ICHQ9 Q10背景下的偏差管理

原文標題：ICHQ9/Q10背景下的偏差管理介紹：偏差管理問題一般而言，偏差就是不符合已建立的標準。歐盟GMP指導(dǎo)原則寫明任何偏離已批準需求和程序的偏差都必須記錄并解釋。偏差的概念是如此之寬以致于偏差管理在用于制藥行業(yè)時出現(xiàn)一些問題，比如-偏差有處理過度的趨勢，因為“任何事都要報告”。這個可能導(dǎo)致根本原因缺乏調(diào)查和實施的糾正預(yù)防措施缺乏有效性的分析。-所有偏差徹底處理可能耗盡可利用的資源意味著真正重要的問題沒有正確處理。從商業(yè)的角度講最好遵照每個事件/偏差的重要性分派資源。-要評估每個偏差的關(guān)鍵性也會用盡有價值的資源。如果工藝中的關(guān)鍵和關(guān)鍵產(chǎn)品質(zhì)量屬性沒有提前確定，每個出現(xiàn)的新的偏差都意味著新的調(diào)查。-要量化開展的糾正預(yù)防措施和與公司其他部門交流存在困難。使用風(fēng)險管理處理偏差I(lǐng)CHQ9（現(xiàn)在已經(jīng)整合如EUGMP指導(dǎo)原則附錄20中）建議在涉及到質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)工藝和過程中應(yīng)用風(fēng)險管理程序。偏差管理是后者的一部分可以在兩個方面通過使用風(fēng)險管理來優(yōu)化：優(yōu)先排序和決策。-優(yōu)先排序：風(fēng)險管理工具用于遵照已確定的標準給不良事件分類。目的是根據(jù)存在對產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險調(diào)整偏差的處理。這個是初步“篩選”階段允許簡化對不相干事件的后續(xù)處理。-決策：風(fēng)險管理工具用于檢查產(chǎn)品質(zhì)量偏差的影響并證明糾正預(yù)防措施能保證。這個實際上對出現(xiàn)偏差的工藝的風(fēng)險分析。用這種方法，事件不是孤立地評估，但其嚴重性和可能性已經(jīng)事先確定。新的內(nèi)容可以輸入工藝風(fēng)險評估表中并更新工藝風(fēng)險評估并推進風(fēng)險回顧。使用風(fēng)險管理處理偏差為基于文件化和科學(xué)記錄的決策提供了一致的框架，同時也能夠在藥監(jiān)機構(gòu)面前決策時有自信的支持。以下為風(fēng)險事件給出兩個實例用于使用風(fēng)險管理工具對風(fēng)險事件分類和處理偏差：-決定偏差關(guān)鍵性的流程圖-失效模式和影響分析（FMEA），介紹沒有檢測出問題的可能性。在ICHQ9描述的眾多工具中，F(xiàn)MEA是一個適用并普遍用于相關(guān)行業(yè)的工具，例如醫(yī)療器械行業(yè)。在此例中，假定工藝中出現(xiàn)的偏差已經(jīng)經(jīng)過適當?shù)娘L(fēng)險分析，所以以下信息是已知的：-失效（偏差）的歷史及相關(guān)嚴重性評估標準-最經(jīng)常發(fā)生失效（偏差）的可能性數(shù)據(jù)-工藝中的關(guān)鍵點和/或關(guān)鍵步驟-產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的定義相同的方法在也在以下兩個例子中使用：-分析階段（依據(jù)不同情況使用的工具而不同）-分類階段-處理階段使用流程圖管理偏差為了分類和定義事件（潛在偏差），可以建立如以下的系統(tǒng)。分析階段此階段的目的是將發(fā)生的事件歸類到已建立的分類中去。這個可以基于設(shè)置帶有是或否答案的一系列問題使用決策樹來直接確定事件的分類。Q1：糾正措施是否已在程序中被描述？Q2：偏差是否影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性？Q3：偏差是否影響關(guān)鍵工藝參數(shù)或步驟？Q4：偏差是否影響測量關(guān)鍵工藝參數(shù)或關(guān)鍵質(zhì)量屬性的儀表的校準？分類階段按照這個策略，事件被歸為以下類別的一種：-事件（事件）?非關(guān)鍵偏差-關(guān)鍵偏差處理階段基于這里的分類，應(yīng)按照以下方式制定措施：事件：如果事件被分類為一個事件，當需要解決事件的措施被描述時，偏差就關(guān)閉。非關(guān)鍵偏差：查詢工藝偏差數(shù)據(jù)庫看它已經(jīng)發(fā)生了多少次。如果沒有超過允許的特定的最大重復(fù)數(shù)量，事件就停留在“非關(guān)鍵偏差”分類。然后實施恰當?shù)募m正措施并作為單獨的時間關(guān)閉偏差。事件然后進入工藝偏差數(shù)據(jù)庫、填入并更新為工藝生成的FMEA。關(guān)鍵偏差：事件放置入這個分類中：--當答案在決策樹點中給出是一個“關(guān)鍵偏差”；-如果首先歸類為“非關(guān)鍵”，但超過了允許重復(fù)的最大數(shù)量。當關(guān)鍵偏差發(fā)生時，必須使用整體工藝風(fēng)險分析的已建立的工具實施對產(chǎn)品質(zhì)量影響的完整的評估。值得注意的是其他工具，比如故障樹，可以用來確定所有類型偏差的根原因。一旦原因已知，適當?shù)募m正預(yù)防措施應(yīng)落實到位，并重新計算風(fēng)險等級。最后，編寫最終報告關(guān)閉偏差。此信息將在風(fēng)險回顧時用來更新和反饋整體工藝風(fēng)險分析。圖1舉例說明了上面描述的事件管理方案。

使用流程圖管理偏差的實例事件描述注射劑配劑室工作臺被污染。已超過行動限。主要特征?B級配劑室?配制的產(chǎn)品經(jīng)過使用過度殺滅的最終滅菌（沒有事件）-產(chǎn)品微生物負荷批批都控制。-房間每周監(jiān)測。-房間其他工作臺都在控制限度內(nèi)。-微生物已經(jīng)經(jīng)鑒定為金黃色葡萄球菌。-這是第一次監(jiān)測到。一旦有了事件的完整的描述，就要對其分析。分析和分類階段Q1：糾正多事是否已經(jīng)描述在程序中？沒有，措施沒有在程序中描述。Q2：偏差是否影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性？臺面的污染不被認為是一個關(guān)鍵質(zhì)量屬性。Q3：偏差是否影響關(guān)鍵工藝參數(shù)或步驟？這個事件不被考慮影響關(guān)鍵步驟，因為工藝最終實施最終滅菌。Q4：偏差是否影響測量關(guān)鍵工藝參數(shù)或質(zhì)量屬性的儀表的校準？不影響校準。在上述決策樹中給出的答案與是第一次檢測到污染的事實一起意味著這次事件被分類為非關(guān)鍵偏差。表1評估事件嚴重性和檢測不到的可能性的標準嚴重性 5=偏差影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性或參數(shù)3=偏差影響對質(zhì)量不關(guān)鍵的屬性或參數(shù)1=偏差不影響質(zhì)量但必須記錄檢測不到的可5=無控制措施實施能性3=僅僅生產(chǎn)產(chǎn)品的最終控制1=中間控制檢測不到的可能性531嚴 52515531593重 1性531扯十 關(guān)鍵偏差（單獨非關(guān)鍵偏差（風(fēng)險相韋*措施 、田水、 ■15、田水、 事件（記錄并關(guān)閉）倜查） ■應(yīng)的倜查）處理階段因為這是一個非關(guān)鍵偏差且也沒有超出允許重復(fù)的最大數(shù)量，僅僅需要一個糾正措施，比如要求這個區(qū)域進行特殊清潔。這個也必須算做偏差收進偏差數(shù)據(jù)庫中。使用FMEA管理偏差這個例子建議使用基于FMEA的風(fēng)險分析工具去分類和處理偏差。分析和分類階段評估事件的后果的嚴重性和檢測不到的可能性來確定風(fēng)險等級。根據(jù)風(fēng)險等級，事件被分為關(guān)鍵偏差、非關(guān)鍵偏差或事件并采取相應(yīng)的措施。參考表1中的評估分值實施分析。使用這些標準，建立圖2中顯示的風(fēng)險矩陣。使用矩陣評估的事件都被給出一個風(fēng)險等級分，分成三個類別：-風(fēng)險等級分＞9（紅色區(qū)域）:關(guān)鍵偏差。需要深入調(diào)查、根本原因和影響評估；-風(fēng)險等級分＞3（橙色區(qū)域）：非關(guān)鍵偏差。實施與風(fēng)險相適應(yīng)的調(diào)查。-風(fēng)險等級分M3（綠色區(qū)域）：事件。記錄并關(guān)閉。處理階段依據(jù)獲得的風(fēng)險等級分，采取上面描述的措施。這個階段與前面的例子（圖3）完全一樣。使用FMEA管理偏差的例子偏差描述在中間控制時發(fā)現(xiàn)片子起蓋。主要特征-操作員在包裝階段的中間控制中發(fā)現(xiàn)了這個事件（每30分鐘5個泡罩包裝是空的）；-這個事件無論是通過視頻監(jiān)控系統(tǒng)還是物料平衡都是非常難發(fā)現(xiàn)的。分析和分類階段基于上述事件描述，以下分數(shù)可以得到：-嚴重性：5（因為意味著活性物質(zhì)量少了）；-檢測不到的可能性：3（因為通過稱或視頻都無法發(fā)現(xiàn)）；?結(jié)果：給出15分，所以歸類為關(guān)鍵偏差。處理階段已經(jīng)確定為這個是關(guān)鍵偏差，要實施根本原因的調(diào)查。在這個實例中，在回顧了批記錄和工藝風(fēng)險分析后，發(fā)現(xiàn)是由于壓力過大，因為反映在一些個別的高硬度值上，接近于公差范圍的上限值。為了降低風(fēng)險，建議測試壓力和中間過程硬度控制結(jié)果，為了確定適合的控制限度從而預(yù)防片子起蓋。偏差及其評估和實施的風(fēng)險降低措施都應(yīng)列入工藝風(fēng)險矩陣定期回顧風(fēng)險及有效性。結(jié)論此文章描述了兩個不同的在制藥生產(chǎn)背景下管理偏差的風(fēng)險分析工具。一個使用決策圖基于ICHQ7A使用偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響對偏差進行分類。第二個選擇是應(yīng)用FMEA工具使用檢測不到錯誤的可能性以確定與偏差相關(guān)的風(fēng)險的等級。在這兩個實例中，偏差可以排序和處理偏差的風(fēng)險可以根據(jù)它們對質(zhì)量的風(fēng)險進行調(diào)整。最后合并產(chǎn)生的信息進入整體工藝風(fēng)險分析中，工藝的知識也依照以下內(nèi)容不斷更新：?關(guān)鍵點：重新確定控制限度；

-關(guān)鍵產(chǎn)品質(zhì)量屬性和它們?nèi)绾闻c工藝參數(shù)相關(guān);?工藝能力數(shù)據(jù)-在糾正預(yù)防系統(tǒng)內(nèi)的措施的有效性。這個方法能夠促進偏差得到有效處理、通過消除不相關(guān)的時間減少所需資源并其可以利用從關(guān)鍵偏差中獲取的信息來得到對工藝的更好的理解。ReferencesICHQ9QualityRiskManagement.Step5,November2005.EUGuidetoGoodManufacturingPractice,PartII.Basicrequirementsforactivesubstancesusedasstartingmaterials.ICHQ10PharmaceuticalQualitySystems.Step3,NoteforGuidance(EMEA/CHMP/ICH/214732/2007),May2007.EMEA.ReflectionpaperonaproposedsolutionfordealingwithminordeviationsfromthedetaildescribedintheMarketi