胃癌化療在日本的現(xiàn)狀課件

胃癌化療在日本的現(xiàn)狀

HiroyaTakiuchi,MD大醫(yī)院阪醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃癌化療在日本的現(xiàn)狀HiroyaTak1一朵勿忘我JCOG9205

5FU/FP/UFT+MMC既往的III期臨床研究(JCOG9205)一朵勿忘我JCOG92055FU/FP/2RRMSTpPFSpFP34%7.3mNS3.9mP<0.0015-FU11%7.1m1.9mUFTM9%6.0m2.4mJCOG9205既往的III期研究(JCOG9205)RRMSTpPFSpFP34%7.3mNS3.9mP<0.03胃癌：舊一代舊一代RRTTPMSTP-valueNCCTG(JAMA1985)5-FU1829wNSFA2729wFAM3829wJCOG92055-FU101.97mNSFP343.97mUFTM92.46mEORTC(JCO2000)FAMTX126.7mNSFP207.2mELF97.2m胃癌：舊一代舊一代RRTTPMSTP-valueNCCTG4胃癌治療的新藥S-1CPT-11

紫杉醇多西紫杉醇胃癌治療的新藥S-15F-b-Ala神經(jīng)毒性胃腸道毒性骨髓毒性5-FU抗腫瘤活性DPD替加氟CDHPOPRTOxo抑制抑制

在日本廣泛用于進(jìn)展期胃癌治療的口服型氟脲嘧啶類藥物.

由替加氟（Tegafur）,吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西（Oxo）三種成分按照分子摩爾比1:0.4:1組成的口服劑型

在兩個(gè)獨(dú)立的II期研究中觀察到高達(dá)44-49%的緩解率和

良好的毒性耐受1,21:YSakataetal.EurJCancer1998;34:1715-17202:WKoizumietal.Oncology2000;58:191-7S-1:背景F-b-Ala神經(jīng)毒性胃腸道毒性骨髓毒性5-FU抗腫瘤活性D6Boku,JClinOncol1999CPT+CDDP:療效結(jié)果Boku,JClinOncol1999CPT+CDD7

JCOG9912～5-FUvs.CPT-11+CDDPvs.S-1～JCOG99128對(duì)于進(jìn)展期胃癌，尚未確立標(biāo)準(zhǔn)的化療方案.在我們既往的III期研究中(JCOG9205),5-FU+CDDP的聯(lián)合方案與5-FU單藥比較未能顯示出生存獲益.(Ohtsu,JClinOncol2003)S-1(口服的氟脲嘧啶類藥物)單藥和CPT-11+CDDP的聯(lián)合方案均在II期研究中顯示出令人鼓舞的療效和可耐受的毒性.(Sakata,EurJCancer1998;Koizumi,Oncology2000;Boku,JClinOncol1999)JCOG9912:背景對(duì)于進(jìn)展期胃癌，尚未確立標(biāo)準(zhǔn)的化療方案.JCOG9912:95-FUci800mg/m2,持續(xù)靜脈滴注,days1-5q4wksCPT-11+CDDPCPT-1170mg/m2,div,days1&15CDDP80mg/m2,div,day1q4wksS-1S-140mg/m2,po,bid,days1-28q6wks主要終點(diǎn)目標(biāo):總生存期隨機(jī)ASCO2007,Boku(Abstract4513)優(yōu)效性研究非劣效性研究次要終點(diǎn)目標(biāo):TTF,無住院生存期(NHS)毒性,有效率目前的III研究(JCOG9912)5-FUciCPT-11+CDDPS-1隨機(jī)ASCO20010患者背景5-FUciCPT-11+CDDPS-1患者數(shù)目234236234*中位年齡(范圍)63(24-75)63(32-75)64(39-75)性別男/女176/58180/56175/59PS0/1/2152/79/3151/81/4151/80/3無法切除/復(fù)發(fā)189/45190/46188/46輔助化療否/是233/1235/1233/1*1例患者不合格：腺鱗癌.ASCO2007,Boku(Abstract4513)患者背景5-FUciCPT-11S-1患者數(shù)目23423611有效率5-FUciCPT-11+CDDPS-1CR+PR156849n175181175RR9%38%28%CR和PR病例經(jīng)過中心回顧確認(rèn)ASCO2007,Boku(Abstract4513)有效率5-FUciCPT-11+CDDPS-1CR+PR112無進(jìn)展生存期?單側(cè)時(shí)序檢驗(yàn)(優(yōu)效性)n中位HR95%C.I.P值?5-FU2342.9M---CPT-11+CDDP2364.8M0.690.57-0.83<0.001S-12344.2M0.750.62-0.900.0011224

050(%)100S-1CPT-11+CDDP5-FUASCO2007,Boku(Abstract4513)無進(jìn)展生存期?單側(cè)時(shí)序檢驗(yàn)(優(yōu)效性)n中位HR95%C.13治療失敗原因5-FUciCPT-11+CDDPS-1患者數(shù)目234236234終期分析時(shí)仍繼續(xù)治療者106疾病進(jìn)展199143203毒性93614與毒性相關(guān)的拒絕治療9398與毒性無關(guān)的拒絕治療980死亡111其他692ASCO2007,Boku(Abstract4513)治療失敗原因5-FUciCPT-11+CDDPS-1患者數(shù)目14總生存期nMST1-yrHR95%C.I.P值顯著性水平?5-FU23410.8M44.0%---CPT-11+CDDP23612.3M52.5%0.850.70-1.040.055?0.05S-123411.4M47.9%0.830.68-1.010.034?0.025

不次于<0.0010.025?單側(cè)時(shí)序檢驗(yàn)(優(yōu)效性)?采用Holm’s法調(diào)整多樣性12240100%5036S-1CPT-11+CDDP5-FU總生存期nMST1-yrHR95%C.I.P值顯著性水平?15總生存期的亞組分析年齡<65(n=372)≧65(n=332)PS0(n=454)1,2(n=250)無法切除(n=567)

復(fù)發(fā)(n=137)Intestinal(n=323)*

彌漫性(n=379)轉(zhuǎn)移部位0,1(n=305)≧2(n=399)靶病灶(+)(n=531)(-)(n=173)腹膜轉(zhuǎn)移(-)(n=472)(+)(n=232)全部隨機(jī)病例(n=704)◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆-與5-FUci–相比的風(fēng)險(xiǎn)比和95％置信區(qū)間

風(fēng)險(xiǎn)比*類型不明者未納入分析CPT-11+CDDPS-1ASCO2007,Boku(Abstract4513)總生存期的亞組分析年齡<65(n=372)16概要和總結(jié)S-1

對(duì)生存期的改善略優(yōu)于5-FU持續(xù)靜滴;

毒性輕微,RR,TTF,NHS和PFS等結(jié)果可喜

幾乎所有亞組的生存期都較5-FU持續(xù)靜滴組延長(zhǎng)CPT-11+CDDP

對(duì)生存期的改善與5-FU持續(xù)靜滴比較并未顯示出優(yōu)勢(shì);

導(dǎo)致治療失敗的毒性較多,RR,TTF,NHS和PFS等結(jié)果可喜

在靶病灶（＋）的亞組中，生存期較5-Fu持續(xù)靜滴組延長(zhǎng)，

在靶病灶(－)和腹膜轉(zhuǎn)移(+)的亞組中結(jié)果不佳S-1

可以作為不能切除或者復(fù)發(fā)性胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案

ASCO2007,Boku(Abstract4513)概要和總結(jié)S-1對(duì)生存期的改善略優(yōu)于5-FU持續(xù)17

SPIRITS試驗(yàn)～S-1vs.S-1+CDDP～SPIRITS試驗(yàn)18S-1+CDDPI/II研究1)S-140-60mgBIDfor3wksDay1Day8Day15Day22Day29Day36CDDP60mg/m2onDay8S-1S-1劑量取決于患者體表面積(BSA)BSA<1.25:40mgBID1.25-<1.50:50mgBID1.50-<BSA:60mgBID方案患者數(shù)目(RD)RR(%)TTP(Day)MST(Day)S-1+CDDP2576.01623831:WKoizumietal.BrJCancer2003;89:2207-2212背景:S-1+CDDPS-1+CDDPI/II研究1)S-140-60m19SPIRITS研究設(shè)計(jì)

S-1+CDDPS-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-21CDDP60mg/m2,day8q5wksS-1S-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-28q6wks隨機(jī)day1day7day14day21day28day35day42S-1day1day7day14day21day28day35S-1↓CDDPday8首要終點(diǎn)目標(biāo):總生存期次要終點(diǎn)目標(biāo):PFSTTF有效率安全性SPIRITS研究設(shè)計(jì)S-1+CD20總有效率No.療效總有效率CRPRSDPDNES-11061323434531%S-1+CDDP871461324354%

標(biāo)準(zhǔn):RECIST(院外評(píng)審回顧)Fisher’s確切概率檢驗(yàn)p值:0.0018KoizumiW,etal:LancetOncology2008總有效率No.療效總有效率CRPRSDPDNES-1121無進(jìn)展生存期S-1S-1+CDDPn150148PFS4.06.0Logrankp值：<0.0001HR：0.567(95%CI：0.437-0.734)預(yù)期可能性(%)月KoizumiW,etal:LancetOncology2008無進(jìn)展生存期S-1S-1+CDDPn150148PFS4.022至治療失敗時(shí)間S-1S-1+CDDPn150148TTF3.94.8Logrankp值：0.0089HR：0.699(95%CI：0.536-0.912)預(yù)期可能性(%)月KoizumiW,etal:LancetOncology2008至治療失敗時(shí)間S-1S-1+CDDPn150148TTF323總生存期S-1S-1+CDDPn150148MST11.013.01年生存率46.7%54.1%2年生存率l15.3%23.6%Logrankp值：0.0366HR：0.774

(95%CI：0.608-0.985)預(yù)期可能性(%)月KoizumiW,etal:LancetOncology2008總生存期S-1S-1+CDDPn150148MST11.0124胃癌化療在日本的現(xiàn)狀課件25藥物不良反應(yīng)-1S-1N=150S-1+CDDPN=148AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)血液學(xué)白細(xì)胞減少57(38)3(2)104(70)17(12)

中性粒細(xì)胞減少63(42)16(11)110(74)59(40)

貧血49(33)6(4)100(68)38(26)

血小板減少27(18)0(0)72(49)8(5)非血液學(xué)總膽紅素30(20)2(1)36(24)1(1)AST17(11)3(2)15(10)0(0)ALT14(9)1(1)18(12)0(0)ALP8(5)1(1)8(5)1(1)

肌酐3(2)0(0)32(22)0(0)KoizumiW,etal:LancetOncology2008藥物不良反應(yīng)-1S-1S-1+CDDPAllGr.Gr.26藥物不良反應(yīng)-2S-1N=150S-1+CDDPN=148AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)全身情況

疲乏49(33)2(1)84(57)6(4)胃腸道

厭食55(37)9(6)107(72)45(30)

惡心39(26)2(1)99(67)17(12)

嘔吐21(14)3(2)54(37)6(4)

腹瀉34(23)5(3)51(35)6(4)

口腔炎32(21)0(0)43(29)1(1)皮膚

色素沉著60(40)0(0)53(36)0(0)

皮疹28(19)2(1)32(22)3(2)

手足綜合癥18(12)0(0)14(10)0(0)KoizumiW,etal:LancetOncology2008藥物不良反應(yīng)-2S-1S-1+CDDPAllGr.Gr.27SPIRITS研究:總結(jié)S-1+CDDP的總生存期優(yōu)于S-1單藥?S-1的中位生存期11.0個(gè)月，S-1+CDDP的中位生存期13.0個(gè)月S-1+CDDP耐受良好，未觀察到治療相關(guān)性死亡S-1+CDDP方案可以作為進(jìn)展期胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案SPIRITS研究:總結(jié)S-1+CDDP的總生存期優(yōu)于28

紅色區(qū)域

:FPvs.S-1+CDDP(FLAGS:進(jìn)行中)

黃色區(qū)域

:S-1vs.S-1+CDDP(SPIRITS)在不久的將來，S-1+CDDP治療進(jìn)展期胃癌的臨床特性將更為明晰未來的方向:S-1+CDDP紅色區(qū)域:FPvs.S-1+CDDP(29GC0301/TOP002-S-1vs.S-1+CPT-11-GC0301/TOP00230●

腫瘤組織表達(dá)TS和DPD可以作為對(duì)一項(xiàng)5-FU敏感的因素●

通過抑制腫瘤性DPD來增強(qiáng)5-FU的抗腫瘤活性

(DPD抑制性氟脲嘧啶類藥物的發(fā)展)DIF→S-1●

聯(lián)合DIF和細(xì)胞毒藥物（CPT－11和紫杉類）化療來克服腫瘤對(duì)5-FU的耐藥性

(與調(diào)節(jié)TS表達(dá)有關(guān))CPT-11(紫杉類)+S-1●腫瘤組織表達(dá)TS和DPD可以作為對(duì)一項(xiàng)5-FU敏31●

CDHP（吉美嘧啶）,S-1的成分之一,可以抑制腫瘤性DPD的活性、增強(qiáng)5-FU的抗瘤效力●

S-1對(duì)不論低DPD活性還是高DPD活性的人類腫瘤均有效●

不過,S-1對(duì)TS高表達(dá)的人類移植瘤的抗瘤活性仍很低如何通過與其它藥物聯(lián)合來克服腫瘤細(xì)胞對(duì)5-FU的耐藥性.CPT-11(紫杉烷)＋S-1●CDHP（吉美嘧啶）,S-1的成分之一,可以抑制腫325-FU與CPT-11聯(lián)合使用(相互作用)

:協(xié)同毒性

體外研究:Guichardetal,Int.J.Cancer,73,729-734,1997.Biochem.Pharmacol.55,667-676,1998.Pavillardetal,Biochem.Pharmacol.56,1315-1322,1998.Mansetal,Eur.J.Cancer,35,1851-1861,1999.

體內(nèi)研究:Caoetal,CancerRes.60,3717-3721,2000.Satohetal,J.Exp.Therapeu.Oncol.2,42-46,2002.不過，尚無5-FU聯(lián)合CPT-11對(duì)TS高表達(dá)腫瘤有效的報(bào)道CPT-11+S-15-FU與CPT-11聯(lián)合使用(相互作用):協(xié)同毒性33S-1,8.3mg/kg(14days);CPT-11,40mg/kg(Day1and8)*:P<0.01(IUTtest)AZ-5214-1-ST0246810051015RTV(Mean+SD)ControlS-1S-1/CPT-11CPT-11*RTV(Mean+SD)14.5TGI(%)40.460.912*2041.2TGI(%)38.359.9***S-1和CPT-11對(duì)TS高表達(dá)的4-1-ST和AZ-521裸鼠人胃癌移植瘤的抗瘤作用：Takiuchi,etal.GastrointestinalCancerResearch,2007S-1,8.3mg/kg(14days);CPT34腫瘤4-1-ST

AZ521酶對(duì)照組CPT-11

對(duì)照組CPT-11

(75mg/kg/wkx2)(75mg/kg/wkx2)TS2.163±0.2811.375±0.184**0.622±0.0950.082±0.019**DPD2.22±0.27

1.84±0.3478.10±12.59

53.87±15.40*OPRT

8.119±0.6637.599±0.8066.649±0.772

4.726±0.600*TP1.011±0.0181.168±0.1570.115±0.0300.103±0.025RNR2.030±0.9753.076±1.1830.483±0.2820.660±0.099TK15.28±1.9015.29±3.4131.10±3.7535.97±6.86N=5*,**:P<0.05andP<0.01(Dunnett’stest)CPT-11對(duì)4-1-ST和AZ521人胃癌移植瘤5-FU代謝酶活性的抑制作用

Takiuchi,etal.GastrointestinalCancerResearch,2007腫瘤4-1-ST35劑量NTS活性*%ofcontrol(mg/kg)(pmol/mg±SD)對(duì)照組30.994±0.188100.0

20

30.526±0.11852.7

40

30.292±0.08829.3

60

30.214±0.05421.4

對(duì)照組50.622±0.095100.0

7550.082±0.01913.2

第1天和第8天給予CPT－11.第9天切除移植瘤.*FdUMP結(jié)合檢驗(yàn)CPT-11對(duì)AZ-521人胃癌移植瘤TS活性的劑量依賴性作用Takiuchi,etal.GastrointestinalCancerResearch,2007劑量N36S-180mg/m2/day

口服連續(xù)21天，休息14天.CPT-11每周期第1天和第15天靜脈輸注，起始劑量40mg/m2/day,逐漸加量至60,80,100或120mg/m2

直至出現(xiàn)劑量限制性毒性.大阪胃腸癌癥化療研究組-OGSG0002-CPT-1180mg/m2

221581↓１周期Day1-21↓2935(day)S-180mg

/m2CPT-11的劑量爬坡LevelCPT-1114026038041005120CPT-11+S-1方案的I/II研究S-180mg/m2/day口服連續(xù)21天，休息37大阪胃腸癌癥化療研究組-OGSG0002-中位生存期=394天1年生存率=54.2%100200300400500600700800900days1020304050607080901000生存率(%)Step2nCRPRNCPDNERECIST(%)Overall2311082247.8CPT-11+S-1的I/II期研究大阪胃腸癌癥化療研究組-OGSG0002-中位生存期38

S-1+CPT-11S-180mg/m2/day口服3周，休息2周CPT-1180mg/m2,day1,15S-1S-180mg/m2/day口服4周，休息2周隨機(jī)day1day7day14day21day28day35day42S-1day1day7day15day21day28day35S-1CPT-11研究設(shè)計(jì)CPT-11#持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展

進(jìn)展期/復(fù)發(fā)(接受過輔助化療)/復(fù)發(fā)(未接受過輔助化療)(2)PS0/PS1/PS2(3)研究機(jī)構(gòu)S-1+CPT-11S-1隨機(jī)day139有效率(RECIST)

患者數(shù)目療效有效率(%)(95%CI)

卡方檢驗(yàn)CRPRSDPDNES-1930253530326.9%(18.2-37.1)p=0.035IRIS940394012341.5%(31.4-52.1)326例病人中的187例有效率(RECIST)患者數(shù)目療效有效率(%)CRP40至治療失敗時(shí)間(TTF)至治療失敗時(shí)間(TTF)41總生存期總生存期42GC0301/TOP002:結(jié)論采用RECIST評(píng)價(jià)的患者中，S-1單藥組有效率為26.9%,IRI-S組為41.5%,兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（p＝0.035）.兩組的毒性均可耐受。盡管IRI-S組比S-1單藥組中位生存期（MST）延長(zhǎng)了2.3個(gè)月，但總生存期（OS）并未顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異的優(yōu)勢(shì).鑒于兩組中有68例（22％）患者因生存時(shí)間的延長(zhǎng)出乎意料而接受了審查，其后的隨訪需要更為精準(zhǔn)以確認(rèn)總生存期。GC0301/TOP002:結(jié)論采用RECIST評(píng)價(jià)43OGSG-0402-S-1/CPT-11vs.S-1/TXL-OGSG-040244S-1和TXL對(duì)KM12C及其5-FU

耐藥性亞系(KM12C/5-FU)

裸鼠人結(jié)直腸癌移植瘤的抗瘤作用TS-1,8.3mg/kg(14days);TXL,20mg/kg(Day1,8)*,**:

P<0.05,

P<0.01(IUTtest)KM12CKM12C/5-FUControlS-1S-1/TXLTXLRTV(Mean±SD)RTV(Mean±SD)70.７TGI(%)48.183.6**0510152040.2TGI(%)40.475.0*05101520S-1和TXL對(duì)KM12C及其5-FU耐藥性亞系(KM45S-1

早飯和晚飯后口服，連用14天，休息7天為一周期.紫杉醇靜脈輸注第1天和第8天.

紫杉醇50mg/m2

S-180mg/m2

21(day)1581↓１周期Day1-14↓

紫杉醇劑量爬坡LevelPTX150260370480-OGSG0105-大阪胃腸癌癥化療研究組S-1早飯和晚飯后口服，連用14天，休息7天為一周期.46-OGSG0105-nCRPRNCPDNERR(%)總數(shù)29113122147.80204060801000246810121416182022%月中位生存期=13.9個(gè)月1年生存率=57.6%大阪胃腸癌癥化療研究組-OGSG0105-nCRPRNCPDNERR(%)總47OGSG0402研究計(jì)劃

S-1+CPTS-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-21CPT80mg/m2,day1&15q5wks隨機(jī)day1day7day14day21S-1day1day7day14day21day28day35S-1CPTday1&15首要終點(diǎn)目標(biāo):

有效率次要終點(diǎn)目標(biāo):

PFSTTFOS

安全性↓↓

S-1+PTXS-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-14PTX50mg/m2,day1&8q3wksOGSG0402研究計(jì)劃S-1+48序言-JCOG&N-SAS-GC-序言49胃癌化療在日本的現(xiàn)狀課件50JCOG9501;總生存期分層log-rank檢驗(yàn):P=0.57,HR=1.03(0.77-1.37)00.250.50.7510123456789101112D2D2+PAND

隨機(jī)后年數(shù) 3-year 5-yearD2 (263) 76.4% 69.2% D2+PAND (259) 76.4% 70.3%生存比例JCOG9501;總生存期分層log-rank檢驗(yàn):51輔助化療-N-SAS-GC&ACTS-GC-輔助化療52INT-0116研究

保守手術(shù)(D0/1)術(shù)后化放療(CRT)(5FU+LV)可以延長(zhǎng)OS和DFS.可治愈性胃癌不能只行D0/1術(shù)。(NEJM2001)MAGIC研究

圍手術(shù)期化療(CTX)(ECF)可以延長(zhǎng)OS和DFS.(NEJM2006)日本的試驗(yàn):D2術(shù)后的化療JCOG8801,JCOG9206-1,JCOG9206-2未能證實(shí)術(shù)后化療的療效

(Lancet1999,JClinOncol2003,ASCO-GI2005)NSAS-GC:一項(xiàng)小型的P3試驗(yàn)顯示術(shù)后CTX(高劑量UFT)可以延長(zhǎng)OS.(ASCO2005)日本的試驗(yàn):背景INT-0116研究日本的試驗(yàn):背景53日本臨床腫瘤學(xué)組的策略漿膜陰性?JCOG8801**

、JCOG9206-1*

漿膜陽性

?JCOG9206-2*JClinOncol2003、**Lancet1999

胃癌的輔助化療日本臨床腫瘤學(xué)組的策略*JClinOncol200354JCOG8801

治療計(jì)劃MMC(1.4mg/m2)5-FU(166.7mg/m2)(前3周每周2次)口服UFT(300mg/m2)(連續(xù)口服18個(gè)月:總劑量165g/m2)觀察手術(shù)

(n=252)JCOG8801(漿膜陰性)TNakajima,etal:LANCET,1999JCOG8801

治療計(jì)劃MMC(1.4mg/m2)口服55*Lancet1999JCOG8801:結(jié)果…100050

生存率(%)對(duì)照組治療組Numberatrisk對(duì)照組28527926725224319814693治療組

28828227226524720415097012243648607284

手術(shù)后時(shí)間(月)

5年生存率(p=0.17)治療組85.8%對(duì)照組82.9%*Lancet1999JCOG8801:結(jié)果…1056*Lancet1999JCOG8801:結(jié)果…5年生存率對(duì)照組-T194.9%治療組-T192.0%5年生存率對(duì)照組-T2*76.9%治療組-T2*83.0%*

包括少數(shù)顯微鏡下T3期病人*Lancet1999JCOG8801:結(jié)果…5年生57N-SAS-GC:目的JCOG8801試驗(yàn)的亞組分析顯示,含有UFT的輔助化療可以輕度改善根治性手術(shù)后t2期患者的生存，特別是t2+n1-2者.N-SAS-GC試驗(yàn)是為了評(píng)價(jià)根治性手術(shù)后、t2+n1-2的進(jìn)展期胃癌患者從含有UFT的輔助化療中得到的生存獲益.N-SAS-GC:目的JCOG8801試驗(yàn)的亞組分析顯示58IVIVIVIVIVIVIVIIIBIIIAT4IVH1、P1、CY1、M1IIIBIIIAIIT3IIIAIIIBT2IVIIIBIAT1N3N2N1N0淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T分期N-SAS-GC

全國(guó)術(shù)后輔助研究-胃癌隨機(jī)單純手術(shù)UFT(360mg/m2×16m)T2,N1-2,M0所需樣本量=500首要終點(diǎn)目標(biāo)：總生存期T.Kinoshitaetal：procASCO(#4021),2005IVIVIVIVIVIVIVIIIBIIIAT4IVH1、P59N-SAS-GC

全國(guó)術(shù)后輔助研究-胃癌T.Kinoshitaetal：procASCO(#4021),2005手術(shù)后年數(shù)UFT單純手術(shù)H.R.=0.41[0.22–0.77],p=0.0040(log-rank檢驗(yàn))4年RFS:UFT,84.5%;單純手術(shù),68.1%0123456100806040200

無復(fù)發(fā)生存期（RFS

）生存比例N-SAS-GC

全國(guó)術(shù)后輔助研究-胃癌T.Kino60N-SAS-GC

全國(guó)術(shù)后輔助研究-胃癌UFT單純手術(shù)手術(shù)后年數(shù)H.R.=0.46[0.23–0.89],p=0.0176(log-rank檢驗(yàn))4年OS:UFT,86.3%;單純,73.6%0123456100806040200T.Kinoshitaetal：procASCO(#4021),2005

總生存期生存比例N-SAS-GC

全國(guó)術(shù)后輔助研究-胃癌UFT單純手61N-SAS-GC:結(jié)論

我們認(rèn)為與其他使用UFT的試驗(yàn)相比較，本試驗(yàn)的良好結(jié)果歸結(jié)于以下原因.UFT的每日給藥劑量高于其它既往試驗(yàn). 300-400mg/body→500-600mg/body(360mg/m2)將研究對(duì)象鎖定在既往試驗(yàn)(JCOG8801試驗(yàn))顯示的生存獲益人群上.N-SAS-GC:結(jié)論我們認(rèn)為與其他使用UFT的試驗(yàn)62ACTS-GC-S-1vs.單純手術(shù)-II期和III期病人ACTS-GC63S-1:熱烈祝賀!NEnglJMed357:1810-1820,2007.S-1:熱烈祝賀!NEnglJMed357:1864隨機(jī)單純手術(shù)S-1II,IIIA,IIIB期需要樣本量=1000首要終點(diǎn)目標(biāo);總生存期次要終點(diǎn)目標(biāo);無復(fù)發(fā)生存期

S-1安全性ACTS-GCS-1用于胃癌的輔助化療研究深達(dá)度：T分類リンパ節(jié)転移N0N1N2N3T1IAIBIIIVT2IBIIIIIAIVT3IIIIIAIIIBIVT4IIIAIIIBIVIVH1、P1、CY1、M1IVIVIVIV隨機(jī)單純手術(shù)S-1II,IIIA,IIIB期ACTS-G65012345050100總生存期(%)(年)HR=0.68[0.52-0.87]p=0.0024(分層log-rank檢驗(yàn))中位隨訪時(shí)間:3年3年OS-S-1 80.5%

-單純手術(shù)組 70.1%ACTS-GCS-1用于胃癌的輔助化療研究總生存期

-全部隨機(jī)-012345050100總生存期(%)(年)HR=0.66ACTS-GCS-1用于胃癌的輔助化療研究無復(fù)發(fā)生存期

-全部隨機(jī)-012345050100無復(fù)發(fā)生存期(%)(年)HR=0.62[0.50-0.77]p<0.0001(分層log-rank檢驗(yàn))3年RFS-S-1 72.2%

-單純手術(shù) 60.1%ACTS-GC無復(fù)發(fā)生存期

-全部隨機(jī)-012345050167ACTS-GCS-1用于胃癌的輔助化療研究總生存期

-Ⅱ期-012345050100總生存期(%)(年)HR=0.59[0.36-0.99]p=0.042(log-rank檢驗(yàn))3年OS-S-1 90.7%

-單純手術(shù)82.1%ACTS-GC總生存期

-Ⅱ期-012345050100總68ACTS-GCS-1用于胃癌的輔助化療研究總生存期

-ⅢA期-012345050100總生存期(%)(年)HR=0.66[0.45-0.97]p=0.032(log-ranktest)3年OS-S-1 77.4%

-單純手術(shù) 62.0%ACTS-GC總生存期

-ⅢA期-01234505010069ACTS-GCS-1用于胃癌的輔助化療研究總生存期

-ⅢB

期-012345050100總生存期(%)(年)HR=0.73[0.45-1.18]p=0.192(log-ranktest)3年OS-S-1 64.3%

-單純手術(shù) 56.6%ACTS-GC總生存期

-ⅢB期-0123450501070

不良事件(1)S-1(n=517)單純手術(shù)(n=526)Grade3Grade4Grade3Grade4白細(xì)胞1.2%0%0.4%0%血色素1.2%0%0.6%0.2%血小板0.2%0%0.4%0%AST1.7%0%3.2%0.2%ALT1.2%0%3.0%0.2%總膽紅素1.4%0.2%1.0%0.2%肌酐0%0%0.2%0.2%*NCI-CTC(Ver.2.0)不良事件(1)S-1單純手術(shù)Grade3Grade471S-1(n=517)單純手術(shù)(n=526)Grade3Grade4Grade3Grade4口腔炎0.2%0%0%0%厭食5.8%0.2%1.5%0.6%惡心3.7%-1.1%-嘔吐1.2%0%1.3%0.6%腹瀉3.1%0%0.2%0%皮疹1.0%0%0.4%0%疲乏0.6%0%0.6%0%*NCI-CTC(Ver.2.0)手足綜合征(S-1組)Grade1/2:1.4%,Grade3/4:0%

不良事件(2)S-1單純手術(shù)Grade3Grade4Grade3Gr72SiteS-1(n=529)單純手術(shù)(n=530)復(fù)發(fā)患者數(shù)目133(25.1%)188(35.5%)局部7(1.3%)15(2.8%)淋巴結(jié)27(5.1%)46(8.7%)腹膜59(11.2%)84(15.8%)血行轉(zhuǎn)移54(10.2%)60(11.3%)復(fù)發(fā)部位ACTS-GCS-1用于胃癌的輔助化療研究SiteS-1單純手術(shù)復(fù)發(fā)患者數(shù)目133(25.1%)1873S-1對(duì)所有分期的患者均有效，早期患者有獲得更佳療效的趨向.S-1似乎主要減少淋巴結(jié)和腹膜復(fù)發(fā).ACTS-GC:討論S-1對(duì)所有分期的患者均有效，早期患者有獲得更佳療效的趨向74

胃癌患者術(shù)后采用S-1進(jìn)行輔助化療是安全有效的.

根治性D2切除術(shù)后的II/III期胃癌患者可以考慮將S-1單藥作為標(biāo)準(zhǔn)治療.ACTS-GC:結(jié)論 胃癌患者術(shù)后采用S-1進(jìn)行輔助化療是安全有效的.AC75胃癌化療在日本的現(xiàn)狀

HiroyaTakiuchi,MD大醫(yī)院阪醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃癌化療在日本的現(xiàn)狀HiroyaTak76一朵勿忘我JCOG9205

5FU/FP/UFT+MMC既往的III期臨床研究(JCOG9205)一朵勿忘我JCOG92055FU/FP/77RRMSTpPFSpFP34%7.3mNS3.9mP<0.0015-FU11%7.1m1.9mUFTM9%6.0m2.4mJCOG9205既往的III期研究(JCOG9205)RRMSTpPFSpFP34%7.3mNS3.9mP<0.078胃癌：舊一代舊一代RRTTPMSTP-valueNCCTG(JAMA1985)5-FU1829wNSFA2729wFAM3829wJCOG92055-FU101.97mNSFP343.97mUFTM92.46mEORTC(JCO2000)FAMTX126.7mNSFP207.2mELF97.2m胃癌：舊一代舊一代RRTTPMSTP-valueNCCTG79胃癌治療的新藥S-1CPT-11

紫杉醇多西紫杉醇胃癌治療的新藥S-180F-b-Ala神經(jīng)毒性胃腸道毒性骨髓毒性5-FU抗腫瘤活性DPD替加氟CDHPOPRTOxo抑制抑制

在日本廣泛用于進(jìn)展期胃癌治療的口服型氟脲嘧啶類藥物.

由替加氟（Tegafur）,吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西（Oxo）三種成分按照分子摩爾比1:0.4:1組成的口服劑型

在兩個(gè)獨(dú)立的II期研究中觀察到高達(dá)44-49%的緩解率和

良好的毒性耐受1,21:YSakataetal.EurJCancer1998;34:1715-17202:WKoizumietal.Oncology2000;58:191-7S-1:背景F-b-Ala神經(jīng)毒性胃腸道毒性骨髓毒性5-FU抗腫瘤活性D81Boku,JClinOncol1999CPT+CDDP:療效結(jié)果Boku,JClinOncol1999CPT+CDD82

JCOG9912～5-FUvs.CPT-11+CDDPvs.S-1～JCOG991283對(duì)于進(jìn)展期胃癌，尚未確立標(biāo)準(zhǔn)的化療方案.在我們既往的III期研究中(JCOG9205),5-FU+CDDP的聯(lián)合方案與5-FU單藥比較未能顯示出生存獲益.(Ohtsu,JClinOncol2003)S-1(口服的氟脲嘧啶類藥物)單藥和CPT-11+CDDP的聯(lián)合方案均在II期研究中顯示出令人鼓舞的療效和可耐受的毒性.(Sakata,EurJCancer1998;Koizumi,Oncology2000;Boku,JClinOncol1999)JCOG9912:背景對(duì)于進(jìn)展期胃癌，尚未確立標(biāo)準(zhǔn)的化療方案.JCOG9912:845-FUci800mg/m2,持續(xù)靜脈滴注,days1-5q4wksCPT-11+CDDPCPT-1170mg/m2,div,days1&15CDDP80mg/m2,div,day1q4wksS-1S-140mg/m2,po,bid,days1-28q6wks主要終點(diǎn)目標(biāo):總生存期隨機(jī)ASCO2007,Boku(Abstract4513)優(yōu)效性研究非劣效性研究次要終點(diǎn)目標(biāo):TTF,無住院生存期(NHS)毒性,有效率目前的III研究(JCOG9912)5-FUciCPT-11+CDDPS-1隨機(jī)ASCO20085患者背景5-FUciCPT-11+CDDPS-1患者數(shù)目234236234*中位年齡(范圍)63(24-75)63(32-75)64(39-75)性別男/女176/58180/56175/59PS0/1/2152/79/3151/81/4151/80/3無法切除/復(fù)發(fā)189/45190/46188/46輔助化療否/是233/1235/1233/1*1例患者不合格：腺鱗癌.ASCO2007,Boku(Abstract4513)患者背景5-FUciCPT-11S-1患者數(shù)目23423686有效率5-FUciCPT-11+CDDPS-1CR+PR156849n175181175RR9%38%28%CR和PR病例經(jīng)過中心回顧確認(rèn)ASCO2007,Boku(Abstract4513)有效率5-FUciCPT-11+CDDPS-1CR+PR187無進(jìn)展生存期?單側(cè)時(shí)序檢驗(yàn)(優(yōu)效性)n中位HR95%C.I.P值?5-FU2342.9M---CPT-11+CDDP2364.8M0.690.57-0.83<0.001S-12344.2M0.750.62-0.900.0011224

050(%)100S-1CPT-11+CDDP5-FUASCO2007,Boku(Abstract4513)無進(jìn)展生存期?單側(cè)時(shí)序檢驗(yàn)(優(yōu)效性)n中位HR95%C.88治療失敗原因5-FUciCPT-11+CDDPS-1患者數(shù)目234236234終期分析時(shí)仍繼續(xù)治療者106疾病進(jìn)展199143203毒性93614與毒性相關(guān)的拒絕治療9398與毒性無關(guān)的拒絕治療980死亡111其他692ASCO2007,Boku(Abstract4513)治療失敗原因5-FUciCPT-11+CDDPS-1患者數(shù)目89總生存期nMST1-yrHR95%C.I.P值顯著性水平?5-FU23410.8M44.0%---CPT-11+CDDP23612.3M52.5%0.850.70-1.040.055?0.05S-123411.4M47.9%0.830.68-1.010.034?0.025

不次于<0.0010.025?單側(cè)時(shí)序檢驗(yàn)(優(yōu)效性)?采用Holm’s法調(diào)整多樣性12240100%5036S-1CPT-11+CDDP5-FU總生存期nMST1-yrHR95%C.I.P值顯著性水平?90總生存期的亞組分析年齡<65(n=372)≧65(n=332)PS0(n=454)1,2(n=250)無法切除(n=567)

復(fù)發(fā)(n=137)Intestinal(n=323)*

彌漫性(n=379)轉(zhuǎn)移部位0,1(n=305)≧2(n=399)靶病灶(+)(n=531)(-)(n=173)腹膜轉(zhuǎn)移(-)(n=472)(+)(n=232)全部隨機(jī)病例(n=704)◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆-與5-FUci–相比的風(fēng)險(xiǎn)比和95％置信區(qū)間

風(fēng)險(xiǎn)比*類型不明者未納入分析CPT-11+CDDPS-1ASCO2007,Boku(Abstract4513)總生存期的亞組分析年齡<65(n=372)91概要和總結(jié)S-1

對(duì)生存期的改善略優(yōu)于5-FU持續(xù)靜滴;

毒性輕微,RR,TTF,NHS和PFS等結(jié)果可喜

幾乎所有亞組的生存期都較5-FU持續(xù)靜滴組延長(zhǎng)CPT-11+CDDP

對(duì)生存期的改善與5-FU持續(xù)靜滴比較并未顯示出優(yōu)勢(shì);

導(dǎo)致治療失敗的毒性較多,RR,TTF,NHS和PFS等結(jié)果可喜

在靶病灶（＋）的亞組中，生存期較5-Fu持續(xù)靜滴組延長(zhǎng)，

在靶病灶(－)和腹膜轉(zhuǎn)移(+)的亞組中結(jié)果不佳S-1

可以作為不能切除或者復(fù)發(fā)性胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案

ASCO2007,Boku(Abstract4513)概要和總結(jié)S-1對(duì)生存期的改善略優(yōu)于5-FU持續(xù)92

SPIRITS試驗(yàn)～S-1vs.S-1+CDDP～SPIRITS試驗(yàn)93S-1+CDDPI/II研究1)S-140-60mgBIDfor3wksDay1Day8Day15Day22Day29Day36CDDP60mg/m2onDay8S-1S-1劑量取決于患者體表面積(BSA)BSA<1.25:40mgBID1.25-<1.50:50mgBID1.50-<BSA:60mgBID方案患者數(shù)目(RD)RR(%)TTP(Day)MST(Day)S-1+CDDP2576.01623831:WKoizumietal.BrJCancer2003;89:2207-2212背景:S-1+CDDPS-1+CDDPI/II研究1)S-140-60m94SPIRITS研究設(shè)計(jì)

S-1+CDDPS-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-21CDDP60mg/m2,day8q5wksS-1S-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-28q6wks隨機(jī)day1day7day14day21day28day35day42S-1day1day7day14day21day28day35S-1↓CDDPday8首要終點(diǎn)目標(biāo):總生存期次要終點(diǎn)目標(biāo):PFSTTF有效率安全性SPIRITS研究設(shè)計(jì)S-1+CD95總有效率No.療效總有效率CRPRSDPDNES-11061323434531%S-1+CDDP871461324354%

標(biāo)準(zhǔn):RECIST(院外評(píng)審回顧)Fisher’s確切概率檢驗(yàn)p值:0.0018KoizumiW,etal:LancetOncology2008總有效率No.療效總有效率CRPRSDPDNES-1196無進(jìn)展生存期S-1S-1+CDDPn150148PFS4.06.0Logrankp值：<0.0001HR：0.567(95%CI：0.437-0.734)預(yù)期可能性(%)月KoizumiW,etal:LancetOncology2008無進(jìn)展生存期S-1S-1+CDDPn150148PFS4.097至治療失敗時(shí)間S-1S-1+CDDPn150148TTF3.94.8Logrankp值：0.0089HR：0.699(95%CI：0.536-0.912)預(yù)期可能性(%)月KoizumiW,etal:LancetOncology2008至治療失敗時(shí)間S-1S-1+CDDPn150148TTF398總生存期S-1S-1+CDDPn150148MST11.013.01年生存率46.7%54.1%2年生存率l15.3%23.6%Logrankp值：0.0366HR：0.774

(95%CI：0.608-0.985)預(yù)期可能性(%)月KoizumiW,etal:LancetOncology2008總生存期S-1S-1+CDDPn150148MST11.0199胃癌化療在日本的現(xiàn)狀課件100藥物不良反應(yīng)-1S-1N=150S-1+CDDPN=148AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)血液學(xué)白細(xì)胞減少57(38)3(2)104(70)17(12)

中性粒細(xì)胞減少63(42)16(11)110(74)59(40)

貧血49(33)6(4)100(68)38(26)

血小板減少27(18)0(0)72(49)8(5)非血液學(xué)總膽紅素30(20)2(1)36(24)1(1)AST17(11)3(2)15(10)0(0)ALT14(9)1(1)18(12)0(0)ALP8(5)1(1)8(5)1(1)

肌酐3(2)0(0)32(22)0(0)KoizumiW,etal:LancetOncology2008藥物不良反應(yīng)-1S-1S-1+CDDPAllGr.Gr.101藥物不良反應(yīng)-2S-1N=150S-1+CDDPN=148AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)全身情況

疲乏49(33)2(1)84(57)6(4)胃腸道

厭食55(37)9(6)107(72)45(30)

惡心39(26)2(1)99(67)17(12)

嘔吐21(14)3(2)54(37)6(4)

腹瀉34(23)5(3)51(35)6(4)

口腔炎32(21)0(0)43(29)1(1)皮膚

色素沉著60(40)0(0)53(36)0(0)

皮疹28(19)2(1)32(22)3(2)

手足綜合癥18(12)0(0)14(10)0(0)KoizumiW,etal:LancetOncology2008藥物不良反應(yīng)-2S-1S-1+CDDPAllGr.Gr.102SPIRITS研究:總結(jié)S-1+CDDP的總生存期優(yōu)于S-1單藥?S-1的中位生存期11.0個(gè)月，S-1+CDDP的中位生存期13.0個(gè)月S-1+CDDP耐受良好，未觀察到治療相關(guān)性死亡S-1+CDDP方案可以作為進(jìn)展期胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案SPIRITS研究:總結(jié)S-1+CDDP的總生存期優(yōu)于103

紅色區(qū)域

:FPvs.S-1+CDDP(FLAGS:進(jìn)行中)

黃色區(qū)域

:S-1vs.S-1+CDDP(SPIRITS)在不久的將來，S-1+CDDP治療進(jìn)展期胃癌的臨床特性將更為明晰未來的方向:S-1+CDDP紅色區(qū)域:FPvs.S-1+CDDP(104GC0301/TOP002-S-1vs.S-1+CPT-11-GC0301/TOP002105●

腫瘤組織表達(dá)TS和DPD可以作為對(duì)一項(xiàng)5-FU敏感的因素●

通過抑制腫瘤性DPD來增強(qiáng)5-FU的抗腫瘤活性

(DPD抑制性氟脲嘧啶類藥物的發(fā)展)DIF→S-1●

聯(lián)合DIF和細(xì)胞毒藥物（CPT－11和紫杉類）化療來克服腫瘤對(duì)5-FU的耐藥性

(與調(diào)節(jié)TS表達(dá)有關(guān))CPT-11(紫杉類)+S-1●腫瘤組織表達(dá)TS和DPD可以作為對(duì)一項(xiàng)5-FU敏106●

CDHP（吉美嘧啶）,S-1的成分之一,可以抑制腫瘤性DPD的活性、增強(qiáng)5-FU的抗瘤效力●

S-1對(duì)不論低DPD活性還是高DPD活性的人類腫瘤均有效●

不過,S-1對(duì)TS高表達(dá)的人類移植瘤的抗瘤活性仍很低如何通過與其它藥物聯(lián)合來克服腫瘤細(xì)胞對(duì)5-FU的耐藥性.CPT-11(紫杉烷)＋S-1●CDHP（吉美嘧啶）,S-1的成分之一,可以抑制腫1075-FU與CPT-11聯(lián)合使用(相互作用)

:協(xié)同毒性

體外研究:Guichardetal,Int.J.Cancer,73,729-734,1997.Biochem.Pharmacol.55,667-676,1998.Pavillardetal,Biochem.Pharmacol.56,1315-1322,199