容：3.1質(zhì)量標準3.1.1原料藥使用物料的質(zhì)量標準是否根據(jù)原料藥生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對供應(yīng)商的質(zhì)量評估情況合理制定。3.1.2原料藥質(zhì)量標準是否包括對雜質(zhì)的控制（如有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑）。3.1.3中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對質(zhì)量有重要影響時，是否也制定了相應(yīng)材料的質(zhì)量標準。3.2雜質(zhì)檔案3.2.1在產(chǎn)的每種原料藥是否均建立了雜質(zhì)檔案。雜質(zhì)檔

4、案是否包括：產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)，每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標（如保留時間）、雜質(zhì)含量范圍，已確認雜質(zhì)的類別（如有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、溶劑）。3.2.2 是否定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊申報資料中的雜質(zhì)檔案，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，查明原料、設(shè)備運行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。3.3原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察：3.3.1穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)是否與上市產(chǎn)品相同或相仿。3.3.2是否將正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。3.3.3有效期短的原料藥，在進行持續(xù)穩(wěn)穩(wěn)定性考察時是否適當增加檢驗頻次。4.生產(chǎn)管理檢查方法：檢查生產(chǎn)車間生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施、物料和人員

5、操作，結(jié)合生產(chǎn)工藝規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等管理文件和記錄。檢查內(nèi)容：4.1生產(chǎn)操作4.1.1用于生產(chǎn)的物料的分裝容器是否有標識并標明以下內(nèi)容：物料的名稱或代碼；接收批號或流水號；物料的重量或數(shù)量；必要時，標明復(fù)驗。4.1.2 生產(chǎn)過程中關(guān)鍵步驟產(chǎn)品收率是否符合規(guī)定，超出規(guī)定的是否進行調(diào)查，以確定偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。4.1.3中間控制4.1.3.1 中間控制標準和控制范圍是否與原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟相適應(yīng)。4.1.3.2 從事中間控制的生產(chǎn)部門人員經(jīng)過相關(guān)培訓，掌握操作規(guī)程。4.1.3.3 中間控制是否按照質(zhì)量管理部門批準的操作規(guī)程和控制范圍進行。4.1.4病毒的去除或滅活4

6、.1.4.1是否建立按照病毒去除和滅活的操作規(guī)程，病毒去除和滅活的工藝是否經(jīng)過驗證。4.1.4.2病毒的去除或滅活使用敞口設(shè)備的，敞口操作區(qū)是否與其它操作區(qū)分開，并設(shè)獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。4.1.4.3 不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的純化操作是否使用不同的設(shè)備。4.1.5混合4.1.5.1參與混合的各批次產(chǎn)品是否按照規(guī)定工藝生產(chǎn)并有生產(chǎn)記錄，混合前是否分別進行了單獨檢驗，證明均符合相關(guān)質(zhì)量標準。4.1.5.2混合過程的裝載量、混合轉(zhuǎn)速、混合時間等關(guān)鍵參數(shù)是否經(jīng)過確認，操作規(guī)程中是否進行監(jiān)測控制并記錄。4.1.5.3混合后的批次是否進行放行檢驗。4.1.5.4混合的批記錄是否能夠追溯到參與混合的每個

7、單獨批次。4.1.5.5 口服固體制劑或混懸劑所使用原料藥的混合工藝是否經(jīng)過驗證，證明混合后的產(chǎn)品的質(zhì)量均一性、關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）符合要求。4.1.5.6 混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，是否對混合后的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。4.1.5.7 混合后產(chǎn)品的有效期是否根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。4.2包裝操作4.2.1包裝容器使用前是否按照操作規(guī)程進行清潔，原料藥質(zhì)量標準有微生物限度要求的是否進行消毒。4.2.2 重復(fù)使用的容器使用前是否去除或涂毀容器上原有的標簽，并按照操作規(guī)程進行清潔。4.2.3對外銷售的中間產(chǎn)品或原料藥的容器是否采用便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化的

8、封裝措施。4.3原料藥生產(chǎn)批次劃分4.3.1連續(xù)生產(chǎn)的原料藥以在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。4.3.2 間歇生產(chǎn)的原料藥以一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。5.不合格中間產(chǎn)品、原料藥的處理檢查方法：檢查返工、重新加工的操作規(guī)程和記錄，檢查生產(chǎn)車間相關(guān)設(shè)備設(shè)施和人員操作，檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程，檢查返工、重新加工和物料、驗證報告和記錄，檢查返工、重新加工質(zhì)量標準、檢驗結(jié)果和穩(wěn)定性考察記錄、報告。檢查內(nèi)容：5.1 返工5.1.1是否對返工的操作過程和返工后物料進行檢驗和質(zhì)量評估，確保返工后物料的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響；5.1.2 多數(shù)批

9、次都要進行的返工，是否通過驗證將返工作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。5.2重新加工5.2.1對重新加工的物料、產(chǎn)品，是否進行了檢驗及必要的穩(wěn)定性考察，并有完整的文件和記錄；是否重新加工的每個批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進行比較，證明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。5.2.2是否按照經(jīng)驗證的操作規(guī)程進行重新加工。6.物料和溶劑的回收檢查方法：檢查回收的操作規(guī)程和記錄，檢查生產(chǎn)車間相關(guān)設(shè)備設(shè)施和人員操作，檢查回收工藝驗證報告和記錄，檢查溶媒質(zhì)量標準和檢驗記錄。檢查內(nèi)容：6.1反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥回收是否有經(jīng)批準的回收操作規(guī)程，是否建立回收的物料或產(chǎn)品的質(zhì)量標準。6.2