疼痛規(guī)范化治療

疼痛規(guī)范化治療第一頁，共58頁。生命的另類定義生命是一種死亡率100%的性傳播疾病。我們能夠做的只有：減輕痛苦，減緩衰老，推遲死亡，提高生活質量?，F代醫(yī)學為實現這些目標做出了很多努力。第二頁，共58頁。第三頁，共58頁。第四頁，共58頁。墨西哥傳奇女畫家弗瑞達·卡羅

第五頁，共58頁。第六頁，共58頁。第七頁，共58頁。對疼痛的認識除醫(yī)生之外，也許沒有人了解長而持續(xù)的、令人難以忍受的疼痛給肉體和精神帶來的影響……，這種折磨使人的性格發(fā)生了變態(tài)。溫順的人變得暴躁，堅強的人變得懦弱，就連最頑強的人也不比最歇斯底里的姑娘顯得更安靜。

S.W.Mitchell,1872第八頁，共58頁。

消除疼痛是基本的人權！Painreliefisabasichumanright！

疼痛是第五生命體征！

Painisthefifthvitalsign!

“Byanyreasonablecode,freedomfrompainshouldbeabasichumanright,limitedonlybyourknowledgetoachieveit...”

LiebeskindJC&MelzackR1987第九頁，共58頁。理念的共識：

“疼痛-第五生命體征”疼痛管理新標準：疼痛評價、治療在臨床具有優(yōu)先地位；疼痛--第五生命體征，與體溫、呼吸、脈搏、血壓同樣重要；病人有權利要求重視其疼痛的診治。

美國醫(yī)療機構評審聯合委員會JamesCampell,美國疼痛協會主席第十頁，共58頁。慢性疼痛是一種疾病??！應該象治療高血壓、糖尿病一樣治療慢性疼痛！第十一頁，共58頁。三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則基本原則：1、口服給藥2、按時給藥3、按階梯給藥4、用藥個體化5、注意具體細節(jié) 非阿片類藥物±輔助藥物弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物強阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物疼痛消失輕度疼痛中度重度第十二頁，共58頁。WHO三階梯的更新阿片類藥物-控緩釋劑型-即釋劑型+NSAIDs+輔助用藥一線藥物二線藥物或是疼痛沒有得到控制難治性疼痛脊柱/硬膜外阿片類藥物±可樂定±局部麻醉劑選擇性的神經阻滯神經損毀術氯胺酮TotalSedation對乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±輔助用藥FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.第十三頁，共58頁。

鎮(zhèn)痛用藥階梯（Analgesicladder）第十四頁，共58頁。提倡及時治療疼痛疼痛若不能及時治療，可由急性疼痛變成慢性疼痛，性質有感受傷害性疼痛變成神經病理性疼痛，使問題復雜化。疼痛嚴重影響病人生活質量，疼痛治療不足可造成患者精神痛苦，甚至自殺。疼痛影響患者社會功能，造成失業(yè)。大量的醫(yī)療花費和殘疾救助。第十五頁，共58頁。提倡規(guī)范化的疼痛治療最大的鎮(zhèn)痛效果最小的副作用最大限度減少病人的負擔提高病人生活質量要實現上述目標必須規(guī)范化使用止痛藥物！提倡聯合用藥、多模式鎮(zhèn)痛！第十六頁，共58頁。疼痛藥物治療的有關問題第十七頁，共58頁。非甾類抗炎藥發(fā)現與認識歷史1897197119741991199820052004阿司匹林誕生Dr.JohnVane解釋NSAIDs作用機制扶他林上市Xie和Chipman提出COX存在兩種同工酶假說COX2抑制劑上市COX2抑制劑安全性問題引起廣泛關注2008理性認識NSAID應用白皮書1968布洛芬上市1893對乙酰氨基酚問世1946保泰松上市1961消炎痛上市越來越多的選擇第十八頁，共58頁。NSAIDs━讓我歡喜讓憂是藥物史最悠久的一類藥物;是臨床應用最多的一類藥物;不良反應較嚴重的一類藥物;被FDA召回最多的一類藥物;作用機制未全明的一類藥物;使用要求更嚴格的一類藥物;第十九頁，共58頁。非甾類抗炎鎮(zhèn)痛藥藥理作用對伴有炎性反應的疼痛及骨和軟組織疼痛的療效肯定。主要用于輕度疼痛，中重度疼痛的輔助用藥第二十頁，共58頁。NSAIDs和阿片類藥物協同鎮(zhèn)痛抑制痛覺超敏增加鎮(zhèn)痛效果降低阿片類藥物的劑量30%及副作用抑制外周炎性反應降低慢性疼痛發(fā)生風險74%第二十一頁，共58頁。傳統NSAIDs類藥物的療效已被全球認可NSAIDs——世界范圍使用最廣泛的一類處方藥美國：1700萬人日常用藥；7300萬張?zhí)幏?年英國：2300萬張?zhí)幏?年,1200萬張用于>60歲者英國、澳大利亞：20%的住院病人用NSAIDs

3000萬人/天，>60歲占40%

5億/年第二十二頁，共58頁。胃腸道不良反應

——傳統NSAIDs主要不良反應ClinicalTherapeutics,

Volume21,Issue6,

June1999,

Pages992-1003胃腸道不良反應是傳統NSAIDs主要不良反應，發(fā)生率可達20%第二十三頁，共58頁。服用NSAIDs的骨關節(jié)炎患者以老年人居多骨關節(jié)炎患者NSAIDs處方量百分比AlimentPharmcolTher2000;14:177-185

服用NSAIDs的骨關節(jié)炎患者以65歲以上老年人居多第二十四頁，共58頁。傳統NSAIDs的胃腸道風險Foreach$1spentonNSAIDs,$2werespenttreatingGI-relatedsideeffects*1,2SmalleyWEetal.AmJEpidemiol.1995;141:539-45.;SmalleyWEetal.JGenInternMed.1996;8:461-9.每用一塊錢在NSAIDs上，就得花兩塊錢治療腸胃道副作用！第二十五頁，共58頁。新的設想……20世紀90年代初，醫(yī)學對COX尤其COX2有了新的認識。于是，人們設想——第二十六頁，共58頁。確有研究證實：

COX-2抑制劑可減少胃腸道不良反應塞來昔布和非選擇性NSAIDs導致的上消化道不良事件比較ArthritisResearch&Therapy2005,7:R644-R66531項研究（納入患者39,605例，平均用藥時間7個月）的薈萃分析顯示：優(yōu)于非選擇性NSAIDs劣于非選擇性NSAIDs0.71(0.550.91)0.70(0.600.80)0.01.00.35(0.220.56)癥狀性潰瘍/胃腸道出血1.250.750.500.25血紅蛋白減少＞20g/L因胃腸道不耐受而停藥

相對風險(95%CI)注：塞來昔布劑量為：200-400mg/d第二十七頁，共58頁。第二十八頁，共58頁。SCOX-2I療效未超越非選擇性NSAIDs！SUCCESS-1研究結果TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266COX-2I（塞來昔布）與非選擇性NSAIDs（萘普生和雙氯芬酸）對髖、膝和手的骨關節(jié)炎具有相同的療效SUCCESS-1研究：迄今為止最大樣本的骨關節(jié)炎臨床研究。共入選患者13274例第二十九頁，共58頁。第三十頁，共58頁。羅非昔布顯著增加心血管血栓性事件VICTOR研究NEnglJMed2007;357:360-9.羅非昔布與安慰劑相比心血管血栓性事件顯著增高第三十一頁，共58頁。羅非昔布與萘普生相比

心血管血栓性事件顯著增高羅非昔布的心血管血栓性事件的相對危險性是2.38VIGOR研究JAMA2001;286:954-9發(fā)表在NEJM雜志的一項VIGOR試驗中，8076例類風濕關節(jié)炎患者服用羅非昔布（50mg/d）或萘普生（1000mg/d），所有患者均未服用阿司匹林。心血管血栓性事件（MI、不穩(wěn)定心絞痛、心臟血栓、猝死等）第三十二頁，共58頁。薈萃分析亦證實

塞來昔布增加心血管事件發(fā)生率心血管事件包括：心血管死亡、心肌梗死、卒中、心衰以及血栓事件Circulation.2008;117:2104-13FavorCelecoxib

FavorPlacebo

循證醫(yī)學證實塞來昔布增加心血管事件發(fā)生率第三十三頁，共58頁。薈萃分析：SCOX-2I類藥物整體增加心血管風險高達42%！BMJ.2006;332:1302-8增加42%納入45373例特異性服用COX-2抑制劑及傳統NSAIDs患者，比較各組心肌梗死、卒中、血管死亡等嚴重心血管發(fā)生風險，其中SCOX-2I使嚴重心血管事件相對增加第三十四頁，共58頁。所有NSAID類藥物均有心血管風險0.00.51.01.52.02.53.03.5未用NSAIDs布洛芬萘普生羅非昔布

>25mg其它

NSAIDs消炎痛雙氯芬酸校正后比值比

(95%可信區(qū)間)1.00

(對照)0.86

(0.69-1.07)1.09

(0.99-1.21)1.18

(1.04-1.35)3.15

(1.14-8.75)1.16

(1.04-1.30)1.33

(1.09-1.63)1.69

(0.97-2.93)羅非昔布

25mg1.29

(0.93-1.79)AMI=急性心梗;SCD=心源性猝死.?對年齡、性別、健康計劃區(qū)域、病史、吸煙情況和醫(yī)療措施應用校正。GrahamDJ,CampenD,HuiR,etal.Lancet.2005.第三十五頁，共58頁。SCOX-2I還會增加腎臟相關事件發(fā)生風險JAMA.

2006;296(13):1653-1656.SCOX-2I包括：羅非昔布，塞來昔布，伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布等

腎性并發(fā)癥:

外周水腫，高血壓，腎功能異常114RCTs，116094名參與者(用藥組：10126Vs對照組：10174)第三十六頁，共58頁。肝損害應用NSAIDs時，轉氨酶升高較常見，極少出現嚴重肝損傷。

長期或大劑量服用對乙酰氨基酚，可導致嚴重肝臟損害，尤以肝壞死常見。機制：對乙酰氨基酚經肝臟內細胞色素P450氧化酶代謝產生過量活性代謝產物N－乙酰－對苯醌亞胺所致。第三十七頁，共58頁。此外，研究發(fā)現SCOX-2I會延遲骨愈合該研究納入了多項NSAIDs對骨愈合影響的近期動物試驗和臨床研究。研究結果顯示塞來昔布、羅非昔布、帕瑞昔布以及吡羅昔康對骨愈合都有抑制作用。Pharmaceuticals2010,3,1668-1693第三十八頁，共58頁。越來越多COX-2抑制劑的不良反應2004年9月，羅非昔布（萬絡）——因心血管副反應退市2005年4月，伐地昔布——因心血管及皮膚副反應嚴重撤市2005年4月，FDA要求塞來昔布說明書中增加黑框以示警告2006年9月20日FDA拒絕帕瑞昔布鈉（特耐）美國上市申請2009年3月“魯本事件”偽造21篇關于昔布類藥物論文第三十九頁，共58頁。評估NSAIDs的危險因素部位不良反應的危險因素

1、高齡（≥65歲）2、長期應用NSAIDs上消化道3、應用糖皮質激素4、上消化道潰瘍、出血病史5、使用抗凝藥6、醺酒史

1、高齡（≥65歲）2、腦血管病史（有中風史或目前有一過性腦缺血發(fā)作）心、腦、腎3、心血管病史4、同時使用ACEI及利尿劑5、冠脈搭橋圍手術期禁用NSAIDs中華醫(yī)學會骨科學分會中華骨科雜志2008;28(1):78-81第四十頁，共58頁。臨床醫(yī)生的困惑當疼痛患者具有高齡、胃腸道、心血管、腎臟等使用NSAID類藥物的危險因素時，我們怎么辦？雖然不具有上述因素，單用NSAID類藥物止痛效果不好，我們怎么辦？第四十一頁，共58頁。阿片類藥物阿片類藥物最古老、最主要的止痛藥“盡管治療癌痛的藥物及非藥物療法多種多樣，但是在所有的止痛治療方法中，阿片類是癌痛治療不可少的藥物。對中重度癌痛病人，阿片類止痛藥物具有無可取代的地位。因此，國際麻管局（INCB）強調必須保證止痛治療的阿片類藥物供應。第四十二頁，共58頁。阿片類制劑的優(yōu)勢

1.止痛作用強

2.長期用藥無器官毒性作用

3.無封頂效應(無天花板效應)第四十三頁，共58頁。弱阿片類藥物曲馬多丁丙諾啡透皮貼適用于非甾體抗炎藥（和對乙酰氨基酚）控制不理想的慢性非癌性疼痛的鎮(zhèn)痛1治療對骨關節(jié)炎疼痛、慢性背痛和其他慢性非癌性疼痛有效2-8在短期和長期應用中均有良好的耐受性4,5,8,9第四十四頁，共58頁。身體依賴較完全激動劑小1,2丁丙諾啡是部分激動劑可能出現戒斷癥狀的風險較低血藥濃度緩慢降低（取下敷貼12小時后濃度降低50%）1,3如果出現戒斷綜合征，通常是較輕的，一般2天后出現，最多可能持續(xù)至2周1,2與很多阿片類藥物相比,濫用的可能有限可能類似于興奮-拮抗混合的阿片類藥物3敷貼不含液體池，不能提取丁丙諾啡1耐受發(fā)生的風險相對較低2第四十五頁，共58頁。對于NSAIDs無法耐受的患者可以使用若思本?

(丁丙諾啡透皮貼劑）第四十六頁，共58頁。若思本?-簡單獨特的設計若思本?(丁丙諾啡透皮貼劑)的橫斷面（非按比例）

1.膚色網狀聚酯表層2.粘膠層無活性藥物3.分隔薄膜4.含丁丙諾啡的粘膠層5.防粘墊片（用前揭下）第四十七頁，共58頁。若思本?-簡單方便的使用敷貼在上臂外側，胸壁上部，上背部和胸側皮膚應平整、無毛或幾乎無毛用剪刀修剪毛發(fā)用清水清潔敷貼處皮膚貼敷7天第四十八頁，共58頁。1.FilitzJ,etal.EurJPain2006;10:743–748.2.Norspan?TransdermalPatchProductMonograph.MundipharmaPteLtd.December2009.3.PloskerGL,etal.Drugs2011;71(18):2491-25094.EltahtawyA,etal.JClinPharmacol2001;41:1027.Abstract56.腎功能不全患者不需調整劑量1輕到中度肝功能不全患者不需調整劑量2老年患者無需調整劑量3不同年齡、種族或性別不需調整劑量4若思本?-簡單的劑量調整第四十九頁，共58頁。1.KarlssonMetal,ClinTher2009;31:503–513.2.SpykerDA,etal.Anaesthesiology2001;95:AbstractA-826.3.PloskerGL,etal.Drugs2011;71(18):2491-2509骨關節(jié)炎疼痛1慢性下腰痛2慢性非癌性疼痛3若思本?-有效治療慢性疼痛第五十頁，共58頁。

若思本?：良好的耐受性

多數長期應用的患者表現出良好的耐受1，2平均用藥時間：234天，范圍：1-609天1在應用超過84天的慢性背痛患者中，與羥考酮/對乙酰氨基酚相比安全性相當3耐受性良好，且在骨關節(jié)炎引起的慢性中到重度疼痛中，與曲馬多緩釋片4療效相當。1.SpykerDA,etal.JAmGeriatrSoc2002;50(Suppl4):S66.2.JohnsonRE,etal.JPainSymptomManage2005;29:297–326.3.SpykerDA,etal.Anaesthesiology2001;95:AbstractA-826.4.KarlssonM,BerggrenAC.ClinTher2009;31:503–513.第五十一頁，共58頁。不同給藥途徑的研究發(fā)現：丁丙諾啡透皮給藥途徑比舌下含服耐受性更加1。ConaghanPG,O’BrienCM,WilsonM,etal.Transdermalbuprenorphineplusoralparacetamolvsanoralcodeineparacetamolcombinationforosteoarthritisofhipand/orknee:arandomisedtrial.OsteoarthritisCartilage2011;19:930-8.JamesIG,O’BrienCM,McDonaldCJ.Arandomized,double-blind,double-dummycomparisonoftheefficacyandtolerabilityoflow-dosetransdermalbuprenorphine(BuTransseven-daypatches)withbuprenorphinesublingualtablets(Temgesic)inpatientswithosteoarthritispain.JPainSymptomManage2010Aug;40(2):266-78

若思本?：良好的耐受性

一項為期7周的，丁丙諾啡透皮貼劑（BUP-TD）和丁丙諾啡舌下含服（BUP-SL）治療中/重度骨關節(jié)炎疼痛的隨機、雙盲對照研究顯示2，BUP-TD的耐受性優(yōu)于BUP-SL。***丁丙諾啡透皮貼劑（5-20ug/h,n=118）丁丙諾啡舌下含服（600-1200ug/天，n=120）惡心頭暈嘔吐困倦頭痛便秘乏力病人百分比0102030405060*P<0.05與基線相比第五十二頁，共58頁。

若思本?藥物安全性良好

常見的不良反應（>10%患者）：胃腸道：便秘、惡心、嘔吐、口干中樞神經系統：頭暈、嗜睡、意識模糊皮膚及附屬物：瘙癢，敷貼處瘙癢，紅斑（敷貼處反應）全身癥狀：頭痛除了便秘以外，其他阿片類藥物相關的不良反應會隨時間減少Norspan?TransdermalPatchProductMonograph.MundipharmaPteLtd.December2009.第五十三頁，共58頁。

若思本?藥物安全性良好

身體依賴較完全激動