藥物化學(xué) 組胺H1受體拮抗劑課件

第三節(jié)組胺H1受體拮抗劑2005年世界衛(wèi)生組織（WHO）公布了對30個國家進(jìn)行的過敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果；過敏性疾病也稱變態(tài)反應(yīng)，世界衛(wèi)生組織將過敏性疾病列為“21世紀(jì)重點研究和預(yù)防的疾病”。什么是過敏?

對某些物質(zhì)(如細(xì)菌、花粉、食物或藥物)、境遇(如精神、情緒激動或曝露陽光)或物理狀況(如受冷)所產(chǎn)生的超常的或病理的反應(yīng)，當(dāng)人體抵抗抗原侵入功能過強(qiáng)時，在過敏原的刺激下就會發(fā)生過敏反應(yīng)。背景介紹過敏癥狀背景介紹誘發(fā)過敏反應(yīng)的抗原稱為過敏原。吸入式過敏原：如花粉、柳絮、粉塵、螨蟲、動物皮屑、油煙、油漆、汽車尾氣、煤氣、香煙等。食入式過敏原：如牛奶、雞蛋、魚蝦、牛羊肉、海鮮、異體蛋白、酒精、毒品、抗菌素、消炎藥、香油、香精、蔥、姜、大蒜以及一些蔬菜等。接觸式過敏原：如冷空氣、熱空氣、紫外線、輻射、化妝品、洗發(fā)水、洗潔精、染發(fā)劑、肥皂、化纖用品、塑料、金屬飾品(手表、項鏈、戒指、耳環(huán))、細(xì)菌、霉菌、病毒、寄生蟲等。注射式過敏原：如青霉素、鏈霉素、異種血清等。自身組織抗原：精神緊張、工作壓力、受微生物感染、電離輻射、燒傷過敏原組胺過敏性疾病和消化性潰瘍與體內(nèi)的活性物質(zhì)——組胺有很大的關(guān)系。組胺組胺廣泛存在于自然界多種植物、動物和微生物體內(nèi)。組胺的生理功能組胺是一種內(nèi)源性的生理活性物質(zhì)，作為重要的化學(xué)遞質(zhì)參與多種復(fù)雜的生理過程；內(nèi)源性新合成的組胺以肝素絡(luò)合的方式儲存于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中，不具有活性；內(nèi)源性和外源性刺激均可引起組胺釋放，進(jìn)而與組胺受體結(jié)合，引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)。H1-受體分布于呼吸道、腸道和生殖泌尿道平滑肌、血管平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腦、視網(wǎng)膜、肝和腎上腺髓質(zhì)等處；H2-受體位于胃粘膜腺體、心肌、血管平滑肌等處；H3-受體位于中樞和外周神經(jīng)末梢突觸前膜。組胺受體亞型及生物學(xué)效應(yīng)組胺受體亞型及生物學(xué)效應(yīng)作用于H2-受體會引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加。組胺受體亞型及生物學(xué)效應(yīng)作用于H3-受體可反饋抑制組胺的合成和釋放，還抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿和神經(jīng)肽的釋放。組胺受體亞型及生物學(xué)效應(yīng)2000年首次報道一種新的組胺受體亞型——H4亞型；具有介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)功能。H1-受體拮抗劑：臨床主要用于皮膚黏膜變態(tài)反應(yīng)疾?。籋2-受體拮抗劑：用于胃潰瘍的治療，在消化系統(tǒng)藥物中介紹。抗組胺藥分為H1-受體拮抗劑中某些品種還可用于止吐、防止暈動病、治療失眠、預(yù)防偏頭痛等。經(jīng)典的H1-受體拮抗劑經(jīng)典的H1受體拮抗劑是上世紀(jì)80年代以前上市，又稱為第一代抗組胺藥；脂溶性較高，易于通過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用；H1受體選擇性不強(qiáng)，常不同程度地呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5-HT、抗膽堿、鎮(zhèn)痛局部麻醉等副作用。因此，限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對H1受體的選擇性就成為設(shè)計和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想。H1受體拮抗劑的分類（一）乙二胺類1942年發(fā)現(xiàn)芬苯扎胺活性高，毒性低，為本類第一個臨床應(yīng)用的抗組胺藥，然后進(jìn)行了一系列的結(jié)構(gòu)改造工作。在結(jié)構(gòu)改造同時，也得到活性更大和副作用更小的藥物——曲吡那敏。其抗組胺作用強(qiáng)而持久，是至今臨床上常用的抗組胺藥物之一。乙二胺類的基本結(jié)構(gòu)（二）氨基醚類將乙二胺類左邊的部分用O來代替N，就得到氨基醚類。鹽酸苯海拉明

DiphenhydramineHydrochloride

可緩解支氣管平滑肌痙攣，臨床用于蕁麻疹、過敏性鼻炎和皮膚瘙癢等皮膚、粘膜變態(tài)性疾病；中樞抑制作用明顯，有鎮(zhèn)靜、防暈動和止吐作用。茶苯海明又名乘暈寧，為常用抗暈動病藥。第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用；常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。第一代氨基醚類氨烷基醚類對苯海拉明進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到第二代抗組胺藥物——氯馬斯汀；對外周H1-受體具有高度選擇性，避免了對中樞的副作用，是氨基醚類中第一個非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥；作用強(qiáng)大，起效快，服用30min后見效，作用可維持12小時，并具有顯著的止癢作用；對外周H1受體高度選擇性，中樞抑制作用小。將氨基醚類中的-O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥作用特點：抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。（三）丙胺類馬來酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate

含有一個手性中心，存在一對光學(xué)異構(gòu)體；S-構(gòu)型的右旋體的活性比消旋體約強(qiáng)二倍，急性毒性也較小。R-構(gòu)型的左旋體的活性僅為消旋體的1/90；撲爾敏為消旋體。*又名：撲爾敏馬來酸氯苯那敏

分子中含有叔胺結(jié)構(gòu)，與枸櫞酸-醋酐試液在水浴上加熱，即顯紅紫色

本品加稀H2SO4后，加高錳酸鉀溶液，紅色褪去。（為什么？）馬來酸是臨床上常用的抗過敏藥物。吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久。使其具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿伐斯汀E型（反式）異構(gòu)體的活性大大高于Z型（順式）體臨床：用于過敏性鼻炎、花粉病、蕁麻疹、皮膚劃痕癥等丙烯酸基團(tuán)無鎮(zhèn)靜作用分子中的兩個芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，構(gòu)成三環(huán)類H1受體拮抗劑

中樞鎮(zhèn)靜作用低（用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)）減輕過敏性鼻炎癥狀已有致心動過速的報道。氯雷他定鹽酸賽庚啶（四）三環(huán)類將乙二胺類兩個氮原子組成一個哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類抗組胺藥

（五）哌嗪類鹽酸西替利嗪CetirizineHydrochloride

1987年上市，高效、長效、低毒、非鎮(zhèn)靜性。由于－COOH易離子化，不易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。服藥后，很快和很好地被吸收，作用時間長，未見心臟毒副作用。作用特點其他藥物美克洛嗪桂利嗪氟桂利嗪有的具有鈣離子通道阻斷作用，可顯著改善腦血和缺氧（桂利嗪、氟桂利嗪）特點有的有平喘效果（去氯羥嗪）有的具有抗暈動作用（氯環(huán)利嗪，美克洛嗪）除抗組胺H1-受體作用外氯環(huán)利嗪去氯羥嗪非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑的主要類型（息斯敏）（六）哌啶類1983年上市，曾是此類中廣泛使用的抗過敏藥；強(qiáng)效H1受體拮抗劑，作用持續(xù)時間長，不具有抗膽堿和局麻作用；不易透過血腦屏障，不具有中樞抑制作用；不良反應(yīng)較少，但也因心臟毒性于1999年由FDA決定撤出市場。過敏的發(fā)生機(jī)制和抗過敏示意圖拓展鏈接2005年6月28日,世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）聯(lián)合各國變態(tài)反應(yīng)機(jī)構(gòu)共同發(fā)起了對抗過敏性疾病的全球倡議,將每年的7月8日定為世界過敏性疾病日，旨在通過增強(qiáng)全民對過敏性疾病的認(rèn)識,共同來預(yù)防過敏反應(yīng)如過敏性哮喘。世界過敏日關(guān)于馬來酸氯苯那敏敘述不正確的是：A.氨基醚類H1受體拮抗劑B.加稀硫酸及高錳酸鉀試液顏色褪去C.具有酸性D.分子結(jié)構(gòu)中有一個手性碳原子，藥用為外消旋體A鹽酸西替利嗪屬于下列哪種抗過敏藥：A.乙二胺類B.哌嗪類C.丙胺類D.氨基醚類B屬于氨基醚類H1受體拮抗劑的藥物是：A.賽庚啶B.酮替芬C.苯海拉明D.氯苯那敏C屬于非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑的藥物是：A.氯苯那敏B.酮替芬C.氯雷他定D.賽庚啶C苯海拉明見光易變色，說明含有