FDA批準藥物的全景分析(一)

FDA批準藥物的全景分析：藥物概況、給藥途徑和劑型分布（一）子炎譯譯者語：藥物的研發(fā)始終包括化合物和制劑兩個方面，但長期以來，新分子實體的開發(fā)一直是藥物開發(fā)的重點。但隨著創(chuàng)新藥（新分子實體）開發(fā)的難度越來越大，越來越多的制藥公司謀求在新劑型的開發(fā)上的獲得突破。為了認清制劑的發(fā)展方向，從宏觀層面追尋上市藥物的制劑發(fā)展歷程和現(xiàn)狀無疑是重要的途徑。有研究者對FDA批準的所有上市藥物（截止2017年）的劑型進行了全景分析。筆者特對其進行翻譯，以饗讀者。本文譯自AComprehensiveMapofFDA-ApprovedPharmaceuticalProducts（HaoZhong,GingChan,YuanjiaHu,HaoHuandDefangOuyang,Pharmaceutics,2018,10,263;doi:10.3390/pharmaceuticsl0040263）,譯文共分為部分本文為第一部分，包括藥物概況、給藥途徑和劑型分布等內(nèi)容。前言對于藥物開發(fā)而言，最為關(guān)鍵的兩個方面為新分子實體的研發(fā)和新劑型的開發(fā)。近年來，新分子實體的產(chǎn)出率持續(xù)低迷，與研發(fā)支出存在明顯的差距。雖然新分子實體的開發(fā)成本以每年13.4％的平均速度顯著增長，但新分子實體在臨床試驗中的成功率卻僅為10％左右。在2017年，只有46個新分子實體被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準。新分子實體開發(fā)的現(xiàn)實，讓許多制藥公司更加專注于藥物傳遞系統(tǒng)的開發(fā)。新劑型的開發(fā)費用遠低于新分子實體的開發(fā)。另一方面，目前臨床上很多藥物，由于溶解性，穩(wěn)定性和靶向性等問題，還遠未達到最佳治療效果?；诖祟愃幬铮_發(fā)新劑型及給藥系統(tǒng)可以提高藥物治療效果，降低毒副作用并改善患者依從性。此外，新型藥物傳遞系統(tǒng)可以大大延長新分子實體的生命周期。過去60年，制藥業(yè)經(jīng)歷了巨大變革。在制劑方面，以藥物傳遞系統(tǒng)為代表的新劑型表現(xiàn)最為突出。表1列出了藥物傳遞系統(tǒng)發(fā)展歷程中的里程碑事件。第一代（1950-1980年）藥物輸送系統(tǒng)（例如，口服緩釋制劑、吸入劑和透皮貼劑）從研究到上市的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化效率高。早在1952年,Spansule?首次實現(xiàn)了12小時的持續(xù)釋放。四年后，加壓定量吸入制劑（MDI）產(chǎn)品的上市標志著吸入劑開始進入市場。1979年，透皮貼劑Scop?獲得批準。第二代藥物傳遞系統(tǒng)的開發(fā)目標主要集中在納米藥物和智能給藥系統(tǒng)上。盡管第二代(1980-2010)藥物傳遞系統(tǒng)(例如，脂質(zhì)體，納米顆粒，微球和基因傳遞)的開發(fā)獲得極大關(guān)注，但是到目前為止，上市產(chǎn)品非常有限。脂質(zhì)體Doxil?于1995年獲批，是第一個納米藥物。Abraxane?在2005年上市，也是第一種基于納米技術(shù)的給藥系統(tǒng)產(chǎn)品。這些藥物傳遞系統(tǒng)在商業(yè)上取得了較大的成功，也吸引著眾多追隨者。表1.藥物傳遞系統(tǒng)研發(fā)歷程中的里程碑事件年份藥物傳遞系統(tǒng)1952首個連續(xù)釋放技術(shù)藥物Spansule?1956首個加壓計量吸入劑1969首個干粉吸入劑1979首個透皮貼劑TransdermalScop?1982首個重組人胰島素HumulinR?1984首個可降解微球Vivitrol?1986首個注射微球Decapeptyl?1989首個推拉式滲透泵藥物ProcardiaXL?1995首個FDA批準的脂質(zhì)體Doxil?2005首個FDA批準的納米粒Abraxane?2006首個FDA批準的植物藥VeregenTM2015首個FDA批準的3D打印藥物Spritam?2017首個FDA批準的基因治療藥物Kymriah?2017首個FDA批準的數(shù)字化藥物AbilifyMyCite?1984年,FDA頒布的《藥品價格競爭和專利期限恢復(fù)法》標志著創(chuàng)新藥和仿制藥的競爭開始。隨后便建立仿制藥的申請流程仿，制藥產(chǎn)品只需要證明其與原研藥物具有生物等效性便可以上市。自此，仿制藥市場增長趨勢顯著，而創(chuàng)新藥的研發(fā)也由于高收益得以持續(xù)。自1990年代以來，新藥專利保護期限和仿制藥進入市場之間已達到平衡。到目前為止，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了34,673種藥物產(chǎn)品，包括114種給藥途徑和169種劑型。毫無疑問，對這些獲批藥物進行深入分析將大大促進我們對藥物傳遞系統(tǒng)和劑型的理解。本項研究的目的正是為FDA批準的藥品展示全景分析圖。首先，對給藥途徑和劑型的整體情況進行了分析。在此基礎(chǔ)上，進一步分析了幾種先進的藥物輸送系統(tǒng)，包括口服控釋制劑，吸入輸送系統(tǒng)，透皮貼劑和復(fù)雜注射劑。最后，探討了藥劑學的未來和發(fā)展前景。數(shù)據(jù)收集與分析藥品數(shù)據(jù)摘自第38版FDA橙皮書和@Drug數(shù)據(jù)庫。該研究包括了所有被FDA批

準的單一藥物產(chǎn)品。在本分析中，“單個”表示藥品具有不同的批準號（如圖1所示）。文獻數(shù)據(jù)摘自《科學引文索引》（SCI-E）數(shù)據(jù)庫，時間為在1980年1月1日至2017年12月31日，通過關(guān)鍵字搜索策略獲取相關(guān)信息。所有臨床數(shù)據(jù)均來自世界上最大的臨床試驗注冊網(wǎng)站（/本研究的目的在于研究現(xiàn)有藥物的分布情況，因此只將上市藥物品種納入了數(shù)據(jù)檢索范圍。首先對制劑進行了宏觀分類。給藥途徑分為口服、注射、吸入、黏膜、透皮和其他。然后對每個給藥途徑下的劑型分布進行了分析（如果一個藥物包含不同的劑型，則分別計入）?；诤暧^分析結(jié)果，進一步探討了先進藥物傳遞系統(tǒng)的研發(fā)歷程。主要對口服緩釋制劑、吸入劑、透皮貼劑和復(fù)雜注射劑，研究投入/上市產(chǎn)出的轉(zhuǎn)化率和給藥系統(tǒng)的特征進行了探討。藥品概述3.1每年上市和退市藥物概況^rnalllMXBEs]―411^5-litane^rnalllMXBEs]―411^5-litane舟edrriK￡_Er_E蠱±丸-Hr帚丁叟z茅腎基T<c-z?=1~g吩?>￡1心'護閉護護槽再護靑審護護辭審點'祇庫爐津護護護神護護護護盾爐亨壽疳亨審審斎宰Yeht⑷s-cp.VW豈亶*ipz聲護爐梓護尹膚我課護斎護聲護代護護斎Y±u(1>)s-cp.VW豈亶*ipz聲護爐梓護尹膚我課護斎護聲護代護護斎Y±u(1>)圖1.（a）FDA每年批準的藥品數(shù)量；（b）每年上市和退市的創(chuàng)新藥數(shù)量；（b）每年上市和退市的仿制藥數(shù)量。（藍色代表市售藥品，灰色代表停產(chǎn)的藥品）截至2017年，F(xiàn)DA總共批準了34,673種藥品。圖1(a)展示了1981年至2017年每年藥品批準的數(shù)量。在此期間，每年新藥的批準量(包括新分子實體，活性成分，劑型，組合，制劑和適應(yīng)癥)相對穩(wěn)定。新藥批準量在1996年出現(xiàn)了一個小高峰，這可能與1992年發(fā)布的處方藥使用者付費法案導致申請積壓有關(guān)。此外，圖2(a)也可以看到生物藥的批準情況。自從1982年FDA批準了第一種生物藥(HumulinR?)以來，生物藥的獲批數(shù)量呈現(xiàn)顯著的增長趨勢。在2017年，獲批新生物藥實體幾乎占到了整個獲批的新分子實體中的四分之一。這些獲批的生物藥，滿足了大量未滿足的臨床需求?；蚝图毎煼ㄒ鹆藦V泛的關(guān)注。例如，第一個基因療法Kymriah?已經(jīng)被FDA批準?？傮w上看，仿制藥批準數(shù)量呈現(xiàn)顯著的增長趨勢。自1982年開始，曲線維持在較高水平并呈上升趨勢。1988年，《哈奇韋克斯曼修正案》頒布后，曲線達到了頂峰。從1988年到1990年，仿制藥的批準數(shù)量急劇下降。1990年代以后，批準的藥品數(shù)量恢復(fù)到穩(wěn)定水平。2014年之后，仿制藥獲批數(shù)量又開始顯著增長，這可能與創(chuàng)新藥研發(fā)和成本控制的難度不斷提高有關(guān)。此外，生物藥的專利到期也為所謂的生物類似物打開了大門。例如，第一個生物類似物(Zarxio?)在2015年被FDA批準。由于幾個重磅的生物藥的專利到期，生物類似物市場持續(xù)增長。截至2017年，F(xiàn)DA共批準了10種生物類似物。此外，F(xiàn)DA在2018年7月28日發(fā)布了《生物仿制藥行動計劃》，以促進生物類似物的高效開發(fā)。圖2(b)和(c)分別展示了每年上市和退市的創(chuàng)新藥和仿制藥顯然，新藥的生命周期要比仿制藥更長，早期的仿制藥也更可能退市。退市的原因也多種多樣，包括安全性問題、副作用、有效性問題、生產(chǎn)問題，監(jiān)管變化或財務(wù)原因等。3.2給藥途徑分布情況匚注忖II出匚注忖II出H阿■Ti血ilxtioiIgukeNew山ointrcircle：Gfinwit總ru閑圖2.（a）FDA批準的藥物的給藥途徑的總體分布；（b）給藥途徑的比例內(nèi)圈代表藥品；外圈代表仿制藥圖2展示已上市藥物的給藥途徑分布。其中，口服給藥途徑（62.02％）占比最大，然后是注射（22.43％），皮膚（8.70％），粘膜（5.22％），吸入（1.21％）和其他（0.42%）（圖3a）?？诜o藥仍然是最有吸引力的給藥途徑，由于其患者的依從性高且易于給藥。與創(chuàng)新藥的開發(fā)相比仿制藥的開發(fā)更傾向于選擇傳統(tǒng)給藥途徑下的藥物。例如，口服仿制藥占所有仿制藥的比例已遠遠超過60%（圖3b）。仿制藥與創(chuàng)新藥的比率可以用于評估技術(shù)壁壘和市場容量的大小一。般來說，技術(shù)壁壘越低，市場容量越大，仿制藥與新藥的比例就越高。表2顯示了不同給藥途徑的仿制藥和新藥比率值（口服：4.69＞注射：2.30＞皮膚：2.03＞粘膜：1.61＞吸入：0.97）。最高比例的口服給藥系統(tǒng)意味著技術(shù)壁壘最低。因此，在專利到期后，仿制藥上市，相應(yīng)的創(chuàng)新藥更容易在市場上陷入困境而苦苦掙扎。相反，低比率值的吸入給藥系統(tǒng)顯示出較高的技術(shù)障礙，因此新的吸入藥品可能享有更長的市場獨占期。表2.仿制藥數(shù)量與新藥品數(shù)量的比率給藥途徑創(chuàng)新藥數(shù)量仿制藥數(shù)量比例排名口服111952524.691注射70216092.292經(jīng)皮2955992.033吸入2053311.6143.3劑型分布情況A-OralB■InhalaitM]\iwdkrTaliktLhc?^^C-hlKglD-CutaneousA-OralB■InhalaitM]\iwdkrTaliktLhc?^^C-hlKglD-Cutaneousfor*ihrt血IFilmBErKiiu^^^EljrtulsiijniRSS如恤iKdZ-._GeueiicdnigsNewdni護圖4.不同給藥途徑藥物的劑型分布圖（橙色代表仿制藥數(shù)量，藍色代表新藥的數(shù)量）圖4展示了各個給藥途徑下藥物的劑型分布。從總體上看，口服藥物的劑型選擇和設(shè)計最為靈活。吸入制劑的劑型選擇卻很局限，其往往涉及到復(fù)雜的處方和給藥裝置。創(chuàng)新藥的劑型比仿制藥劑型更加多樣化。仿制藥主要集中在常規(guī)劑型上，而創(chuàng)新藥卻更有可能采用新的劑型進行開發(fā)?？诜苿河捎诮o藥便利性和較高的患者依從性，口服給藥已成為給藥系統(tǒng)開發(fā)的首選。藥物口服后，必須首先從制劑中釋放藥物，將其溶解在胃腸液中并通過胃腸膜吸收。與其他給藥途徑相比，口服給藥在制劑劑型設(shè)計方面顯示出更大的靈活性，幾乎包括從溶液、懸浮液、乳液、粉劑、顆粒劑、膠囊劑到片劑等的所有劑型。仿制藥數(shù)量與創(chuàng)新藥數(shù)量的高比例也表明口服制劑已發(fā)展到成熟階段。幾乎所有口服藥物都有大量的仿制藥。例如，口服緩釋制劑的仿制藥數(shù)量幾乎是創(chuàng)新藥的四倍。但是，有幾種新的劑型卻沒有沒有仿制藥競爭，例如，供吞咽困難病人服用的口服液體RavictiTM，口服可溶性膜Zuplenz?和泡騰片BinostoTM。這可能是由于制劑專利緣故。這表明制劑專利也是延長藥物生命周期的重要工具。例如，Zuplenz?是使用PharmFilm?技術(shù)開發(fā)的恩丹西酮的特殊制劑。這項技術(shù)在2010年獲得了美國專利，為公司的膜產(chǎn)品及其制備方法提供了知識產(chǎn)權(quán)保護。因此，Zuplenz?可以享有長期的市場獨占權(quán)。注射制劑：注射劑主要包括注射液和注射用粉末，能夠使藥物直接進入血流，快速發(fā)揮藥效，甚至靶向特定的器官和組織部位。在3.2節(jié)中的分析表明，注射給藥制劑相對容易仿制。例如，普通注射劑的數(shù)量占注射劑總數(shù)量的90%以上，其中，仿制藥的數(shù)量是這些簡單創(chuàng)新藥數(shù)量的三倍以上。但是，復(fù)雜注射劑的仿制藥卻很少（例如，脂質(zhì)體，乳液，懸浮液，微球，納米粒和植入物），因為這些復(fù)雜的制劑具有很高的技術(shù)屏障。我們將在4.4節(jié)中對復(fù)雜制劑進行深入分析。透皮制劑：透皮給藥過程使藥物穿過皮膚屏障，產(chǎn)生局部作用或全身循環(huán)。透皮制劑適合外部使用。大多數(shù)透皮給藥藥物是常規(guī)劑型（例如，霜，溶液，軟膏和乳液），這些藥物都容易仿制。但是，目前市場上僅有54種透皮貼劑（28種新藥和26種仿制藥），這表明透皮貼劑具有相對較高