2型糖尿病的病因及治療

2型糖尿病的病因及治療世界糖尿病流行現(xiàn)狀無(wú)論是發(fā)達(dá)國(guó)家或發(fā)展中國(guó)家，糖尿病的發(fā)病率都在逐年增加。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟推算，全球糖尿病患者已近2.5億人，且以每年10%以上的速度遞增。Ⅱ型糖尿?。═2DM）被稱(chēng)作危及整個(gè)人類(lèi)的世紀(jì)惡魔，其危害性及蠶食蔓延的嚴(yán)重性為世人所知。為此，世界衛(wèi)生組織已把糖尿病列為世界三大重大疾病之一，并納入全球高科技攻關(guān)項(xiàng)目。血糖胰島素和胰高血糖素參與調(diào)節(jié)正常的血糖穩(wěn)態(tài)糖輸出糖攝取胰高血糖素（α細(xì)胞）胰島素（β細(xì)胞）胰腺肝肌肉脂肪組織空腹?fàn)顟B(tài)餐后狀態(tài)PorteDJr，KahnSE.ClinInvestMed.1995;18：247–254.經(jīng)允許引自：KahnCR，SaltielAR.In：KahnCRetal，

eds.Joslin’sDiabetesMellitus.14thed.LippincottWilliams&Wilkins：2005：145–168.42型糖尿病主要的病理生理缺陷經(jīng)允許引自：KahnCR，SaltielAR.In：KahnCRetal，eds.

Joslin’sDiabetesMellitus.14thed.LippincottWilliams&Wilkins：2005：145–168：

DelPratoS，MarchettiP.Horm

MetabRes.2004;36：775–781：PorteDJr，KahnSE.ClinInvestMed.1995;18：247–254.肝糖輸出胰島素抵抗糖攝取胰高糖素（α細(xì)胞）胰島素（β細(xì)胞）肝高血糖胰島細(xì)胞功能障礙肌肉脂肪組織胰腺52型糖尿病的概念2型糖尿病也叫成人發(fā)病型糖尿病，多在35~40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病病人體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內(nèi)胰島素甚至產(chǎn)生過(guò)多，但胰島素的作用效果卻大打折扣，因此患者體內(nèi)的胰島素可能處于一種相對(duì)缺乏的狀態(tài)。2型糖尿病患者不需要依靠胰島素，可以使用口服降糖藥物來(lái)控制血糖，又稱(chēng)非胰島素依賴(lài)糖尿病。所謂的"2型糖尿病"，是各種致病因素的作用下，經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的病理過(guò)程而形成的。由于致病因子的存在，正常的血液結(jié)構(gòu)平衡被破壞，血中胰島素效力相對(duì)減弱，經(jīng)過(guò)體內(nèi)反饋系統(tǒng)的啟動(dòng)，首先累及胰島，使之長(zhǎng)期超負(fù)荷工作失去代償能力。再繼續(xù)下去，就像強(qiáng)迫一個(gè)帶病的人干活一樣，最終累死。2型糖尿病的病因及決定因素2型糖尿病的病因遺傳環(huán)境

生活區(qū)域

肥胖生活方式睡眠年齡精神因素病毒

遺傳影響2型糖尿病的證據(jù)雙胞胎研究家系研究相同環(huán)境下不同種族的研究基因研究

發(fā)生糖尿病的一致率在同卵雙胞胎中一致不一致2型糖尿病47（89％）61型糖尿病73（55％）59雙胞胎研究

目前對(duì)遺傳因素在糖尿病的發(fā)生中的重要性仍存在強(qiáng)烈的爭(zhēng)論，這主要來(lái)源于同卵雙生子的一致性研究。在年長(zhǎng)的雙生子中2型糖尿病的發(fā)生一致率接近90％，而1型糖尿病大約50％。無(wú)論在1型糖尿病還是2型糖尿病中，他們發(fā)生的一致率較異卵雙生子高得多。糖尿病在Pima印第安人后代中

家系研究2型糖尿病在包括Pima印第安人的所有人口中有家族聚集性。單親或雙親患糖尿病，后代糖尿病的發(fā)生率增高。有許多研究已經(jīng)得以驗(yàn)證。母親患病較父親患病，后代發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。Arfa等人在調(diào)查北非132名T2DM患者的一級(jí)親屬與二級(jí)親屬(共1767人)中T2DM的患病率時(shí)現(xiàn),70%的人至少有一位親屬有糖尿病,有34%的人其父母至少有一位有糖尿病,支持了家族聚集性這一學(xué)說(shuō)。Pima印第安人2型糖尿病的發(fā)病率相同環(huán)境下不同種族的研究遺傳引起2型糖尿病的其他證據(jù)來(lái)自于混合血統(tǒng)的人口的研究，發(fā)現(xiàn)人們有不同的風(fēng)險(xiǎn)。在那些混合血統(tǒng)的Pima印第安人中主要是混合血統(tǒng)的子代的第一代。他們的發(fā)病率位于全是印第安血統(tǒng)和全不是印第安血統(tǒng)的人們之間。既然這些人們生活在同樣的環(huán)境下，甚至同樣的家庭，發(fā)病率的不同只能用遺傳因素解釋?；蜓芯吭缧┠暌蜒芯堪l(fā)現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2基因、胰高血糖素受體基因、葡萄糖激酶基因、胰島素啟動(dòng)因子等基因與胰島素的分泌異常相關(guān)胰島素受體基因、胰島素受體底物基因、蛋白激酶B基因等都與胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。近年來(lái)研究學(xué)者又發(fā)現(xiàn)下列基因也可能參與T2DM的發(fā)生：蛋白酶體調(diào)節(jié)因子9(ProteasomeModulator9/Bridge-1,PSMD9)基因轉(zhuǎn)錄因子7-L2(TranscriptionFactor7-Like2,TCF7L2)基因蛋白酶體調(diào)節(jié)因子9(

ProteasomeModulator9/Bridge-1,PSMD9)基因

PSMD9基因負(fù)責(zé)編碼轉(zhuǎn)錄輔激因子的PZD域,后者通過(guò)與E2A轉(zhuǎn)錄因子相互作用調(diào)節(jié)葡萄糖敏感性增強(qiáng)子的轉(zhuǎn)錄活性,從而在胰島素生成過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

證據(jù)：

1、Volinic等研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠胰腺內(nèi)PSMD9的過(guò)表達(dá)會(huì)引起胰腺β細(xì)胞的凋亡,減少胰島素基因的表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致胰島素缺陷甚至糖尿病的發(fā)生。

2、Gragnoli等在比較意大利237名T2DM患者與215名非T2DM患者的PSMD9基因序列時(shí)發(fā)現(xiàn),前者的基因序列中存在三種變異:S143G、N166S和IVS3+nt102,這些變異可能與意大利人的遲發(fā)型T2DM有關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子7-L2(TranscriptionFactor7-Like2,TCF7L2)基因

TCF7L2位于人染色體的10q25.2,在Wnt信號(hào)通路中扮演著抑制物及反式作用因子的角色。近來(lái)諸多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)TCF7L2基因的變異與T2DM有關(guān)。

證據(jù)：

1、Mayans等在北瑞典隨機(jī)抽取了872名T2DM患者和875名非T2DM患者以及59個(gè)家族(共231人,其中148人患T2DM),來(lái)研究TCF7L2基因多態(tài)性與T2DM在人群及家族中患病危險(xiǎn)性的相關(guān)性,其結(jié)果顯示在TCF7L2基因內(nèi)含子3中的兩種單核苷酸多態(tài)性(rs7901695,rs7901346)與人群及家族T2DM患病都相關(guān)。

2、Chandak等在研究TCF7L2基因的變異與印度人T2DM患病相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn),TCF7L2基因的三種單核苷酸多態(tài)性(rs7903146,rs12255372,rs4506565)都與T2DM顯著相關(guān),它們可能是通過(guò)影響胰島素的分泌及其敏感性從而在T2DM的發(fā)病中發(fā)揮決定性的作用。環(huán)境影響2型糖尿病的證據(jù)2型糖尿病的流行病學(xué)不同人群不同環(huán)境發(fā)病率的差別西薩摩亞1978和1991年2型糖尿病的發(fā)病率上圖是太平洋島國(guó)西薩摩亞在1978年和1991年兩個(gè)不同時(shí)期的患病率數(shù)據(jù)。在13年間，糖尿病的患病率明顯增加。鄉(xiāng)下和城市人口均是如此。鄉(xiāng)下居民的發(fā)病率低于城市居民，在其他的研究中也報(bào)道過(guò)。這些結(jié)果表明：（1）糖尿病發(fā)病率的迅速改變只能歸因于環(huán)境的改變；（2)同種族（波利尼西亞人）的人群居住在不同的環(huán)境中糖尿病的患病率不同，如城市和鄉(xiāng)下。夏威夷和廣島的日本人2型糖尿病的發(fā)病率年齡標(biāo)化的2型糖尿病發(fā)病率區(qū)域環(huán)境影響2型糖尿病的證據(jù)：

1、糖尿病移民性研究的典型例子是移民美國(guó)的日本人與居住在本國(guó)的日本人比較。居住在夏威夷的日本人2型糖尿病的患病率比居住在廣島的日本人高2倍。這些差別表明環(huán)境是2型糖尿病發(fā)生的主要因素。

2、居住在墨西哥的比馬印第安人糖尿病的發(fā)病率只有居住在美國(guó)的六分之一。在墨西哥的比馬印第安人中，糖尿病的患病率僅輕微高于居住在同樣區(qū)域的非比馬人。假定來(lái)源于美國(guó)和墨西哥的比馬人遺傳組分是相似的，2型糖尿病患病率不同的唯一解釋是：在這兩個(gè)區(qū)域環(huán)境是決定患病率不同的主要因素。年齡25-44歲的Pima人根據(jù)體重指數(shù)來(lái)看2型糖尿病的5年發(fā)病率2型糖尿病的病因肥胖影響2型糖尿病的證據(jù)：1、糖尿病的主要危險(xiǎn)因素是肥胖的程度。這是依據(jù)體重指數(shù)的比馬印第安人5年糖尿病的累積發(fā)病率。隨著體重指數(shù)的增加，2型糖尿病的發(fā)病率急劇增加。2、肥胖，可以通過(guò)體重指數(shù)反映，是2型糖尿病的重要決定因素。然而，腰臀比，另一個(gè)反映肥胖脂肪分布的參數(shù)，甚至更重要。肥胖的程度和分布都影響發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。瑞典哥倫堡的研究表明：依據(jù)男性開(kāi)始的腰臀比和體重指數(shù)，追蹤13.5年，看糖尿病發(fā)病的百分比。同樣體重指數(shù)，腰臀比更大一些的男性，也就是脂肪分布更集中的，患2型糖尿病的危險(xiǎn)要高。年齡37-46歲的Pima人根據(jù)體力活動(dòng)來(lái)看糖尿病的發(fā)病率在男性中根據(jù)體力活動(dòng)和體重指數(shù)來(lái)看糖尿病的發(fā)病率生活方式影響2型糖尿病的證據(jù)：

1、生活方式是2型糖尿病發(fā)生的另一個(gè)重要因素。以體力活動(dòng)為例，體力活動(dòng)最少的受試者較活動(dòng)最多的2型糖尿病患病率高3倍。男性、女性均如此。賓夕凡尼亞州大學(xué)女生的研究表明：在各個(gè)程度的體力活動(dòng)中，體重指數(shù)高的，糖尿病的發(fā)病率也高。相反，在任何體重指數(shù)水平，體力活動(dòng)多的，糖尿病患病率低。

2、另外一些其他的研究表明還有一些其他的生活方式會(huì)對(duì)2型糖尿病發(fā)病率造成影響，例如：飲食中的脂肪含量偏高而碳水化合物(米、面等)和纖維(蔬菜、水果等)含量偏低、長(zhǎng)期飲用含高糖飲料、缺乏體育鍛煉及吸煙、酗酒等

睡眠影響2型糖尿病的證據(jù)：目前已有大量的實(shí)驗(yàn)室研究及流行病學(xué)調(diào)查顯示,睡眠與糖代謝的調(diào)節(jié)顯著相關(guān),長(zhǎng)期睡眠不足可促進(jìn)T2DM的發(fā)生。還有研究顯示,長(zhǎng)期沒(méi)有足夠睡眠的人會(huì)對(duì)胰島素失去敏感性,時(shí)間長(zhǎng)了就可能會(huì)引起肥胖、高血壓和糖尿病。

1、Knutson等通過(guò)對(duì)161名T2DM患者的橫向研究發(fā)現(xiàn),睡眠的持續(xù)時(shí)間及質(zhì)量與糖化血紅蛋白A1c的水平顯著相關(guān),短而差的睡眠將會(huì)增加T2DM發(fā)生的危險(xiǎn)。

2、芝加哥大學(xué)的曼德博士說(shuō),事實(shí)上,長(zhǎng)期睡眠缺乏(晚上睡覺(jué)時(shí)間為615小時(shí)甚至更少)的結(jié)果與年齡增加造成的胰島素抵抗的效果是一樣的。由芝加哥大學(xué)考特博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn):如果健康成年人每天的睡眠時(shí)間平均為316分鐘(即大約512小時(shí)),那么連續(xù)8天以后,他分泌的胰島素就會(huì)比那些每天睡眠時(shí)間為477分鐘(大約8小時(shí))的人多50%。其結(jié)果是,睡眠少的人對(duì)胰島素的敏感性下降了40%。病毒影響2型糖尿病的證據(jù)：有研究證實(shí),某些病毒可能與T2DM的發(fā)生有關(guān),目前學(xué)者們研究最多的是丙型肝炎病毒(Hepatitiscvirus,HCV)1、Parolin等用第四代酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)了145名T2DM患者與16720名獻(xiàn)血者血中的抗HCV抗體,其結(jié)果顯示T2DM患者組HCV感染率高于獻(xiàn)血者組。2、Wang等在隨訪了4958名40歲以上非T2DM患者7年內(nèi)T2DM的發(fā)病情況后得出,HCV與T2DM相關(guān),尤其對(duì)于那些比較年輕或有較高體重指數(shù)的人來(lái)說(shuō),HCV感染是T2DM的一個(gè)獨(dú)立預(yù)報(bào)事件。3、Huang等在研究T2DM與病毒性肝炎關(guān)系時(shí)也發(fā)現(xiàn),HCV病毒血癥的存在與T2DM顯著相關(guān),且這種關(guān)聯(lián)與HCV的基因型無(wú)關(guān)。2型糖尿病的治療胰島素抵抗胰高糖素抑制不足細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性β細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足β細(xì)胞功能異常2型糖尿病現(xiàn)有治療選擇未解決未解決雙胍類(lèi)格列酮類(lèi)磺脲類(lèi)格列奈類(lèi)α-糖苷酶抑制劑2型糖尿病的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)尚無(wú)有效手段延緩2型糖尿病的進(jìn)展保護(hù)胰島β細(xì)胞功能改善失調(diào)的α細(xì)胞功能由于降糖治療的強(qiáng)度不斷加大，帶來(lái)的嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率加倍增加,反而影響了病人的達(dá)標(biāo)率“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

t●in

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治療方法Incretin（腸促胰島激素）腸促胰島激素GLP-1和GIP的作用由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴(lài)的模式促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素以葡萄糖依賴(lài)的模式抑制α細(xì)胞分泌胰高糖素，從而抑制肝糖輸出在動(dòng)物模型及離體人類(lèi)胰島中增強(qiáng)beta細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴(lài)的模式促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)beta細(xì)胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素樣肽1）GIP（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素肽）AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurr

DiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平GLP-1=胰高血糖素樣肽1：GIP=葡萄糖依賴(lài)性促胰島素分泌多肽.引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版權(quán)所有?1999，TheEndocrineSociety.

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●

葡萄糖激素信號(hào)GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）胰島素

（GLP-1,GIP）神經(jīng)信號(hào)細(xì)胞細(xì)胞Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康對(duì)照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖負(fù)荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.Vilsb?llT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱作用機(jī)理：腸促胰島激素通過(guò)DPP-4酶迅速代謝滅活腸道GLP-1GIP釋放無(wú)活性GLP-1GIP進(jìn)餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘DPP-4抑制劑西格列汀作用機(jī)制

活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放餐前及餐后葡萄水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1X西格列汀(DPP-4inhibitor)腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高。胰島素(GLP-1&GIP)葡萄糖依賴(lài)性的

葡萄糖依賴(lài)性的胰腺失活的GIP西格列汀可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用BetacellsAlphacells

外周組織對(duì)葡萄的攝取DPP-4抑制劑：2型糖尿病治療新選擇DPP–4抑制劑胰島素抵抗胰高糖素抑制不足細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性β細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足β細(xì)胞功能異常二甲雙胍格列酮類(lèi)磺脲類(lèi)格列奈類(lèi)α-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑（西格列?。?duì)細(xì)胞的作用體外實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)臨床實(shí)踐GLP-1在體外保護(hù)人胰島細(xì)胞形態(tài)第1天GLP-1治療的細(xì)胞對(duì)照第3天第5天加入GLP-1培養(yǎng)的胰島細(xì)胞能夠更長(zhǎng)時(shí)間的保持其完整性.1.1%基于腸促胰島激素的治療

對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胰島細(xì)胞量的影響非糖尿病

對(duì)照H&E胰島素（I）胰高血糖素（G）I/G糖尿病

對(duì)照使用西格列汀

處理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白載體或西格列汀處理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷凍各組的完整胰腺，并對(duì)連續(xù)切片進(jìn)行H&E、抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色和胰島素與胰高血糖素重疊染色（I/G）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示使細(xì)胞與細(xì)胞比例正常增加胰島素陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量增加胰腺內(nèi)胰島素含量西格列汀III期臨床研究單藥治療24周安慰劑對(duì)照研究18周安慰劑對(duì)照研究12周日本人群安慰劑對(duì)照研究18周亞洲人群?jiǎn)嗡幯芯浚≒N040）與其它降糖藥物聯(lián)用與二甲雙胍聯(lián)用24周與二甲雙胍聯(lián)合治療研究52周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對(duì)照研究24周與吡格列酮聯(lián)合治療研究起始聯(lián)合治療二甲雙胍和西格列汀對(duì)腸促胰島激素的作用二甲雙胍/西格列汀起始聯(lián)合治療三聯(lián)治療52周與磺脲或磺脲加二甲雙胍聯(lián)合治療西格列汀III期臨床研究

單藥治療1、18周安慰劑對(duì)照研究2、24周安慰劑對(duì)照研究3、12周日本患者安慰劑對(duì)照研究4、18周亞洲患者單藥研究AdaptedfromRazetal.Diabetologia.2006;49:2564–2571AdaptedfromAmericanDiabetesAssociation.FromDiabetesCare?,Vol.29,2006;2632–2637AdaptedfromNonakaetal.Posterpresentedatthe66thScientificSessions,AmericanDiabetesAssociation,Washington,DC,June9–13,2006.7.47.68.08.4Placebo(n=244)Sitagliptin100mg(n=229)24-weekStudyTime(weeks)06121824-0.79%(p<0.001)Japanese12-weekStudy-1.05%(p<0.001)Placebo(n=75)Sitagliptin100mg(n=75)Time