asconsclc治療進展審批共48張課件-2

asconsclc治療進展審批幽默來自智慧，惡語來自無能asconsclc治療進展審批asconsclc治療進展審批幽默來自智慧，惡語來自無能2012ASCONSCLC治療進展進展1：EGFR突變的晚期NSCLC患者一線使用EGFR-TKI，OS獲益未得到證實OPTIMALWJTOG3405asconsclc治療進展審批幽默來自智慧，惡語來自無能as1asconsclc治療進展審批共48張課件_2asconsclc治療進展審批共48張課件_2asconsclc治療進展審批共48張課件_2asconsclc治療進展審批共48張課件_2兩組OS(2012年)無差異ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.051015202530354000.20.40.60.81.0時間(月)OS(%)厄洛替尼(n=82)：中位22.69個月健擇/卡鉑(n=72)：中位28.85個月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915兩組OS(2012年)無差異ZhouCC,etal.WJTOG3405：研究設(shè)計與最初報告的結(jié)果吉非替尼(n=88)順鉑+多西他賽(n=89)局部晚期/轉(zhuǎn)移性(IIIB/IV)或復(fù)發(fā)的NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療(允許輔助)ECOGPS0-175歲(N=177)主要終點PFSR男性：31%吸煙：31%腺癌：97%時間(月)0102030401.00.80.60.40.20.0無進展生存概率吉非替尼順鉑+多西他賽中位PFS(月)9.26.3HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11(2):121-128.WJTOG3405：研究設(shè)計與最初報告的結(jié)果吉非替尼順鉑+PFS(2012年)MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.01224364860020406080100時間(月)PFS(%)HR=0.520;95%CI=0.378-0.715;P<0.001吉非替尼順鉑+多西他賽中位PFS(月)9.66.6PFS(2012年)MitsudomiT,etal.兩組OS(2012年)無差異MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.吉非替尼順鉑+多西他賽中位OS(月)35.538.801224364860020406080100時間(月)OS(%)61830425466HR=1.185;95%CI=0.767-1.829;P=0.443兩組OS(2012年)無差異MitsudomiT,et與化療相比，EGFR-TKI可改善EGFR突變

患者的PFS，但不能延長OS22.6928.8535.538.819.319.6與化療相比，EGFR-TKI可改善EGFR突變

患者的PFS一線化療后接受TKI的比例顯著

高于一線TKI后接受化療的比例臨床研究一線接受TKI一線接受化療一線接受TKI的比例后續(xù)化療的比例一線接受化療的比例后續(xù)TKI的比例WJTOG3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract#7521.InoueA,etal.2011ASCOAbstract#7519.ZhouC.etal.2012ASCOAbstract#7520.提示一線化療后更有機會接受后續(xù)治療一線化療后接受TKI的比例顯著

高于一線TKI后接受化療的比進展2：健擇/鉑類基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物的治療模式可能帶來獲益FAST-ACTII研究進展2：健擇/鉑類基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物的治療模式可能帶來獲益FFAST-ACTII：研究設(shè)計治療治療后篩選安慰劑厄洛替尼150mg/d初治IIIB/IV期NSCLCECOGPS0-1(N=451)R11PD健擇

(D1、D8)順鉑或卡鉑(D1) 4周期，最多6周期安慰劑(D15-D28)健擇

(D1、D8)順鉑或卡鉑(D1) 4周期，最多6周期厄洛替尼150mg/d(D15-D28)PD根據(jù)分期、組織學(xué)吸煙狀態(tài)與化療方案分層研究后主要終點：PFS次要終點：ORR、OS、生活質(zhì)量、安全性

、生物標(biāo)記物分析MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.健擇1250mg/m2，順鉑75mg/m2或卡鉑AUC5FAST-ACTII：研究設(shè)計治療治療后篩選安慰劑厄洛替尼入組標(biāo)準(zhǔn)年齡18歲組織學(xué)確認(rèn)為IIIB或IV期NSCLC有可測量或可評估病灶ECOGPS0-1預(yù)期生存至少3個月足夠器官、血液、生化功能MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.入組標(biāo)準(zhǔn)年齡18歲MokT,etal.2012A基線特征MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.GCE

(n=226)GCP(n=225)中位年齡(歲)(范圍)58(18-81)56(18-79)性別：男(%)5862ECOGPS：0/1(%)26/7426/74吸煙狀態(tài)：正/曾/不(%)29/22/5029/23/48組織學(xué)：鱗/腺/大細胞/其他(%)15/77/<1/816/75/1/8分期：IIIB/IV(%)9/9111/89基線特征MokT,etal.2012ASCOAbPFS(主要終點)MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.研究者評估1.00.80.60.40.200481216202428時間(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位7.6個月安慰劑(n=223)：中位6.0個月HR=0.5795%CI=0.46-0.70P<0.0001PFS(主要終點)MokT,etal.2012APFS(主要終點)MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.獨立評審評估時間(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位10.0個月安慰劑(n=223)：中位7.4個月HR=0.5895%CI=0.46-0.72P<0.00011.00.80.60.40.2

00481216202428PFS(主要終點)MokT,etal.2012APFS分層分析MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.0.20.40.61.00.57(0.46-0.70)0.48(0.36-0.61)0.94(0.61-1.43)0.33(0.23-0.47)0.81(0.63-1.05)0.72(0.49-1.07)0.52(0.41-0.66)0.52(0.26-1.03)0.57(0.46-0.71)0.50(0.39-0.64)0.90(0.60-1.33)0.80(0.56-1.15)0.87(0.58-1.31)0.39(0.28-0.53)0.56(0.45-0.69)0.67(0.30-1.50)全組(n=451)<65歲(n=349)65歲(n=102)女性(n=179)男性(n=272)ECOGPS0(n=118)ECOGPS1(n=333)IIIB期(n=45)IV期(n=406)腺癌(n=342)非腺癌(n=109)正吸煙(n=131)曾吸煙(n=101)不吸煙(n=219)健擇/卡鉑(n=413)健擇/順鉑(n=35)厄洛替尼更好安慰劑更好HR(95%CI)PFS分層分析MokT,etal.2012ASCO腫瘤緩解情況研究者評估GCE

(n=226)GCP(n=225)CR(%)1<1PR(%)4217ORR(%)43*18SD(%)3862DCR(%)8180PD(%)1617未評估(%)44獨立評審評估GCE

(n=226)GCP(n=225)CR(%)00PR(%)43.815.6ORR(%)43.815.6SD(%)40.370.7DCR(%)84.186.2PD(%)9.37.1未評估(%)6.66.7MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.*P<0.0001在出現(xiàn)客觀緩解患者中，厄洛替尼組的中位緩解持續(xù)時間顯著長于安慰劑組10.3個月

vs.5.6個月[HR=0.32;95%CI=0.21-0.50;P<0.0001]腫瘤緩解情況研究者評估GCEGCPCR(%)1<1PR(后續(xù)治療GCE(n=226)GCP(n=225)二線任何(%)3976TKI(%)473抗代謝類化療(%)171紫杉類化療(%)161含鉑化療(%)70GCE(n=226)GCP(n=225)三線任何(%)1320紫杉類化療(%)56抗代謝類化療(%)18

TKI

(%)14四線任何

(%)58抗代謝類化療

(%)<13

其他抗腫瘤藥(%)22

TKI

(%)<11MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.總生存數(shù)據(jù)尚不完全成熟后續(xù)治療GCEGCP二線任何(%)3976安全性GCE(n=226)GCP(n=222)任何所有級別不良事件(%)100100

任何治療相關(guān)的所有級別不良事件(%)97963級治療相關(guān)不良事件(%)55495級不良事件，任何原因(%)53任何嚴(yán)重不良事件(%)3034

任何治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(%)1622因不良事件導(dǎo)致的劑量調(diào)整/中斷(%)6163因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致的劑量調(diào)整/中斷(%)5756因不良事件導(dǎo)致的治療中止(%)75因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致的治療中止(%)25MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.安全性GCEGCP任何所有級別不良事件(%)100100不良事件MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.GCE(n=226)GCP(n=222)所有(%)3級(%)所有(%)3級(%)血液毒性中性粒細胞減少50305026發(fā)熱性中性粒細胞減少1122白細胞減少188238血小板減少23152414貧血24125010非血液毒性皮疹樣事件726401腹瀉313171丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高708<1口腔炎12040乏力25<127<1惡心40<1410嘔吐311311便秘210210甲溝炎5000類ILD事件<11<10不良事件MokT,etal.2012ASCOAb22生活質(zhì)量MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.0.50.60.81.01.10.73(0.59-0.90)P=0.00350.77(0.61-0.96)P=0.01810.79(0.63-0.99)P=0.0364至生活質(zhì)量QOL惡化時間至生活質(zhì)量TOI惡化時間至癥狀進展時間厄洛替尼更好安慰劑更好N=451HR(95%CI)生活質(zhì)量MokT,etal.2012ASCOAb研究結(jié)論FASTACT-2研究達到了主要終點，證明一線含鉑兩藥化療期間結(jié)合厄洛替尼治療較單純化療顯著延長晚期NSCLC患者的PFS這些結(jié)果得到獨立評審評估分析的驗證厄洛替尼顯著提高客觀緩解率OS數(shù)據(jù)尚不成熟但可能受到健擇/順鉑組較多患者后續(xù)交叉接受厄洛替尼治療的影響在所有生活質(zhì)量指標(biāo)上，厄洛替尼組均有顯著的生活質(zhì)量獲益正在對包括EGFR突變與ERCC1IHC狀態(tài)在內(nèi)的生物標(biāo)記物進行分析，這將有助于我們更深入地了解最能從該種治療模式中獲益的患者人群MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.研究結(jié)論FASTACT-2研究達到了主要終點，證明一線含鉑兩進展3：EGFR野生型晚期NSCLC患者二線治療化療優(yōu)于靶向治療TAILOR研究進展3：EGFR野生型晚期NSCLC患者二線治療化療優(yōu)于靶向研究背景有研究顯示在未經(jīng)選擇的NSCLC二/三線治療中，厄羅替尼優(yōu)于最佳支持治療*5個比較化療vsEGFRTKIs的RCT均顯示了相似的OS**所有研究均為未經(jīng)選擇的患者隨機化分組僅2項研究報道了不同EGFR突變狀態(tài)的生存情況（計劃外分析），約占隨機患者的18%KRAS可能具有預(yù)測和預(yù)后作用*ShepherdFA,NEnglJMed.2005**CiuleanuT,JClinOncol2012;KimES,Lancet2008;MaruyamaR,JClinOncol2008;LeeDH,ClinCancerRes2010;VamvakasL,ASCOProc2010研究背景有研究顯示在未經(jīng)選擇的NSCLC二/三線治療中，厄羅研究設(shè)計主要終點：OS證明多西紫杉醇治療EGFR野生型患者的OS優(yōu)于厄洛替尼次要終點：PFS、ORR、安全性、生活質(zhì)量多西紫杉醇75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/復(fù)發(fā)的NSCLC既往接受含鉑兩藥化療EGFR野生型KRAS明確ECOGPS0-2N=219R分層因素：研究中心；復(fù)發(fā)/進展；化療類型(既往力比泰vs.健擇vs.長春瑞濱)；ECOGPS(0-1vs.2)；組織樣本的充分性(理想vs.亞理想)研究不允許交叉入組GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.研究設(shè)計主要終點：OS多西紫杉醇75mg/m2d1,21主要入組標(biāo)準(zhǔn)18歲組織學(xué)確認(rèn)為晚期NSCLC確認(rèn)EGFR野生型評估KRAS狀態(tài)既往接受含鉑化療ECOGPS0-2足夠血液、肝腎功能排除此前接受過紫杉類或抗EGFR治療的患者GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.主要入組標(biāo)準(zhǔn)18歲GarassinoMC,etal.統(tǒng)計假設(shè)80%統(tǒng)計學(xué)效力5%雙側(cè)顯著性統(tǒng)計厄羅替尼組1年OS20%至少隨訪12個月失訪不超過5%檢測死亡率或疾病進展減少33%（HR0.67）需要220例患者出現(xiàn)199個事件統(tǒng)計假設(shè)80%統(tǒng)計學(xué)效力基線特征多西紫杉醇(n=110)厄洛替尼

(n=109)中位年齡(歲)(范圍)67(35-83)66(40-81)性別：男性(%)66.470.6ECOGPS：0/1/2(%)48.2/45.5/6.347.7/44.0/8.3組織學(xué)：鱗/腺/其他(%)20.9/75.5/3.628.4/63.4/8.2吸煙習(xí)慣：正(包括曾)/不(%)71.8/28.281.7/18.3KRAS狀態(tài)：突變型/野生型(%)22.7/77.323.9/76.1GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.基線特征多西紫杉醇厄洛替尼中位年齡(歲)(范圍)67多西紫杉醇組的PFS顯著優(yōu)于厄洛替尼組，降低疾病進展風(fēng)險31%GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.總生存數(shù)據(jù)尚不成熟1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西紫杉醇(n=110)：中位3.4個月厄洛替尼(n=109)：中位2.4個月6個月PFS：28.9%vs.16.9%時間(月)多西紫杉醇組的PFS顯著優(yōu)于厄洛替尼組，降低疾病進展風(fēng)險31各亞組分析顯示多西紫杉醇組的PFS

大都優(yōu)于厄洛替尼組GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.0.50.71.5221920316152541369150510.72(0.52-1.00)0.69(0.52-0.93)0.69(0.51-0.94)0.85(0.30-2.42)0.72(0.51-1.01)0.62(0.33-1.15)1.23(0.34-4.40)0.77(0.46-1.27)0.67(0.47-0.95)0.61(0.33-1.12)168521670.84(0.47-1.52)0.65(0.46-0.90)p=0.848p=0.421p=0.734p=0.534p=0.237全組PS0/1PS2腺癌鱗癌其他女性男性不吸煙吸煙(包括曾吸煙)KRAS突變型KRAS野生型NHR;95%CIHR;95%CI交互檢驗多西紫杉醇更好厄洛替尼更好各亞組分析顯示多西紫杉醇組的PFS

大都優(yōu)于厄洛替尼組GarPFS的多變量分析變量HR95%CIP值女vs.男1.010.71-1.440.938吸煙者vs.不吸煙1.040.70-1.550.838ECOGPS2vs.0/13.191.87-5.43<0.0001組織學(xué)(腺癌為參照)鱗癌1.120.79-1.580.537

其他1.150.63-2.110.644KRAS突變型vs.野生型0.870.62-1.240.441多西紫杉醇vs.厄洛替尼0.70.52-0.940.019GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.PFS的多變量分析變量HR95%CIP值女vs.男1.0PFS與KRAS狀態(tài)無關(guān)GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.PFSHR=0.9195%CI=0.65-1.26P=0.558突變型(n=52)：中位2.6個月野生型(n=167)：中位2.4個月6個月PFS：25.3%vs.21.9%時間(月)1.00.80.60.40.2

001234567PFS與KRAS狀態(tài)無關(guān)GarassinoMC,eta多西紫杉醇組的腫瘤緩解率和

疾病控制率更高多西紫杉醇(n=94)厄洛替尼

(n=92)PCR(%)4.30.00.002PR(%)9.62.2SD(%)27.620.6PD(%)58.577.2RR(CR+PR)13.92.20.004DCR(CR+PR+SD)41.522.80.007GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.多西紫杉醇組的腫瘤緩解率和

疾病控制率更高多西紫杉醇厄洛替兩組不良反應(yīng)相近多西紫杉醇(n=104)厄洛替尼

(n=107)1個嚴(yán)重不良事件的患者(%)14.413.1治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件(%)3.81.8治療相關(guān)死亡(%)00.9導(dǎo)致退出的治療相關(guān)不良事件(%)1.00.9導(dǎo)致劑量調(diào)整的治療相關(guān)不良事件(%)22.129.0GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.兩組不良反應(yīng)相近多西紫杉醇厄洛替尼1個嚴(yán)重不良事件的患者3/4級不良事件多西紫杉醇

(n=104)厄洛替尼

(n=107)非血液學(xué)毒性惡心與嘔吐(%)31虛弱(%)86脫發(fā)(所有級別)(%)292皮膚毒性(%)014腹瀉(%)23神經(jīng)毒性(%)81血液學(xué)毒性中性粒細胞減少(%)271發(fā)熱性中性粒細胞減少(%)40GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.3/4級不良事件多西紫杉醇厄洛替尼非血液學(xué)毒性惡心與嘔吐(研究結(jié)論TAILOR是唯一一項頭對頭比較厄洛替尼與多西紫杉醇治療EGFR野生型患者的前瞻性研究多西紫杉醇較厄洛替尼顯著改善PFS，并且顯著提高緩解率與疾病控制率報告的毒性資料與預(yù)期相符合KRAS并非二線治療的預(yù)后因素發(fā)生199例死亡事件后將進行生存分析GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.研究結(jié)論TAILOR是唯一一項頭對頭比較厄洛替尼與多西紫杉醇進展4：肺癌驅(qū)動基因與藥物治療鱗癌驅(qū)動基因檢測進展4：肺癌驅(qū)動基因與藥物治療鱗癌驅(qū)動基因檢測SQ-MAP：研究目的確定已知肺鱗癌中驅(qū)動突變事件的發(fā)生頻率確定突變事件之間有無交叉利用“下一代”檢測技術(shù)對非熱點突變(DDR2)和潛在靶點進行測序利用研究結(jié)果結(jié)合臨床試驗使患者得到對應(yīng)的靶向治療SQ-MAP=肺鱗癌突變分析項目PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.SQ-MAP：研究目的確定已知肺鱗癌中驅(qū)動突變事件的發(fā)生頻率所有NSCLC腫瘤標(biāo)本病理診斷：形態(tài)學(xué)、IHC-p40、TTF1、napsin鱗癌腺癌，其他(3%)Sequenom公司/測序：DDR2,PIK3CA,etcFISH:FGFR1IHC:PTENSequenomMassARRAY8個基因－91個突變EGFR19突變KRAS23突變NRAS19突變ERBB24突變PIK3CA14突變MEK13突變BRAF7突變PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.補充數(shù)據(jù)庫臨床試驗篩選所有NSCLC腫瘤標(biāo)本病理診斷：形態(tài)學(xué)、IHC-p40、TSQ-MAP：研究結(jié)果入組情況：開始入組：2011年10月知情同意：72例可獲得數(shù)據(jù)：52例入組速度：~10例/月PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.IV期76%女性33%中位年齡(歲)67(44-88)吸煙狀態(tài)(n=65)：曾-正/不94%/6%中位包年(范圍)40(0-128)患者特征SQ-MAP：研究結(jié)果入組情況：PaikPK,etalSQ-MAP整合結(jié)果靶點發(fā)生率(%)95%CI(%)FGFR1擴增(13/52)2515-38PTEN突變(3/18)175-37PTEN缺失(3/27)113-26PIK3CA突變(4/52)82-17KRAS突變(1/52)21-9DDR2突變(0/18)00-151例PTEN突變與FGFR1擴增重疊；其他所有事件都無重疊PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.化療+BMS936558NCT01454102達沙替尼NCT01514864AZD4547NCT0097913對FGFR1抑制劑NVP-BGJ398PRBKM120NCT01297491SQ-MAP整合結(jié)果靶點發(fā)生率(%)95%CI(%)F研究結(jié)論在60%(37%-75%)的鱗癌標(biāo)本中檢測到基因活化突變很快將得到80個其他致癌基因與腫瘤抑制基因的突變數(shù)據(jù)SQ-MAP為個體化治療與研究提供了一個良好的支持平臺使用“小樣本”和FFPE標(biāo)本進行NGS測序是可行的DNA需要量少確定染色體改變擴大可治療靶點的檢測平臺PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.研究結(jié)論在60%(37%-75%)的鱗癌標(biāo)本中檢測到基因活化這些靶點能否為鱗癌提供治療藥物？研究階段FGFR1PIK3CAPTENDDR2藥物已獲批積極研究中非對照研究臨床前階段可能，但研究很少Hammerman

etalCancerDiscover2011（Dasatinib）也許（驅(qū)動突變vs乘客突變？）有可能，Wolf

etalAACR2012（BGJ398）JoelW.Neal,2012ASCODiscussiononAbstracts7503-7505.這些靶點能否為鱗癌提供治療藥物？研究階段FGFR1PIK3C總結(jié)EGFR突變的晚期NSCLC患者一線使用EGFR-TKI，OS獲益未得到證實健擇/鉑類基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物的治療模式可能帶來獲益EGFR野生型晚期NSCLC患者二線治療化療優(yōu)于靶向治療，多西紫杉醇較厄洛替尼顯著改善PFS，并且顯著提高緩解率與疾病控制率鱗癌驅(qū)動基因的檢測可為未來鱗癌治療藥物提供作用靶點總結(jié)EGFR突變的晚期NSCLC患者一線使用EGFR-TK謝謝！謝謝！謝謝！21、要知道對好事的稱頌過于夸大，也會招來人們的反感輕蔑和嫉妒。——培根

22、業(yè)精于勤，荒于嬉；行成于思，毀于隨?！n愈

23、一切節(jié)省，歸根到底都歸結(jié)為時間的節(jié)省?！R克思

24、意志命運往往背道而馳，決心到最后會全部推倒?！勘葋?/p>

25、學(xué)習(xí)是勞動，是充滿思想的勞動?！獮跎晁够淅祟j藍辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫繹衰斡染圾明將呆則孰盆瘸砒腥悉漠塹脊髓灰質(zhì)炎(講課2019)脊髓灰質(zhì)炎(講課2019)謝謝！21、要知道對好事的稱頌過于夸大，也會招來人們的反感輕48asconsclc治療進展審批幽默來自智慧，惡語來自無能asconsclc治療進展審批asconsclc治療進展審批幽默來自智慧，惡語來自無能2012ASCONSCLC治療進展進展1：EGFR突變的晚期NSCLC患者一線使用EGFR-TKI，OS獲益未得到證實OPTIMALWJTOG3405asconsclc治療進展審批幽默來自智慧，惡語來自無能as49asconsclc治療進展審批共48張課件_2asconsclc治療進展審批共48張課件_2asconsclc治療進展審批共48張課件_2asconsclc治療進展審批共48張課件_2兩組OS(2012年)無差異ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.051015202530354000.20.40.60.81.0時間(月)OS(%)厄洛替尼(n=82)：中位22.69個月健擇/卡鉑(n=72)：中位28.85個月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915兩組OS(2012年)無差異ZhouCC,etal.WJTOG3405：研究設(shè)計與最初報告的結(jié)果吉非替尼(n=88)順鉑+多西他賽(n=89)局部晚期/轉(zhuǎn)移性(IIIB/IV)或復(fù)發(fā)的NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療(允許輔助)ECOGPS0-175歲(N=177)主要終點PFSR男性：31%吸煙：31%腺癌：97%時間(月)0102030401.00.80.60.40.20.0無進展生存概率吉非替尼順鉑+多西他賽中位PFS(月)9.26.3HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11(2):121-128.WJTOG3405：研究設(shè)計與最初報告的結(jié)果吉非替尼順鉑+PFS(2012年)MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.01224364860020406080100時間(月)PFS(%)HR=0.520;95%CI=0.378-0.715;P<0.001吉非替尼順鉑+多西他賽中位PFS(月)9.66.6PFS(2012年)MitsudomiT,etal.兩組OS(2012年)無差異MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.吉非替尼順鉑+多西他賽中位OS(月)35.538.801224364860020406080100時間(月)OS(%)61830425466HR=1.185;95%CI=0.767-1.829;P=0.443兩組OS(2012年)無差異MitsudomiT,et與化療相比，EGFR-TKI可改善EGFR突變

患者的PFS，但不能延長OS22.6928.8535.538.819.319.6與化療相比，EGFR-TKI可改善EGFR突變

患者的PFS一線化療后接受TKI的比例顯著

高于一線TKI后接受化療的比例臨床研究一線接受TKI一線接受化療一線接受TKI的比例后續(xù)化療的比例一線接受化療的比例后續(xù)TKI的比例WJTOG3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract#7521.InoueA,etal.2011ASCOAbstract#7519.ZhouC.etal.2012ASCOAbstract#7520.提示一線化療后更有機會接受后續(xù)治療一線化療后接受TKI的比例顯著

高于一線TKI后接受化療的比進展2：健擇/鉑類基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物的治療模式可能帶來獲益FAST-ACTII研究進展2：健擇/鉑類基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物的治療模式可能帶來獲益FFAST-ACTII：研究設(shè)計治療治療后篩選安慰劑厄洛替尼150mg/d初治IIIB/IV期NSCLCECOGPS0-1(N=451)R11PD健擇

(D1、D8)順鉑或卡鉑(D1) 4周期，最多6周期安慰劑(D15-D28)健擇

(D1、D8)順鉑或卡鉑(D1) 4周期，最多6周期厄洛替尼150mg/d(D15-D28)PD根據(jù)分期、組織學(xué)吸煙狀態(tài)與化療方案分層研究后主要終點：PFS次要終點：ORR、OS、生活質(zhì)量、安全性

、生物標(biāo)記物分析MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.健擇1250mg/m2，順鉑75mg/m2或卡鉑AUC5FAST-ACTII：研究設(shè)計治療治療后篩選安慰劑厄洛替尼入組標(biāo)準(zhǔn)年齡18歲組織學(xué)確認(rèn)為IIIB或IV期NSCLC有可測量或可評估病灶ECOGPS0-1預(yù)期生存至少3個月足夠器官、血液、生化功能MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.入組標(biāo)準(zhǔn)年齡18歲MokT,etal.2012A基線特征MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.GCE

(n=226)GCP(n=225)中位年齡(歲)(范圍)58(18-81)56(18-79)性別：男(%)5862ECOGPS：0/1(%)26/7426/74吸煙狀態(tài)：正/曾/不(%)29/22/5029/23/48組織學(xué)：鱗/腺/大細胞/其他(%)15/77/<1/816/75/1/8分期：IIIB/IV(%)9/9111/89基線特征MokT,etal.2012ASCOAbPFS(主要終點)MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.研究者評估1.00.80.60.40.200481216202428時間(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位7.6個月安慰劑(n=223)：中位6.0個月HR=0.5795%CI=0.46-0.70P<0.0001PFS(主要終點)MokT,etal.2012APFS(主要終點)MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.獨立評審評估時間(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位10.0個月安慰劑(n=223)：中位7.4個月HR=0.5895%CI=0.46-0.72P<0.00011.00.80.60.40.2

00481216202428PFS(主要終點)MokT,etal.2012APFS分層分析MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.0.20.40.61.00.57(0.46-0.70)0.48(0.36-0.61)0.94(0.61-1.43)0.33(0.23-0.47)0.81(0.63-1.05)0.72(0.49-1.07)0.52(0.41-0.66)0.52(0.26-1.03)0.57(0.46-0.71)0.50(0.39-0.64)0.90(0.60-1.33)0.80(0.56-1.15)0.87(0.58-1.31)0.39(0.28-0.53)0.56(0.45-0.69)0.67(0.30-1.50)全組(n=451)<65歲(n=349)65歲(n=102)女性(n=179)男性(n=272)ECOGPS0(n=118)ECOGPS1(n=333)IIIB期(n=45)IV期(n=406)腺癌(n=342)非腺癌(n=109)正吸煙(n=131)曾吸煙(n=101)不吸煙(n=219)健擇/卡鉑(n=413)健擇/順鉑(n=35)厄洛替尼更好安慰劑更好HR(95%CI)PFS分層分析MokT,etal.2012ASCO腫瘤緩解情況研究者評估GCE

(n=226)GCP(n=225)CR(%)1<1PR(%)4217ORR(%)43*18SD(%)3862DCR(%)8180PD(%)1617未評估(%)44獨立評審評估GCE

(n=226)GCP(n=225)CR(%)00PR(%)43.815.6ORR(%)43.815.6SD(%)40.370.7DCR(%)84.186.2PD(%)9.37.1未評估(%)6.66.7MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.*P<0.0001在出現(xiàn)客觀緩解患者中，厄洛替尼組的中位緩解持續(xù)時間顯著長于安慰劑組10.3個月

vs.5.6個月[HR=0.32;95%CI=0.21-0.50;P<0.0001]腫瘤緩解情況研究者評估GCEGCPCR(%)1<1PR(后續(xù)治療GCE(n=226)GCP(n=225)二線任何(%)3976TKI(%)473抗代謝類化療(%)171紫杉類化療(%)161含鉑化療(%)70GCE(n=226)GCP(n=225)三線任何(%)1320紫杉類化療(%)56抗代謝類化療(%)18

TKI

(%)14四線任何

(%)58抗代謝類化療

(%)<13

其他抗腫瘤藥(%)22

TKI

(%)<11MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.總生存數(shù)據(jù)尚不完全成熟后續(xù)治療GCEGCP二線任何(%)3976安全性GCE(n=226)GCP(n=222)任何所有級別不良事件(%)100100

任何治療相關(guān)的所有級別不良事件(%)97963級治療相關(guān)不良事件(%)55495級不良事件，任何原因(%)53任何嚴(yán)重不良事件(%)3034

任何治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(%)1622因不良事件導(dǎo)致的劑量調(diào)整/中斷(%)6163因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致的劑量調(diào)整/中斷(%)5756因不良事件導(dǎo)致的治療中止(%)75因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致的治療中止(%)25MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.安全性GCEGCP任何所有級別不良事件(%)100100不良事件MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.GCE(n=226)GCP(n=222)所有(%)3級(%)所有(%)3級(%)血液毒性中性粒細胞減少50305026發(fā)熱性中性粒細胞減少1122白細胞減少188238血小板減少23152414貧血24125010非血液毒性皮疹樣事件726401腹瀉313171丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高708<1口腔炎12040乏力25<127<1惡心40<1410嘔吐311311便秘210210甲溝炎5000類ILD事件<11<10不良事件MokT,etal.2012ASCOAb70生活質(zhì)量MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.0.50.60.81.01.10.73(0.59-0.90)P=0.00350.77(0.61-0.96)P=0.01810.79(0.63-0.99)P=0.0364至生活質(zhì)量QOL惡化時間至生活質(zhì)量TOI惡化時間至癥狀進展時間厄洛替尼更好安慰劑更好N=451HR(95%CI)生活質(zhì)量MokT,etal.2012ASCOAb研究結(jié)論FASTACT-2研究達到了主要終點，證明一線含鉑兩藥化療期間結(jié)合厄洛替尼治療較單純化療顯著延長晚期NSCLC患者的PFS這些結(jié)果得到獨立評審評估分析的驗證厄洛替尼顯著提高客觀緩解率OS數(shù)據(jù)尚不成熟但可能受到健擇/順鉑組較多患者后續(xù)交叉接受厄洛替尼治療的影響在所有生活質(zhì)量指標(biāo)上，厄洛替尼組均有顯著的生活質(zhì)量獲益正在對包括EGFR突變與ERCC1IHC狀態(tài)在內(nèi)的生物標(biāo)記物進行分析，這將有助于我們更深入地了解最能從該種治療模式中獲益的患者人群MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.研究結(jié)論FASTACT-2研究達到了主要終點，證明一線含鉑兩進展3：EGFR野生型晚期NSCLC患者二線治療化療優(yōu)于靶向治療TAILOR研究進展3：EGFR野生型晚期NSCLC患者二線治療化療優(yōu)于靶向研究背景有研究顯示在未經(jīng)選擇的NSCLC二/三線治療中，厄羅替尼優(yōu)于最佳支持治療*5個比較化療vsEGFRTKIs的RCT均顯示了相似的OS**所有研究均為未經(jīng)選擇的患者隨機化分組僅2項研究報道了不同EGFR突變狀態(tài)的生存情況（計劃外分析），約占隨機患者的18%KRAS可能具有預(yù)測和預(yù)后作用*ShepherdFA,NEnglJMed.2005**CiuleanuT,JClinOncol2012;KimES,Lancet2008;MaruyamaR,JClinOncol2008;LeeDH,ClinCancerRes2010;VamvakasL,ASCOProc2010研究背景有研究顯示在未經(jīng)選擇的NSCLC二/三線治療中，厄羅研究設(shè)計主要終點：OS證明多西紫杉醇治療EGFR野生型患者的OS優(yōu)于厄洛替尼次要終點：PFS、ORR、安全性、生活質(zhì)量多西紫杉醇75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/復(fù)發(fā)的NSCLC既往接受含鉑兩藥化療EGFR野生型KRAS明確ECOGPS0-2N=219R分層因素：研究中心；復(fù)發(fā)/進展；化療類型(既往力比泰vs.健擇vs.長春瑞濱)；ECOGPS(0-1vs.2)；組織樣本的充分性(理想vs.亞理想)研究不允許交叉入組GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.研究設(shè)計主要終點：OS多西紫杉醇75mg/m2d1,21主要入組標(biāo)準(zhǔn)18歲組織學(xué)確認(rèn)為晚期NSCLC確認(rèn)EGFR野生型評估KRAS狀態(tài)既往接受含鉑化療ECOGPS0-2足夠血液、肝腎功能排除此前接受過紫杉類或抗EGFR治療的患者GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.主要入組標(biāo)準(zhǔn)18歲GarassinoMC,etal.統(tǒng)計假設(shè)80%統(tǒng)計學(xué)效力5%雙側(cè)顯著性統(tǒng)計厄羅替尼組1年OS20%至少隨訪12個月失訪不超過5%檢測死亡率或疾病進展減少33%（HR0.67）需要220例患者出現(xiàn)199個事件統(tǒng)計假設(shè)80%統(tǒng)計學(xué)效力基線特征多西紫杉醇(n=110)厄洛替尼

(n=109)中位年齡(歲)(范圍)67(35-83)66(40-81)性別：男性(%)66.470.6ECOGPS：0/1/2(%)48.2/45.5/6.347.7/44.0/8.3組織學(xué)：鱗/腺/其他(%)20.9/75.5/3.628.4/63.4/8.2吸煙習(xí)慣：正(包括曾)/不(%)71.8/28.281.7/18.3KRAS狀態(tài)：突變型/野生型(%)22.7/77.323.9/76.1GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.基線特征多西紫杉醇厄洛替尼中位年齡(歲)(范圍)67多西紫杉醇組的PFS顯著優(yōu)于厄洛替尼組，降低疾病進展風(fēng)險31%GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.總生存數(shù)據(jù)尚不成熟1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西紫杉醇(n=110)：中位3.4個月厄洛替尼(n=109)：中位2.4個月6個月PFS：28.9%vs.16.9%時間(月)多西紫杉醇組的PFS顯著優(yōu)于厄洛替尼組，降低疾病進展風(fēng)險31各亞組分析顯示多西紫杉醇組的PFS

大都優(yōu)于厄洛替尼組GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.0.50.71.5221920316152541369150510.72(0.52-1.00)0.69(0.52-0.93)0.69(0.51-0.94)0.85(0.30-2.42)0.72(0.51-1.01)0.62(0.33-1.15)1.23(0.34-4.40)0.77(0.46-1.27)0.67(0.47-0.95)0.61(0.33-1.12)168521670.84(0.47-1.52)0.65(0.46-0.90)p=0.848p=0.421p=0.734p=0.534p=0.237全組PS0/1PS2腺癌鱗癌其他女性男性不吸煙吸煙(包括曾吸煙)KRAS突變型KRAS野生型NHR;95%CIHR;95%CI交互檢驗多西紫杉醇更好厄洛替尼更好各亞組分析顯示多西紫杉醇組的PFS

大都優(yōu)于厄洛替尼組GarPFS的多變量分析變量HR95%CIP值女vs.男1.010.71-1.440.938吸煙者vs.不吸煙1.040.70-1.550.838ECOGPS2vs.0/13.191.87-5.43<0.0001組織學(xué)(腺癌為參照)鱗癌1.120.79-1.580.537

其他1.150.63-2.110.644KRAS突變型vs.野生型0.870.62-1.240.441多西紫杉醇vs.厄洛替尼0.70.52-0.940.019GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.PFS的多變量分析變量HR95%CIP值女vs.男1.0PFS與KRAS狀態(tài)無關(guān)GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.PFSHR=0.9195%CI=0.65-1.26P=0.558突變型(n=52)：中位2.6個月野生型(n=167)：中位2.4個月6個月PFS：25.3%vs.21.9%時間(月)1.00.80.60.40.2

001234567PFS與KRAS狀態(tài)無關(guān)GarassinoMC,eta多西紫杉醇組的腫瘤緩解率和

疾病控制率更高多西紫杉醇(n=94)厄洛替尼

(n=92)PCR(%)4.30.00.002PR(%)9.62.2SD(%)27.620.6PD(%)58.577.2RR(CR+PR)13.92.20.004DCR(CR+PR+SD)41.522.80.007GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.多西紫杉醇組的腫瘤緩解率和

疾病控制率更高多西紫杉醇厄洛替兩組不良反應(yīng)相近多西紫杉醇(n=104)厄洛替尼

(n=107)1個嚴(yán)重不良事件的患者(%)14.413.1治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件(%)3.81.8治療相關(guān)死亡(%)00.9導(dǎo)致退出的治療相關(guān)不良事件(%)1.00.9導(dǎo)致劑量調(diào)整的治療相關(guān)不良事件(%)22.129.0GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.兩組不良反應(yīng)相近多西紫杉醇厄洛替尼1個嚴(yán)重不良事件的患者3/4級不良事件多西紫杉醇

(n=104)厄洛替尼

(n=107)非血液學(xué)毒性惡心與嘔吐(%)31虛弱(%)86脫發(fā)(所有級別)(%)292皮膚毒性(%)014腹瀉(%)23神經(jīng)毒性(%)81血液學(xué)毒性中性粒細胞減少(%)271發(fā)熱性中性粒細胞減少(%)40GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.3/4級不良事件多西紫杉醇厄洛替尼非血液學(xué)毒性惡心與嘔吐(研究結(jié)論TAILOR是唯一一項頭對頭比較厄洛替尼與多西紫杉醇治療EGFR野生型患者的前瞻性研究多西紫杉醇較厄洛替尼顯著改善PFS，并且顯著提