消化系統(tǒng)藥物治療策略

關(guān)于消化系統(tǒng)藥物治療策略第1頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五消化系統(tǒng)藥物分類:(臨床治療目的)抗?jié)兯幹雇滤幹幐文懠膊≥o助治療藥消化系統(tǒng)解剖圖第2頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五3第一節(jié)抗?jié)兯?/p>

(Anti-ulcerAgents)第3頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五一、消化性潰瘍一般將胃潰瘍和十二指腸潰瘍總稱為消化性潰瘍，有時(shí)簡(jiǎn)稱為潰瘍。臨床癥狀:上腹疼痛、燒心、反胃、惡心、嘔吐等。終至出血、梗阻或穿孔。4第4頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五二、潰瘍的發(fā)病原因1、胃酸分泌過多，胃粘膜抵抗力下降5ss第5頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五2、幽門螺旋桿菌感染6TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2005“fortheirdiscoveryofthebacteriumHelicobacterpylori

anditsroleingastritisandpepticulcer

disease"BarryJ.MarshallJ.RobinWarren第6頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五現(xiàn)已證明，超過90%的十二指腸潰瘍和超過80%的胃潰瘍都是由幽門螺旋桿菌引起的此前，生活壓力和生活方式被認(rèn)為是胃潰瘍的主要引發(fā)原因。由于BarryMarshall和RobinWarren1982年的發(fā)現(xiàn),使得原本慢性、經(jīng)常無藥可救的胃潰瘍變成了只需抗生素和一些其它藥物短期就可治愈的疾病。73、胃排空延緩、遺傳等因素幽門螺旋桿菌感染與潰瘍第7頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五三、抗?jié)兯幬锏姆诸?、抗酸藥：碳酸氫鈉/氫氧化鋁等2、抑制胃酸分泌藥3、抗微生物藥物：阿莫西林等4、胃粘膜保護(hù)藥8抗膽堿能藥H2受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑第8頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五組胺H2受體H1受體H3受體分布在支氣管和胃腸道平滑肌以及其它廣泛組織和器官中；產(chǎn)生平滑肌收縮痙攣，毛細(xì)血管擴(kuò)張，管壁通透性增加、腺體分泌增多而紅腫等效應(yīng)；分布在胃、十二指腸壁細(xì)胞膜；被組胺分子興奮時(shí)，激活腺苷環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷，與鈣離子激活胃壁細(xì)胞的質(zhì)子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶；組胺作為神經(jīng)遞質(zhì)，參與血壓、心率和體溫的控制。分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)；第9頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五一）H2受體拮抗劑1、發(fā)展過程10第10頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五早在20世紀(jì)40年代，發(fā)現(xiàn)組胺涉及變態(tài)反應(yīng)、損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)。

11抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應(yīng)，如抗過敏。

(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分泌的促進(jìn)作用第11頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五H1和H2受體人們猜想：存在組胺受體的兩個(gè)亞型。H2受體可能在胃壁細(xì)胞存在與胃酸分泌有關(guān)。1964年，以英國(guó)藥物學(xué)家Black為首的研究小組,開始H2受體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌的藥物。12第12頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五1313組胺激活受體受體結(jié)合點(diǎn)額外功能基拮抗受體假想的H2受體拮抗劑第13頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五Nα胍基組胺的發(fā)現(xiàn)四年研究200多個(gè)組胺衍生物發(fā)現(xiàn)Nα胍基組胺有弱的抗H2受體作用證實(shí)了設(shè)想14第14頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五咪丁硫脲的發(fā)現(xiàn)側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較Nα胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好口服無效15第15頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五咪唑衍生物的質(zhì)點(diǎn)平衡組胺：[1，4]互變異構(gòu)體（近80%）陽離子只占少部分（約3%）咪丁硫脲：陽離子(分子數(shù)為40%)[1，4]互變異構(gòu)體最少16第16頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五甲硫咪脲的發(fā)現(xiàn)假設(shè)：如果拮抗劑的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn)與組胺的相同，則拮抗作用可能增強(qiáng)；[1，4]互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn)明確研究方向：通過Ｒ基的變化，增加[1，4]互變異構(gòu)體的量17甲硫咪脲第17頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五甲硫咪脲生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)體外試驗(yàn)：拮抗活性比Burimamide強(qiáng)8-9倍體內(nèi)試驗(yàn)：對(duì)抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)5倍活性和安全性都達(dá)到臨床試驗(yàn)的要求在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥試驗(yàn)被迫終止18第18頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五西咪替丁問世用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求作為第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物，1976年在英國(guó)率先上市19第19頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五西咪替丁的成功改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法，胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。碳酸氫鈉增加鈉、堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣碳酸鈣便泌、高鈣血癥、乳堿中和癥氧化鎂腹瀉氫氧化鋁便泌、防礙磷的吸收

20第20頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五21胃潰瘍的手術(shù)治療藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過十億美元的藥物第21頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五22西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964

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1978第22頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五231988年生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)價(jià)摘錄However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproducts.Theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.合理藥物設(shè)計(jì)(RationalDrugDesign):在生理病理知識(shí)基礎(chǔ)上提出相對(duì)合理的假說，來設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)第23頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五西咪替丁N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine241、結(jié)構(gòu)特征第24頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五2、理化性質(zhì)：堿性、水解性、鑒別堿性pKa1(HB+)6.8在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)用高氯酸的非水滴定來測(cè)含量水解對(duì)濕、熱穩(wěn)定，過量的稀鹽酸中緩慢水解25第25頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五26鑒別反應(yīng)一胍基的鑒別:(硫酸銅＋氨水)西咪替丁鹽酸胍第26頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五27鑒別反應(yīng)二含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙第27頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五283、體內(nèi)代謝口服吸收良好生物利用度為靜脈注射量的70%藥物的大部分以原形隨尿排出12小時(shí)排除40-50%第28頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五294、臨床作用治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療可用于增強(qiáng)免疫功能第29頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五305、副作用與雌激素受體有親和作用長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用停藥后可消失第30頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五316、與其它藥物的相互作用可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性延緩某些藥物的消除如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等第31頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五雷尼替丁Ranitidine第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑N’-甲基-N-[2-[[[5-(二甲氨甲基)-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺雙鍵存在順反異構(gòu)體,同時(shí)存在互變異構(gòu)體，其優(yōu)勢(shì)異構(gòu)體為氮酸形式32第32頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究,開發(fā)的me-tooH2受體拮抗劑藥物選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的堿性33西咪替丁雷尼替丁第33頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五34Ranitidine的作用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長(zhǎng)效副作用較西咪替丁小無抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小第34頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五35H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系五元雜環(huán)脒脲基團(tuán)第35頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五其它H2受體拮抗劑拉呋替丁有H2受體拮抗、抗幽門螺桿菌和保護(hù)胃黏膜的作用。36第36頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五二）質(zhì)子泵抑制劑ProtonPumpInhibitor胃酸分泌原理示意圖37第37頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五38質(zhì)子泵抑制劑的作用特點(diǎn)1、作用面廣2、作用最強(qiáng)3、作用專一，選擇性高，副作用較小第38頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中39第39頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五奧美拉唑苯并咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、聯(lián)結(jié)的亞砜基(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑401、結(jié)構(gòu)特征第40頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五奧美拉唑的光學(xué)活性41硫上兩個(gè)烴基不同時(shí)，硫有手性亞砜具光學(xué)活性第41頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五422、奧美拉唑的理化性質(zhì)弱酸弱堿性水溶液中不穩(wěn)定對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定應(yīng)低溫避光保存弱堿性弱酸性第42頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五433、作用機(jī)制次磺酰胺的前藥(prodrug)第43頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五443、作用機(jī)制藥物與質(zhì)子泵以共價(jià)鍵結(jié)合，不可逆結(jié)合。奧美拉唑?yàn)椴豢赡尜|(zhì)子泵抑制劑.第44頁，共48頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)23分，星期五454、臨床作用治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強(qiáng)5-8倍對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長(zhǎng)效對(duì)卓、艾二氏綜合癥患者有效比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速