臨床腫瘤科研常用定義

臨床常用科研定義總生存期(OS,OverallSurvival)：OS是指從隨機(jī)化開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間(對(duì)于死亡之前就已經(jīng)失訪(fǎng)的受試者，通常將最后一次隨訪(fǎng)時(shí)間計(jì)算為死亡時(shí)間)，是抗腫瘤藥物最可靠的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。總生存期的延長(zhǎng)可以體現(xiàn)確切的臨床獲益，而且因?yàn)樵谘芯窟^(guò)程中可以充分評(píng)估，可精確測(cè)量，并有死亡證明來(lái)提供依據(jù)，在終點(diǎn)評(píng)估上不會(huì)出現(xiàn)偏性，常作為ni期臨床試驗(yàn)首選的主要觀(guān)察指標(biāo)。同時(shí)具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的總生存期的顯著延長(zhǎng)通常能支持新藥的批準(zhǔn)。但觀(guān)察總生存期通常需要足夠大的樣本量和足夠長(zhǎng)的時(shí)間；后續(xù)治療往往會(huì)干擾對(duì)藥物療效的測(cè)定；且有時(shí)包括了部分非腫瘤原因的死亡，觀(guān)察不到治療過(guò)程中臨床癥狀的受益情況，這些都可能導(dǎo)致研究和評(píng)價(jià)的難度?；谀[瘤反應(yīng)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)無(wú)病生存期(DFS，DiseaseFreeSurvival)：是指從隨機(jī)化開(kāi)始至腫瘤復(fù)發(fā)或由于任何原因?qū)е率茉囌咚劳龅臅r(shí)間，常用做根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的主要療效指標(biāo)。比如乳腺癌、結(jié)腸癌的手術(shù)后治療。DFS的延長(zhǎng)可被接受作為反映受試者臨床受益的指標(biāo)，因?yàn)閷?duì)這類(lèi)人群來(lái)講，在疾病復(fù)發(fā)前就有治愈的希望。但評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)當(dāng)關(guān)注這種受益的程度與所遭受的毒性比較結(jié)果，也需要關(guān)注隨訪(fǎng)時(shí)間的密度是否足以評(píng)價(jià)DFS效果的持續(xù)性。相對(duì)OS而言，DFS所需時(shí)間更短且樣本量更少。但其缺點(diǎn)是，目前對(duì)DFS存在不同定義和解釋?zhuān)煌芯空咧g在判斷疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)容易產(chǎn)生偏倚；需嚴(yán)密隨訪(fǎng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展；腫瘤患者常見(jiàn)的合并癥可能會(huì)干擾對(duì)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的判斷，這些都可能影響到結(jié)果的可靠性。建議對(duì)DFS定義及訪(fǎng)視計(jì)劃進(jìn)行具體描述，且盡可能采用雙盲法減少評(píng)價(jià)的偏倚。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS，ProgressFreeSurvival)：指從隨機(jī)分組開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展或死亡時(shí)間，該指標(biāo)的優(yōu)點(diǎn)是比OS觀(guān)察所需時(shí)間短且樣本量少，既反映腫瘤的生長(zhǎng)，又可以在證實(shí)生存受益以前進(jìn)行評(píng)價(jià)，不會(huì)使現(xiàn)有治療受到潛在的其他治療的混淆，目前認(rèn)為可以接受作為可能預(yù)測(cè)OS臨床獲益的替代指標(biāo)。其缺點(diǎn)是，目前對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期存在不同的定義，不同研究者在判斷疾病進(jìn)展時(shí)容易產(chǎn)生偏倚，因此，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中對(duì)其進(jìn)行明確的定義是非常重要的。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP，TimeToProgress):指從隨機(jī)分組開(kāi)始到腫瘤客觀(guān)進(jìn)展的時(shí)間。相對(duì)PFS而言，TTP在預(yù)測(cè)臨床受益方面更差。因其僅考慮抗腫瘤活性，在分析時(shí)較早時(shí)期的死亡情況被刪失，導(dǎo)致一些重要信息的丟失。在導(dǎo)致死亡的非腫瘤原因多于腫瘤原因的情況下，TTP也可以是一個(gè)合適的指標(biāo)。同樣應(yīng)對(duì)疾病進(jìn)展進(jìn)行明確的定義?？陀^(guān)緩解率(ORR，Objectiveresponserate)：是指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的病人的比例(主要針對(duì)實(shí)體瘤而言)，它包含了完全緩解(CR，CompleteResponse)和部分緩解(PR，PartialResponse)的病例?？陀^(guān)緩解率是II期試驗(yàn)的主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，可以提供藥物具有生物活性的初步證據(jù)，并提供了進(jìn)一步進(jìn)行m期試驗(yàn)的可信證據(jù)。但一般不作為III期臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)。緩解率較低的藥物也不宜采用ORR作為指標(biāo)。在評(píng)價(jià)腫瘤緩解時(shí)，必須同時(shí)考慮緩解持續(xù)時(shí)間。對(duì)于睪丸癌和急性白血病及一些慢性的白血病和淋巴瘤，持久的完全緩解也可以支持獲得批準(zhǔn)。治療失敗的時(shí)間(TTF,TimeToFailure):是指從隨機(jī)化開(kāi)始至治療中止/終止的時(shí)間，包括任何中止/終止原因，如疾病進(jìn)展、死亡、由于不良事件退出、受試者拒絕繼續(xù)進(jìn)行研究或者使用了新治療的時(shí)間。由于TTF綜合了有效性與毒性的評(píng)價(jià)，是一個(gè)具有綜合特性的指標(biāo)，不推薦作為單獨(dú)支持藥物批準(zhǔn)的療效指標(biāo)。例如，假定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥A可延長(zhǎng)生存生存期，但毒性較大，許多受試者不能耐受其毒性放棄治療。而研究藥物B毒性較小，由于毒性原因出組很少，因此與A藥相比能延長(zhǎng)TTF。但單獨(dú)TTF的延長(zhǎng)并不能表明藥物B是有效的。B藥物被批準(zhǔn)要求必須能夠確定其有效性，如生存期生存期的改善或其他臨床益處等。對(duì)于以上基于腫瘤客觀(guān)反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)的指標(biāo)，由于研究者的閱片經(jīng)驗(yàn)和閱片方法可能存在差異，可能會(huì)使結(jié)果存在主觀(guān)偏倚；隨著技術(shù)進(jìn)步，影像學(xué)技術(shù)也可能會(huì)發(fā)生變化。因此在使用該類(lèi)指標(biāo)的試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)注明反應(yīng)和進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)期間應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行詳細(xì)完全的收集。應(yīng)采用與試驗(yàn)無(wú)關(guān)的獨(dú)立外部審查委員會(huì)(Independentreviewcommittee)進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)，并保證評(píng)價(jià)尺度的一致性，以減少偏倚。基于癥狀改善的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)癥狀和體征的改善通常被認(rèn)為是臨床受益，如體重的增加、疼痛的減輕或止痛藥用量減少等。主要可用于盲法、多數(shù)患者有癥狀、無(wú)有效治療藥物和較少做影像評(píng)估的試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。在非盲法試驗(yàn)中則容易受到主觀(guān)因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。對(duì)大多數(shù)腫瘤患者而言，癥狀的明顯改善將成為衡量療效的最好途徑。因此受試者報(bào)告結(jié)果(PRO，PatientReportOutcome)是較為恰當(dāng)評(píng)價(jià)方法。但有一定局限性，研究者和受試者報(bào)告中可能存在很大差別，語(yǔ)言因素也會(huì)導(dǎo)致不能準(zhǔn)確評(píng)估。生活質(zhì)量評(píng)分(QOL,QualityofLife)也可以用來(lái)評(píng)估與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。但應(yīng)當(dāng)注意，以QOL來(lái)衡量藥物的結(jié)果可能只能說(shuō)明某種產(chǎn)品相對(duì)其他產(chǎn)品來(lái)說(shuō)毒性較小，但并非其有效性更好。合適的量表是準(zhǔn)確評(píng)估藥物作用的基礎(chǔ)。用于腫瘤臨床試驗(yàn)效果評(píng)價(jià)的量表必須是學(xué)界認(rèn)可的，量表中各項(xiàng)目的評(píng)價(jià)應(yīng)盡可能采用定量或等級(jí)來(lái)反映觀(guān)察項(xiàng)目變化的程度，應(yīng)盡可能避免采用“是或否”、“出現(xiàn)或未出現(xiàn)”這樣的二分類(lèi)數(shù)據(jù)。由于毒性或腫瘤進(jìn)展而終止對(duì)受試者的評(píng)價(jià)，導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失，這種情況在腫瘤臨床試驗(yàn)中較為常見(jiàn)。數(shù)據(jù)的丟失給評(píng)價(jià)帶來(lái)了困難。因此，在試驗(yàn)方案中應(yīng)有相應(yīng)的措施盡可能避免或減少數(shù)據(jù)的缺失。生物標(biāo)記物盡管目前許多生物標(biāo)記物已經(jīng)作為臨床觀(guān)察腫瘤反應(yīng)和進(jìn)展的監(jiān)測(cè)測(cè)指標(biāo)，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀(guān)察，但由于尚不能肯定這些生物標(biāo)記物能否合理預(yù)測(cè)臨床受益，而且也存在生物標(biāo)記物測(cè)定方法學(xué)上可靠性的問(wèn)題，因此目前生物標(biāo)記物不能單獨(dú)作為上市批準(zhǔn)的依據(jù)，但可將其作為綜合終點(diǎn)指標(biāo)的一部分。

終點(diǎn)指標(biāo)證據(jù)的適用性評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)整體生存期(OS)臨床受益?需要隨機(jī)研究?盲法并非必須?普遍接受的直接反映臨床受益的指標(biāo)?容易觀(guān)察?最佳指標(biāo)?要求更大樣本的研究?要求更長(zhǎng)時(shí)期的觀(guān)察?受到交叉治療的潛在影響?不能捕獲到癥狀受益?包括了非腫瘤死亡無(wú)病生存期(DFS)加速通過(guò)或常規(guī)通過(guò)的替代指標(biāo)?隨機(jī)研究需要?首選盲法研究?一定程度上考慮到臨床受益?相對(duì)于生存期而言需要更少的樣本和較短的研究周期?多數(shù)情況下不是證實(shí)生存期的替代指標(biāo)?不能保持觀(guān)察的中立，易產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚?存在不同定義客觀(guān)應(yīng)答率(ORR)加速通過(guò)或常規(guī)通過(guò)的替代指標(biāo)?常選用單臂或隨機(jī)研究?在比較研究中需首選盲法?在單臂研究中可以作出評(píng)價(jià)?不是一個(gè)臨床獲益的直接指標(biāo)?通常在少量人群中即可反映藥物活性?與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜完全應(yīng)答率(CR)加速通過(guò)或常規(guī)通過(guò)的替代指標(biāo)?常用單臂或隨機(jī)研究?在比較研究中需首選盲法?在一定條件下，持久的CR代表明顯的獲益?在單臂研究中可被評(píng)價(jià)?幾乎沒(méi)有一個(gè)藥可產(chǎn)生高完全應(yīng)答率?與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)加速通過(guò)或常規(guī)通過(guò)的替代指標(biāo)?需要進(jìn)行隨機(jī)研究?首選盲法?推薦盲法復(fù)審?通過(guò)觀(guān)察腫瘤的應(yīng)答和穩(wěn)定來(lái)反映藥物活性?在治療中通常評(píng)價(jià)先于變化?與癥狀終點(diǎn)指標(biāo)相比缺失值較少?與生存期比較可用于評(píng)價(jià)更早和小樣本的研究?存在不同的定義?不是臨床獲益的直接指標(biāo)?不是一個(gè)經(jīng)證實(shí)的生存期替代指標(biāo)?與生存期相比不能被精確觀(guān)測(cè)?易產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚?需要進(jìn)行頻繁的放射研究?與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復(fù)雜癥狀終點(diǎn)指標(biāo)(SymptomEndpoints)臨床獲益?通常需要隨機(jī)盲法研究(除非終點(diǎn)指標(biāo)有一個(gè)客觀(guān)成份，且效應(yīng)?臨床受益的直接觀(guān)察指標(biāo)?在腫瘤臨床試驗(yàn)中盲法實(shí)施困難?缺失值常見(jiàn)?沒(méi)有一個(gè)專(zhuān)門(mén)用于觀(guān)測(cè)腫瘤具體癥狀的設(shè)備明顯一見(jiàn)正文)?與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復(fù)雜關(guān)于腫瘤研究終點(diǎn)的真相理想的臨床終點(diǎn)要為患者帶來(lái)有形的獲益，而理想的腫瘤治療應(yīng)該是提高患者的生存率和生活質(zhì)量，讓他們活的更長(zhǎng)更好。在腫瘤臨床研究中，研究終點(diǎn)的選擇可以參考《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，其指標(biāo)越來(lái)越多，并且還需要不斷尋求更有臨床意義的終點(diǎn)。今天，小編先給大家理清這些常見(jiàn)的OS、DFS、PFS、TTP、TTF等終點(diǎn)。首先，我們先來(lái)看看腫瘤臨床研究終點(diǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：1979年WHO標(biāo)準(zhǔn)：作為實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；1999年James單徑測(cè)量法：以腫瘤最長(zhǎng)徑的長(zhǎng)度代替面積來(lái)代表腫瘤大小的一維測(cè)量法；RECISTv1.0(2000年)和v1?1(2009年)：目前，常用2009年的RECISTv1.1，是大部分實(shí)體瘤的重要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。與2000版相比，2009版中減少每例患者和每個(gè)器官靶病灶數(shù)目的測(cè)量、增加了淋巴結(jié)的評(píng)價(jià)、對(duì)骨病灶評(píng)價(jià)等細(xì)節(jié)。但是，這一標(biāo)準(zhǔn)不適合惡性胸膜間皮瘤等非外周生長(zhǎng)型腫瘤和食管癌等空腔臟器腫瘤。對(duì)于腫瘤臨床研究終點(diǎn)，你真的搞清他們之間的區(qū)別了么？總生存期(overallsurvival，OS)OS是從患者隨機(jī)化到任何原因引起死亡的時(shí)間，需要在ITT(intent-to-treat)人群中測(cè)量。-是腫瘤研究的金標(biāo)準(zhǔn)，也是最常見(jiàn)的終點(diǎn)指標(biāo)，作為硬終點(diǎn)。-定義明確，易于測(cè)量，不會(huì)產(chǎn)生因終點(diǎn)事件的偏倚。無(wú)疾病生存(disease-freesurvival，DFS)DFS是從隨機(jī)化到腫瘤復(fù)發(fā)或者死亡的時(shí)間。-通常在根治性手術(shù)或放療結(jié)束后的輔助性治療的研究終點(diǎn)。無(wú)進(jìn)展生存(progression-freesurvival,PFS)：PFS是從隨機(jī)化開(kāi)始到研究進(jìn)展或者患者死亡之間的時(shí)間。在替代終點(diǎn)中，DFS和PFS是最常用的，可用于大部分實(shí)體瘤研究°PFS作為終點(diǎn)，實(shí)際上腫瘤確切進(jìn)展日期，并不真正的明確。進(jìn)展時(shí)間一般以首次觀(guān)察到可測(cè)量新病灶出現(xiàn)為進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)。如果在不同時(shí)間多次評(píng)價(jià)靶病灶，那么，以最后一次觀(guān)察或影像學(xué)檢查日期為準(zhǔn)，當(dāng)然，也有情況是以所有影像學(xué)檢查完成后進(jìn)行綜合確定是否進(jìn)展的時(shí)間為隨訪(fǎng)日期。但PFS能否代替OS，還有爭(zhēng)議。因?yàn)椋篜FS可能會(huì)引起刪除偏倚；還可能夸大療效，忽略不良事件。如果藥物用于癌癥，可以增加PFS，但不良反應(yīng)增加，這種情況下，PFS的改善不能顯示患者真正獲益?？陀^(guān)有效率(objectiveresponserate，ORR)ORR是腫瘤大小減少達(dá)到預(yù)定界限且持續(xù)一段時(shí)間的患者比例，為PR(partialresponses)和CR(completeresponses)的總和。-ORR可以直接測(cè)量藥物的抗腫瘤活性，可以在單臂研究(即沒(méi)有對(duì)照組的研究，后期我們會(huì)做詳細(xì)介紹)中進(jìn)行評(píng)價(jià)；-有些實(shí)體瘤若能獲得較高ORR，也能被接受；-對(duì)于血液腫瘤，采用Blade標(biāo)準(zhǔn)，包括CR、PR等。疾病進(jìn)展時(shí)間(timetoprogression，TTP)是從隨機(jī)化開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展之間的時(shí)間，不包括死亡。-在肝癌臨床研究中，更傾向于采用OS或TTP作為終點(diǎn)。治療失敗時(shí)間(timetotreatmentfailure，TTF)TTF是一個(gè)復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)，即從隨機(jī)化到無(wú)論何種原因?qū)е轮委熃K止的時(shí)間，包括疾病進(jìn)展、治療中毒和死亡。TTF不能區(qū)分有效性和安全性，臨床上，一般不作為主要終點(diǎn)。生存質(zhì)量(quanlityoflife，QOL)QOL是個(gè)人處于自己的生存環(huán)境與文化和價(jià)值體系之下，對(duì)自身生存的一種自我感受，與個(gè)人的生存目的、期望、標(biāo)準(zhǔn)及其關(guān)注等有關(guān)。屬于主觀(guān)感受評(píng)價(jià)，在有些晚期腫瘤中，QOL甚至比其它指標(biāo)更有說(shuō)服力呢！

小編做了一個(gè)圖表，供大家收藏起來(lái)慢慢比較這些研究終點(diǎn)的區(qū)別。研究終點(diǎn)研究設(shè)tl優(yōu)點(diǎn)—缺點(diǎn)DS? 是，必須的?設(shè)肓不是，必須的.若早朋研究'申臀研究常見(jiàn)?直接標(biāo)準(zhǔn)?容易測(cè)量?精砸度尚更多地入坦人數(shù)，更長(zhǎng)的通訪(fǎng)時(shí)間受后續(xù)治療、姑息治療及并發(fā)癥軫響包含倡痛癥原因死亡*Drs.必須防機(jī)化■最好設(shè)苴?推薦首法評(píng)價(jià).更小的樣本量和更短的隨訪(fǎng)時(shí)間沒(méi)有揮統(tǒng)計(jì)學(xué)上被證實(shí)在所有情況F都是濟(jì)的肖效代替指標(biāo)不能精確測(cè)量,特別是在開(kāi)放拆簽折究中容以產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚ORR?仙臂研究或隨機(jī)醐兗?左比轉(zhuǎn)性研究中微好設(shè)點(diǎn)’?推薦盲法評(píng)價(jià)?可以在單臂研充中使用?相比于生存研充，評(píng)價(jià)時(shí)間吏早樣木晝更小?效果歸功于萌物血一不是自然病程并不最荻益的直接評(píng)價(jià)5洲并不是藥物活性的綜合性訝鈴指標(biāo)；只肖一小部分病人獲益*PFW1TP-必須盹機(jī)化-最好設(shè)有-推薦宮法評(píng)價(jià)?更小的樣本雖樺更短的隨訪(fǎng)時(shí)間?包括對(duì)SD的評(píng)價(jià)?,不受文貝或?若后絨；治療的影響.基■本卜一是?基于客觀(guān)和定量評(píng)價(jià)沒(méi)一有在統(tǒng)計(jì)學(xué)上被證實(shí)在所有情況是。s的有效代替逐點(diǎn)不能精確泡量，特別是在JF放標(biāo)簽研究中容易產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚在不同研究中定義不…樣'需要經(jīng)常性的影像學(xué)或其他怦價(jià)：對(duì)照粗和試驗(yàn)組之間評(píng)價(jià)時(shí)間需要平衡此外，還有腫瘤特定癥狀終點(diǎn)、生物標(biāo)記物等，但一般均不作為替代終點(diǎn)?？梢?jiàn)，不同的腫瘤研究，不同的研究設(shè)計(jì)，在臨床研究終點(diǎn)選擇上都需要慎重考慮。腫瘤治療常用的評(píng)價(jià)觀(guān)察指標(biāo)1.實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)新標(biāo)準(zhǔn):RECIST(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors)完全緩解(CR,completeresponse)：所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周。部分緩解(PR,partialresponse)：靶病灶最大徑之和減少N30%，至少維持4周。疾病穩(wěn)定(SD,stabledisease)：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。疾病進(jìn)展(PD,progressivedisease)：靶病灶最大徑之和至少增加N20%，或出現(xiàn)新病灶。注：如僅一個(gè)靶病灶的最長(zhǎng)徑增大220%，而記錄到的所有靶病灶的最長(zhǎng)徑之和增大未達(dá)20%，則不應(yīng)評(píng)價(jià)為“PD”。常用指標(biāo)：總生存期(OS,overallsurvival)：從隨機(jī)化開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間?？偩徑馄?Durationofoverallresponse):從第一次出現(xiàn)CR或PR,到第一次診斷PD或復(fù)發(fā)的時(shí)間。疾病穩(wěn)定期(durationofstabledisease)：是指從治療開(kāi)始到評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展時(shí)的這段時(shí)間。無(wú)病生存期(DFS,Disease-freesurvival)或者無(wú)疾病生存時(shí)間是從隨機(jī)入組開(kāi)始到第一次復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS,progression-freesurvival)：從入組開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間。至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP,TimetoProgression)：是指從隨機(jī)化開(kāi)始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。治療失敗時(shí)間(TTF,timetofailure)：從隨機(jī)化開(kāi)始至治療中止/終止的時(shí)間，包括任何中止/終止原因。疾病控制率(DCR,diseasecontrolrate)：CR+PR+SD.客觀(guān)緩解率(ORR,ObjectiveResponseRate)：指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的病人的比例，包括CR+PR的病例?？偩徑饴?ORR,overallresponserate)：經(jīng)過(guò)治療CR+PR病人總數(shù)占對(duì)于總的可評(píng)價(jià)病例數(shù)的比例。緩解率(RR,responserate)：達(dá)到CR、PR的病人占同期病人總數(shù)的百分比。臨床獲益率(CBR,clinicalbenefitrate)：CR+PR+SD。1、 整體生存期(OverallSurvival)整體生存期定義為隨機(jī)選擇的時(shí)間直到死于各種原因?yàn)橹?，適用于對(duì)意向性治療人群(IntentToTreat,ITT)進(jìn)行觀(guān)察。生存期是最可靠的腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)，當(dāng)研究能充分評(píng)價(jià)生存期時(shí)，它就是最佳的終點(diǎn)指標(biāo)。生存期的改善毫無(wú)疑問(wèn)反映臨床受益。一旦記錄有死亡時(shí)間，這個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)是精確的且容易觀(guān)察。作為主要終點(diǎn)指標(biāo)的生存期關(guān)鍵不是置疑一個(gè)經(jīng)證實(shí)了的生存期獲益價(jià)值，而是難在采用大樣本和足夠長(zhǎng)時(shí)間來(lái)研究生存期的改善，并由于后續(xù)的抗腫瘤治療效應(yīng)摻雜其中而難于肯定受試藥對(duì)生存期的影響，或者擔(dān)心藥物可能對(duì)接受過(guò)治療的人群僅有小部分有效，而難于觀(guān)察出對(duì)整個(gè)受試人群的生存期療效。2、 基于腫瘤評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)基于腫瘤評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)精確性和臨床意義可因腫瘤不同而不同。例如，在惡性間皮瘤和胰腺癌中的應(yīng)答率結(jié)果是不可信的，因?yàn)槟壳翱捎玫挠跋駥W(xué)檢查從形態(tài)特征上說(shuō)很難測(cè)量這些腫瘤大小。當(dāng)批準(zhǔn)藥物的主要研究終點(diǎn)指標(biāo)是基于腫瘤大小時(shí)(如無(wú)進(jìn)展生存期或ORR)，特別是當(dāng)研究本身不能做到盲法時(shí)，建議腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)的評(píng)價(jià)通常由不知道研究治療如何分配的主要復(fù)審者予以核實(shí)。2.1、 無(wú)病生存期（Disease-FreeSurvival,DFS）無(wú)病生存期（DFS）通常定義為隨機(jī)選擇某個(gè)時(shí)間直到腫瘤復(fù)發(fā)或因各種原因出現(xiàn)死亡。一個(gè)重要的考慮是DFS延長(zhǎng)是否意味著本質(zhì)上的獲益或僅僅是生存期延長(zhǎng)的一個(gè)潛在替代指標(biāo)。2003年12月，ODAC一致認(rèn)為DFS延長(zhǎng)代表著臨床獲益，但是這個(gè)利益的大小應(yīng)當(dāng)與輔助治療的毒性仔細(xì)權(quán)衡比較，特別應(yīng)注意對(duì)患者功能的影響。2004年5月，ODAC建議如果某些條件能被滿(mǎn)足的話(huà)，DFS應(yīng)被認(rèn)為是手術(shù)輔助條件下抗結(jié)腸癌藥物的一個(gè)可接受的終點(diǎn)指標(biāo)。我們建議方案應(yīng)就DFS定義和研究、訪(fǎng)視的時(shí)間作出具體的規(guī)定。因?yàn)樵S多原因（包括腫瘤相關(guān)癥狀、藥物毒性、焦慮）可不按時(shí)間表評(píng)價(jià)，由于不按時(shí)間表評(píng)價(jià)在其頻率或原因方面的組間差異可能產(chǎn)生偏倚。如果可行，這個(gè)潛在的偏倚可以采用受試者和研究者對(duì)治療分配的雙盲來(lái)將其最小化。由于未按時(shí)間表評(píng)價(jià)所導(dǎo)致的偏倚潛在效應(yīng)可以采用比較兩治療組間的訪(fǎng)視頻率并通過(guò)對(duì)從不按時(shí)間訪(fǎng)視到下一個(gè)預(yù)定訪(fǎng)視的分配事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析來(lái)給予評(píng)價(jià)。DFS定義的另一個(gè)問(wèn)題是之前沒(méi)有腫瘤進(jìn)展發(fā)生死亡能否記為DFS事件（疾病復(fù)發(fā)）或應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析中進(jìn)行審查。所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計(jì)分析方法均有一定局限性?？此戚^小產(chǎn)生偏倚的方法是將所有死亡均認(rèn)為由疾病復(fù)發(fā)所致。這個(gè)方法的局限性在于潛在地削減了研究中的統(tǒng)計(jì)作用（沖淡了非腫瘤死亡的癌癥相關(guān)事件）和潛在地、不真實(shí)地延長(zhǎng)了長(zhǎng)期無(wú)人觀(guān)察死亡患者的DFS評(píng)價(jià)。如果各研究組長(zhǎng)期訪(fǎng)視的頻率不同或者如果因藥物毒性的非隨機(jī)脫落，后者可能產(chǎn)生偏倚。一些分析將腫瘤相關(guān)死亡認(rèn)為是DFS事件和審查非腫瘤死亡。這個(gè)方法在死亡原因明確之后可能存在偏倚。而且，任何一個(gè)審查患者的方法，無(wú)論是死亡還是最后一次訪(fǎng)視，均假定經(jīng)審查的患者與未經(jīng)審查的患者有同樣的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)關(guān)鍵的假設(shè)需在任何可能的死因上進(jìn)行仔細(xì)檢查。由于除了癌癥之外的死因普遍存在（如研究早期轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者）故審查死因是適當(dāng)?shù)摹?.2、 客觀(guān)應(yīng)答率（ObjectiveResponseRate，ORR）ORR是指瘤體縮小達(dá)到預(yù)計(jì)值并能持續(xù)到預(yù)計(jì)的最低時(shí)限要求的患者比例。應(yīng)答期通常是指從最初應(yīng)答開(kāi)始直至證實(shí)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展這段時(shí)間。FDA一般定義ORR為完全應(yīng)答加上部分應(yīng)答之和。一些申請(qǐng)人已經(jīng)提議將疾病穩(wěn)定作為ORR的一個(gè)組成部分。而疾病穩(wěn)定作為一個(gè)獨(dú)立的觀(guān)察指標(biāo)被提出來(lái)，實(shí)際表現(xiàn)為進(jìn)展時(shí)間或無(wú)進(jìn)展生存期的一個(gè)組成部分。決定ORR臨床和調(diào)整意義的重要觀(guān)點(diǎn)包括應(yīng)答期、完全應(yīng)答百分比、治療毒性以及有關(guān)腫瘤相關(guān)癥狀的改善。2.3、 進(jìn)展時(shí)間（TimetoProgression，TTP）和無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-FreeSurvival,PFS）過(guò)去，進(jìn)展時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期很少用作藥物批準(zhǔn)的主要終點(diǎn)指標(biāo)?？梢郧逦胤从吵雠R床獲益的癥狀進(jìn)展時(shí)間很少被評(píng)價(jià)，但是在良好設(shè)計(jì)（通常是盲法）的試驗(yàn)中是一個(gè)可信的終點(diǎn)指標(biāo)。2003年12月，ODAC討論了TTP和PFS在抗癌藥批準(zhǔn)中潛在角色，相對(duì)于TTP而言委員會(huì)更傾向于PFS。ODAC建議依靠這些終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)選擇臨床定位，例如完全應(yīng)答率很低的疾病或當(dāng)在臨床試驗(yàn)中證明生存期獲益很困難時(shí)。多數(shù)患者有明顯的癥狀時(shí)，ODAC傾向于觀(guān)察腫瘤應(yīng)答和癥狀獲益。腫瘤進(jìn)展的定義變化相差較大，所以重要的是應(yīng)在方案中加以詳細(xì)地具體說(shuō)明。2.3.1、PFS作為支持藥物上市的終點(diǎn)指標(biāo)PFS作為支持抗腫瘤藥上市的一個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)，其優(yōu)缺點(diǎn)在表1中已列出。PFS的優(yōu)點(diǎn)在于它能反映腫瘤的生長(zhǎng)（這個(gè)現(xiàn)象可能反映了腫瘤相關(guān)疾病或死亡的因果聯(lián)系），可以于生存獲益證實(shí)前被評(píng)價(jià)，不會(huì)受到后續(xù)治療的潛在的易混淆的影響（除非血液標(biāo)記物的惡化導(dǎo)致先于進(jìn)展改變治療）。而且，PFS的結(jié)果比生存期結(jié)果出現(xiàn)得更早，因此一個(gè)特定的優(yōu)勢(shì)，說(shuō)3個(gè)月的平均改善代表一個(gè)比稍后發(fā)生的3個(gè)月平均生存獲益更大的（因而更易被發(fā)現(xiàn)）風(fēng)險(xiǎn)比改善。但是，PFS作為許多不同惡性腫瘤的生存期替代指標(biāo)很難正式確認(rèn)。數(shù)據(jù)通常對(duì)生存期和PFS結(jié)果的關(guān)聯(lián)性不能充分進(jìn)行有力評(píng)價(jià)。腫瘤試驗(yàn)規(guī)模常常偏小，證實(shí)現(xiàn)有藥物的生存獲益通常有限。PFS作為支持藥品上市許可的終點(diǎn)指標(biāo)角色隨不同腫瘤而變化。在一些情況下，PFS延長(zhǎng)可能是一個(gè)支持藥品常規(guī)批準(zhǔn)的可接受的臨床獲益替代終點(diǎn)指標(biāo)，在其它情況下，它可能作為加快通過(guò)的反映臨床獲益的替代指標(biāo)。需重點(diǎn)考慮的是治療效應(yīng)大小、治療中的毒性方面、臨床獲益以及可利用治療的毒性。這些觀(guān)點(diǎn)將結(jié)合具體瘤種在以后的指導(dǎo)原則中加以討論。2.3.2、 PFS試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題關(guān)于在方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中加以細(xì)化PFS的評(píng)價(jià)、觀(guān)察和分析等方法學(xué)是重要的。在方案中仔細(xì)定義腫瘤進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)也非常重要。這里沒(méi)有定義進(jìn)展的權(quán)威的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。申請(qǐng)人用過(guò)許多不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括RECIST標(biāo)準(zhǔn)。在絕大多數(shù)已公開(kāi)出版的PFS標(biāo)準(zhǔn)中提及的主要綱要應(yīng)在方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中用其它細(xì)節(jié)加以補(bǔ)充。為防止出現(xiàn)偏倚，訪(fǎng)視和放射性評(píng)價(jià)應(yīng)注意組間均衡性非常重要。研究應(yīng)盡可能采用盲法。當(dāng)患者或研究者的評(píng)價(jià)作為進(jìn)展終點(diǎn)的組成部分時(shí)，盲法研究尤為重要。FDA和申請(qǐng)人就方案、CRF表上數(shù)據(jù)記錄、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（包括缺失值分析和方法審查）以及如可適用的一個(gè)獨(dú)立的終點(diǎn)指標(biāo)復(fù)審委員會(huì)操作流程（附錄4有相關(guān)討論）等預(yù)先達(dá)成一致是很重要的。反復(fù)訪(fǎng)視頻率的結(jié)果已爭(zhēng)論過(guò)。頻繁定期的評(píng)價(jià)取決于腫瘤分期分型，以保證多數(shù)進(jìn)展事件能通過(guò)放射掃描檢查出來(lái)，而不是癥狀事件。這種方法增加了研究的費(fèi)用和難度，也包括增加了研究者數(shù)據(jù)收集負(fù)擔(dān)和患者的掃描數(shù)量，而且不能反映臨床操作標(biāo)準(zhǔn)。2.3.3、 PFS的分析PFS分析因缺失值變得復(fù)雜。方案應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明制定每個(gè)患者恰當(dāng)評(píng)價(jià)的具體內(nèi)容非常重要（例如一次訪(fǎng)視按計(jì)劃完成對(duì)腫瘤的全部評(píng)價(jià)）。分析計(jì)劃應(yīng)大致描述各治療組隨訪(fǎng)充分的比較，并應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明關(guān)于審查到隨訪(fǎng)不完整或有缺失時(shí)應(yīng)如何處理。例如，如果先于進(jìn)展事件前缺失一次或更多的隨訪(fǎng)評(píng)價(jià)，進(jìn)展事件應(yīng)如何確定日期？分析計(jì)劃詳細(xì)說(shuō)明主要分析和一個(gè)或更多的敏感分析非常重要。例如，在前述例子中，主要分析可能將觀(guān)察到進(jìn)展的實(shí)際日期作為進(jìn)展日期。敏感分析可能將最后一次充分評(píng)價(jià)的訪(fǎng)視作為進(jìn)展日期。雖然兩種方法都存在問(wèn)題（最好的解決辦法是缺失值一個(gè)也沒(méi)有），如果結(jié)論得到主要分析和敏感分析結(jié)果的支持，該結(jié)論仍可能是有效的。如果申請(qǐng)人能足以支持其它方法，也可考慮。分析計(jì)劃應(yīng)評(píng)估超過(guò)預(yù)期固定的隨訪(fǎng)時(shí)間的死亡患者例數(shù)。諸如這種死亡的不均衡可能使得PFS觀(guān)察出現(xiàn)偏倚，使得未能充分隨訪(fǎng)的PFS人為延長(zhǎng)。因?yàn)檫M(jìn)展數(shù)據(jù)從不同來(lái)源（包括未按時(shí)間計(jì)劃訪(fǎng)視時(shí)的體檢和不同型號(hào)的放射性?huà)呙瑁┖筒煌瑫r(shí)間被收集，每次評(píng)價(jià)訪(fǎng)視的數(shù)據(jù)收集努力應(yīng)被限制在先于訪(fǎng)視的一個(gè)確定的短期間隔里很重要。當(dāng)超過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間收集數(shù)據(jù)時(shí)，問(wèn)題就會(huì)產(chǎn)生：什么日期能作為進(jìn)展日期或?qū)彶槿掌?？一個(gè)普遍的方法是將最早觀(guān)察到進(jìn)展的時(shí)間作為進(jìn)展，當(dāng)最后一次放射性評(píng)價(jià)表明仍未進(jìn)展時(shí)作為審查時(shí)間。因?yàn)檫@個(gè)方法可能導(dǎo)致評(píng)價(jià)偏倚，特別是在非盲法試驗(yàn)中，我們建議進(jìn)展和審查時(shí)間（censoringtimes）應(yīng)為按計(jì)劃評(píng)價(jià)訪(fǎng)視的時(shí)間。如果采用盲法或很少按時(shí)間評(píng)價(jià)進(jìn)行研究，相反，癥狀進(jìn)展的時(shí)間研究應(yīng)用觀(guān)察到癥狀進(jìn)展的實(shí)際時(shí)間。但是，PFS基于死亡的日期應(yīng)是死亡日期，而不是既定的訪(fǎng)視日期，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)死亡與訪(fǎng)視時(shí)間無(wú)關(guān)，且不能用其進(jìn)行解釋。2.3.4、將來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)展的方法將來(lái)，其它進(jìn)展評(píng)價(jià)方法應(yīng)作為常規(guī)批準(zhǔn)或加快批準(zhǔn)的替代終點(diǎn)指標(biāo)。其中一個(gè)提議的方法是（不用日期）單獨(dú)的時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)，有助于降低進(jìn)展評(píng)價(jià)的復(fù)雜性和消除時(shí)間依賴(lài)性評(píng)價(jià)偏倚。在單獨(dú)的時(shí)間點(diǎn)分析中，進(jìn)展將在基線(xiàn)和隨機(jī)確定的預(yù)先時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果患者先于這個(gè)具體時(shí)間出現(xiàn)進(jìn)展，且經(jīng)放射性?huà)呙枳C實(shí)，患者應(yīng)從研究中被剔除。所有其他患者應(yīng)在預(yù)定的隨訪(fǎng)時(shí)間中進(jìn)行詳細(xì)的放射性評(píng)估。統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)比較每個(gè)研究組隨機(jī)化后預(yù)期或提前出現(xiàn)進(jìn)展的患者比例。這個(gè)方法的潛在問(wèn)題是削弱了統(tǒng)計(jì)作用，與之前確定時(shí)間的不同在于同時(shí)丟失了小部分獲益，缺乏有關(guān)單個(gè)時(shí)間點(diǎn)分析和為人熟知的如無(wú)進(jìn)展生存期以及整體生存期等終點(diǎn)指標(biāo)的相關(guān)信息。雖然這種方法有一些優(yōu)點(diǎn)并減少了評(píng)價(jià)偏倚，先于進(jìn)展的脫落研究與代替所有的進(jìn)展終點(diǎn)指標(biāo)一樣困難。這個(gè)方法的未來(lái)評(píng)價(jià)看似合理的地方在于預(yù)測(cè)一個(gè)重要且持續(xù)的無(wú)進(jìn)展生存期結(jié)果，和完整的無(wú)進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)收集不可能或不切實(shí)際。2?4、治療失敗時(shí)間（TimetoTreatmentFailure，TTF）治療失敗時(shí)間（TTF）是一個(gè)復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)，即隨機(jī)選擇某個(gè)時(shí)間直到無(wú)論何種原因終止治療為止（包括因疾病進(jìn)展，治療毒性和死亡）。根據(jù)其定義，TTF不推薦為藥物批準(zhǔn)的終點(diǎn)指標(biāo)，因其包括有有效性和毒性指標(biāo)。例如，假設(shè)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照藥（A藥），其生存獲益是已知的，但是是以相當(dāng)大的毒性為代價(jià)，許多患者因其毒性過(guò)大而無(wú)法繼續(xù)治療。一個(gè)非毒性的受試藥（B藥）可能較A藥明顯延長(zhǎng)TTF，因其毒性較小很少引起脫落。這些單獨(dú)的數(shù)據(jù)不能支持藥物批準(zhǔn)，因?yàn)樗鼈儾荒茏C明B藥的有效性。藥物批準(zhǔn)應(yīng)要求證實(shí)B藥的有效性，如生存期改善或其他臨床獲益。3、包括癥狀評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)癥狀改善一直被認(rèn)為是臨床獲益，許多FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤藥采用患者癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)和/或認(rèn)為能反映癥狀改善的體征（如體征增加、減少滲出）作為有效性的主要證據(jù)。目前，用得更廣的健康相關(guān)生活質(zhì)量（Health-RelatedQualityofLife，HRQL量表）已不再扮演這個(gè)角色。HRQL在一個(gè)關(guān)于患者報(bào)告結(jié)果（patient-reportedoutcomes，PRO）的獨(dú)立的FDA指導(dǎo)原則草案中會(huì)被討論。FDA依靠癥狀得分、體征以及反映明顯獲益的癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)（如減輕食道阻塞癥狀、更少的骨折發(fā)生、減小皮損的面積和數(shù)量、醫(yī)療行為［為適應(yīng)骨轉(zhuǎn)移疼痛需要放射治療］、醫(yī)生對(duì)體力狀況的評(píng)價(jià)以及患者報(bào)告的對(duì)癥狀程度的評(píng)價(jià)）。如果所要求的生存期獲益已被證明，F(xiàn)DA可以基于臨床獲益證據(jù)更早批準(zhǔn)抗腫瘤藥上市。不言而喻，多數(shù)案例中的腫瘤患者是決定影響患者癥狀的最佳來(lái)源，因此PRO量表看來(lái)非常合適。正式的PRO量表被設(shè)計(jì)為集中在一些特別的癥狀（如疼痛程度）或一個(gè)廣泛的身體、情緒和活動(dòng)觀(guān)察。將體征和癥狀改善或QOL評(píng)價(jià)用作批準(zhǔn)抗腫瘤藥的主要終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)要求區(qū)別腫瘤癥狀和藥物毒性，特別是當(dāng)基于與有毒的陽(yáng)性藥對(duì)照比較的證據(jù)。這會(huì)引起普通HRQL量表的一些特別問(wèn)題，根據(jù)定義除了身體問(wèn)題外，這個(gè)量表包括別的內(nèi)容，是個(gè)多維量表。一個(gè)藥物優(yōu)于另一個(gè)經(jīng)全球HRQL方法所觀(guān)察的藥物具有明顯的有效性?xún)?yōu)勢(shì)，可能僅僅提示該制劑或其用法相對(duì)于另一藥物表現(xiàn)出更低的毒性，這才是問(wèn)題的關(guān)鍵，但它不是一個(gè)有效性觀(guān)察指標(biāo)。為批準(zhǔn)抗腫瘤藥目前所用的反映疾病狀態(tài)的終點(diǎn)指標(biāo)(MorbidityEndpoints)表面上雖具有有效性(例如，基于功能評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)如吞咽固體、液體能力或無(wú)法吞咽對(duì)于患者和醫(yī)生而言具有明顯的價(jià)值)，但未觀(guān)察相同程度下的獲益和毒性。3.1、 特殊癥狀終點(diǎn)FDA給申請(qǐng)人建議的一個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)是腫瘤癥狀進(jìn)展時(shí)間，一個(gè)類(lèi)似與進(jìn)展時(shí)間的終點(diǎn)指標(biāo)。這個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)將直接觀(guān)察臨床獲益而不是作為一個(gè)潛在的替代指標(biāo)。申請(qǐng)人用這個(gè)方法時(shí)曾經(jīng)遇到過(guò)幾個(gè)問(wèn)題。第一、由于很少的腫瘤試驗(yàn)采用盲法，因而評(píng)價(jià)帶有偏倚且不可靠。第二、腫瘤進(jìn)展和出現(xiàn)腫瘤癥狀通常是延遲的。通常在達(dá)到癥狀終點(diǎn)前，治療出現(xiàn)調(diào)整，混淆了結(jié)果。許多腫瘤試驗(yàn)中采用的是未使用化療的患者，此類(lèi)患者幾乎沒(méi)有明顯的腫瘤癥狀。第三、區(qū)分腫瘤癥狀和藥物毒性有時(shí)非常困難，這在討論治療失敗時(shí)間和HRQL提及過(guò)。在采用盲法治療、多數(shù)進(jìn)展的患者有明顯的癥狀、目前缺乏有效的治療以及很少放療隨訪(fǎng)的條件下，采用癥狀進(jìn)展時(shí)間和癥狀出現(xiàn)時(shí)間作為合理的終點(diǎn)指標(biāo)是合適的。根據(jù)方案中規(guī)定的時(shí)間采用有效手段來(lái)仔細(xì)收集癥狀數(shù)據(jù)。當(dāng)一個(gè)藥物的益處是多方面時(shí)，復(fù)合的癥狀終點(diǎn)指標(biāo)是合適的。重要的是構(gòu)成終點(diǎn)指標(biāo)的成份具有關(guān)聯(lián)性且一般具有相同的臨床重要性。已獲批準(zhǔn)治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的藥物是基于一個(gè)或更多骨相關(guān)事件(skeletal-relatedevent，SRE)所組成的獲益終點(diǎn)指標(biāo)，而骨相關(guān)事件(SRE)被認(rèn)為與疼痛或身體其它不適相聯(lián)系。SRE被定義為病理性骨折、骨的放射性治療及手術(shù)治療、以及椎骨壓縮。臨床獲益的應(yīng)答，復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)包括有由患者報(bào)告的疼痛和鎮(zhèn)痛劑的用量、由醫(yī)生報(bào)告的體力狀況，可部分支持抗胰腺癌藥物的批準(zhǔn)。研究中選擇恰當(dāng)?shù)难芯咳巳菏亲C明癥狀獲益的關(guān)鍵。基線(xiàn)時(shí)的患者癥狀可以和一個(gè)絕對(duì)的癥狀應(yīng)答分析一起被評(píng)價(jià)。這個(gè)方法對(duì)于像肺癌這類(lèi)疾病是恰當(dāng)?shù)模鄶?shù)患者在診斷時(shí)即有癥狀。無(wú)癥狀的患者應(yīng)用最初癥狀發(fā)生時(shí)間進(jìn)行分析。即使患者終止服用受試藥或開(kāi)始服用一個(gè)新的藥物，如果隨訪(fǎng)到證實(shí)最初癥狀出現(xiàn)為止，癥狀進(jìn)展仍可被評(píng)價(jià)。這個(gè)方法值得考慮，但很少被采用。3.2、 癥狀數(shù)據(jù)所面臨的問(wèn)題遞交FDA的癥狀數(shù)據(jù)分析中遇到許多問(wèn)題。腫瘤學(xué)方面的最重要的問(wèn)題是很少有試驗(yàn)采用盲法，以至于觀(guān)察者可能的偏倚很難被排除。缺失值很普遍，以至于質(zhì)疑研究結(jié)論。至關(guān)重要的是頻繁的評(píng)價(jià)使得長(zhǎng)期未被觀(guān)察到的差距最小化。另外，癥狀的嚴(yán)重度應(yīng)被關(guān)注，而不是只有“有”和“無(wú)”兩種選擇。因?yàn)槎拘曰蚰[瘤進(jìn)展而終止治療是癥狀數(shù)據(jù)缺失的一個(gè)原因。就理想而言，當(dāng)患者終止治療時(shí)，數(shù)據(jù)收集應(yīng)繼續(xù)收集信息并通知分析者。癥狀數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致大量不同的終點(diǎn)指標(biāo)，如果每個(gè)癥狀當(dāng)作一個(gè)獨(dú)立的終點(diǎn)指標(biāo)治療時(shí)，預(yù)期制定的統(tǒng)計(jì)計(jì)劃需要修正這種多樣性。4、生物標(biāo)記物目前，測(cè)定血液或體液中的生物標(biāo)記物并不作為批準(zhǔn)抗腫瘤藥物的主要終點(diǎn)指標(biāo)，雖然血液和尿液中異常蛋白水平測(cè)定可作為骨髓瘤的終點(diǎn)應(yīng)答指標(biāo)。需要做進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)可用測(cè)試方法的有效性并決定是否如生物標(biāo)記物的改善就很有可能預(yù)測(cè)臨床獲益（加速批準(zhǔn)）或作為臨床獲益的替代指標(biāo)（常規(guī)批準(zhǔn)）。雖然目前腫瘤標(biāo)記物仍未單獨(dú)作為上市許可的依據(jù)，F(xiàn)DA有時(shí)會(huì)承認(rèn)它們作為復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)一個(gè)方面。例如，卵巢癌婦女通常在無(wú)法測(cè)量的腫瘤進(jìn)展期間表現(xiàn)出臨床惡化。在難控制的卵巢癌隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)中，F(xiàn)DA已經(jīng)接受包括CA-125在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)。當(dāng)伴隨CA-125上升的某個(gè)特定臨床事件（如體力狀況明顯下降，或出現(xiàn)腸梗阻）的出現(xiàn)應(yīng)考慮到患者病情進(jìn)展。最近有工作組討論了將前列腺特異性抗原（ProstateSpecificAntigen，PSA）作為前列腺癌的終點(diǎn)指標(biāo)，并討論了將PSA作為終點(diǎn)指標(biāo)的不同評(píng)估方法，包括PSA應(yīng)答、PSA斜率和速度。盡管目前FDA并未承認(rèn)PSA作為藥物上市依據(jù)的終點(diǎn)指標(biāo)，但在以后的專(zhuān)題討論和ODAC會(huì)議中計(jì)劃將作為補(bǔ)充數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)并作為PSA終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)一步討論。PFS,OS,ORR,TTP等療效評(píng)價(jià)指標(biāo)解釋怎樣讓癌癥患者活的時(shí)間更長(zhǎng)、活的更好、腫瘤控制更好，是目前評(píng)價(jià)一個(gè)治療癌癥方法（藥物）好壞的標(biāo)準(zhǔn)。由此誕生了許多評(píng)價(jià)指標(biāo)，參加學(xué)術(shù)會(huì)議時(shí)，聽(tīng)腫瘤專(zhuān)家們滔滔不絕地講述各個(gè)最新的臨床試驗(yàn)結(jié)果，經(jīng)常使我們頭暈暈的，這些指標(biāo)都是什么意思呢？生存的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：1） 總生存期（OS，OverallSurvival）：是指從隨機(jī)化（randomassignment）開(kāi)始至因任何原因引起死亡（death）的時(shí)間（失訪(fǎng)患者為最后一次隨訪(fǎng)時(shí)間；研究結(jié)束時(shí)仍然存活患者，為隨訪(fǎng)結(jié)束日）。中位總生存（mOS）：又稱(chēng)半數(shù)生存期，表示恰好有50%的個(gè)體尚存活的時(shí)間。由于截尾數(shù)據(jù)的存在，計(jì)算不同于普通的中位數(shù)，利用生存曲線(xiàn)，令生存率為50%時(shí)，推算出生存時(shí)間。2） 無(wú)病生存期（DFS，DiseaseFreeSurvival）：是指從隨機(jī)化開(kāi)始至第一次腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移或由于任何原因?qū)е率茉囌咚劳龅臅r(shí)間（失訪(fǎng)患者為最后一次隨訪(fǎng)時(shí)間；研究結(jié)束時(shí)仍然存活患者，為隨訪(fǎng)結(jié)束日）。通常作為根治術(shù)后的主要療效指標(biāo)。目前對(duì)DFS存在不同定義和解釋?zhuān)煌芯空咧g在判斷疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)容易產(chǎn)生偏倚。中位DFS：又稱(chēng)半數(shù)無(wú)病生存期，表示恰好有50%的個(gè)體未出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的時(shí)間。3） 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS，ProgressFreeSurvival）：指從隨機(jī)分組開(kāi)始到第一次腫瘤進(jìn)展或死亡時(shí)間。通常作為晚期腫瘤療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。目前對(duì)PFS存在不同定義和解釋?zhuān)煌芯空咧g在判斷疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)容易產(chǎn)生偏倚。4） 疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP，TimeToProgress）指從隨機(jī)分組開(kāi)始到第一次腫瘤客觀(guān)進(jìn)展的時(shí)間。

與PFS唯一不同在于PFS包括死亡，而TTP不包括死亡。因此PFS更能預(yù)測(cè)和反應(yīng)臨床收益，與OS一致性更好在導(dǎo)致死亡的非腫瘤原因多于腫瘤原因的情況下，TTP是一個(gè)合適的指標(biāo),b疏寥學(xué)料會(huì)珍 ■■號(hào)］-中位總生存期(OS)牛州人群■Ewn □ 臼 IE?rw*l Q 。0mOS:NL9個(gè)月

{9596Q1&.S-30.3)19Dd30-3牛州人群■Ewn □ 臼 IE?rw*l Q 。0mOS:NL9個(gè)月

{9596Q1&.S-30.3)19Dd30-3月LR58RSWAn 曜 幡 11txhlT.Y?iLtisCaneeL^032腫瘤反應(yīng)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：1)客觀(guān)緩解率(ORR,Objectiveresponserate)：是指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的病人的比例(主要針對(duì)實(shí)體瘤)，包含完全緩解(CR，CompleteResponse)和部分緩解(PR，PartialResponse)的病例?？陀^(guān)緩解率是II期試驗(yàn)的主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，可提供藥物具有生物活性的初步證據(jù)。但一般不作為III期臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)。疾病控制率(DCR，DiseaseControlRate):是指腫瘤縮小或穩(wěn)定且保持一定時(shí)間的病人的比例(主要針對(duì)實(shí)體瘤)，包含完全緩解(CR，CompleteResponse)、部分緩解(PR，PartialResponse)和穩(wěn)定(SD，StableDisease)的病例。緩解持續(xù)時(shí)間(DOR，DurationofResponse)：是指腫瘤第一次評(píng)估為CR或PR開(kāi)始到第一次評(píng)估為PD(ProgressiveDisease)或任何原因死亡的時(shí)間。治療失敗的時(shí)間(TTF，TimeToFailure)：是指從隨機(jī)化開(kāi)始至治療中止/終止的時(shí)間，包括任何中止/終止原因，如疾病進(jìn)展、死亡、由于不良事件退出、受試者拒絕繼續(xù)進(jìn)行研究或者使用了新治療的時(shí)間。TTF綜合了有效性與毒性的評(píng)價(jià)，是一個(gè)具有綜合特性的指標(biāo)，不推薦作為單獨(dú)支持藥物批準(zhǔn)的療效指標(biāo)

5）疾病控制時(shí)間（DDC,durationofdiseasecontrol）：是指腫瘤第一次評(píng)估為CR、PR或SD開(kāi)始到第一次評(píng)估為PD（ProgressiveDisease域任何原因死亡的時(shí)間。 詭明3啊必對(duì)」,AURAI期數(shù)據(jù)AURAII期合弁融撾一tsqEAURAI期數(shù)據(jù)AURAII期合弁融撾一tsqE^-■SS.TWL寫(xiě)『#_■_■=二2--aww-.rw獸srYhEEE3JSEJEWNMrdkuplEmEdEK1!AUHA「期數(shù)據(jù)N-63AURAII期合并數(shù)據(jù)N=4UOKR71%66%中位PFS9.7月1L0月中位DOR9.6月12.5月 ■B? LI切.——..r— 1 .J頊、.肺成多字而玄也幾個(gè)容易混淆名稱(chēng)的不同之處名稱(chēng)解釋不同之處PFS〔無(wú)進(jìn)展生存癌）指從隨托會(huì)河開(kāi)雄翼第一常腫瘩避展或死亡時(shí)向?通常作為晚期腫痛世效昨價(jià)的重要指標(biāo)。pg括死亡，叫s更官參洌和反應(yīng)臨床玫益，與OS—我住更好 DFS（無(wú)病生存期〉是指從史機(jī)尤汗始至弟一這伸:值復(fù)定/轉(zhuǎn)移或由于（￡何原因?qū)е率苡嵳咚劳龅臅r(shí)閭■:通巨作為根治術(shù)后的主要療免指標(biāo)“無(wú)病生存「威名崽，乙沒(méi)有脫窟的生存與PFS唯一不同在于PFS包括死亡，THPITP不包括邦亡與PFS唯一不同在于PFS包括死亡，THPITP不包括邦亡TTF卷:含亍有效性與毒性的汗坊-是一?個(gè)具?角源臺(tái)特性的指標(biāo)，個(gè)帝肴作為隼肱支持藥物批推的療菠指嫁肺癌多學(xué)科會(huì)珍是指從防扒化機(jī)帷篆療中也/綬止勺勺時(shí)I訊色括住何中止，終止原因，如葭扁講：展、死亡、由于不良事件退出、受試者更坦繼毋進(jìn)行日究或者史用「軻治獰笆時(shí)間無(wú)進(jìn)展生存期PFS（Progression-Free-Survival,無(wú)進(jìn)展生存期）和TTP（Time-to-Progression,至腫瘤進(jìn)展時(shí)間）除了overallsurvival,PFS和TTP已成為腫瘤試驗(yàn)中最為常見(jiàn)的主要終點(diǎn)。PFS定義為從隨機(jī)化到病人出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間，TTP定義為從隨機(jī)化到病人出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。從兩者的定義可以看出，兩者類(lèi)似，唯一不同的在于PFS包括死亡，而TTP不包括死亡。在這個(gè)意義來(lái)說(shuō)，PFS包括死亡，更能預(yù)測(cè)和反應(yīng)臨床收益，因此相比TTP，PFS是首選的終點(diǎn)。PFS作為腫瘤試驗(yàn)的終點(diǎn)有什么主要優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)呢？?jī)?yōu)點(diǎn)：（1） PFS反應(yīng)了腫瘤的增長(zhǎng)，而腫瘤的增長(zhǎng)在很大程度上是造成腫瘤相關(guān)死亡的原因，因此具有一個(gè)作為替代終點(diǎn)很好的特性。（2） PFS無(wú)需非要等到出現(xiàn)死亡事件，因此隨訪(fǎng)時(shí)間會(huì)大大縮短（3） 相比較overallsurvival，PFS的magnitude會(huì)更大，意思是什么呢？同樣的兩組治療，兩組間PFS的差異往往會(huì)比兩組間overallsurvival的差異更大，也就是說(shuō)我們需要更少的事件數(shù)來(lái)檢驗(yàn)出差異來(lái)，這也就意味著病例數(shù)的大大縮減。（4） 較少受非研究藥物治療的影響。因?yàn)椴∪送窃谒幬镏委煙o(wú)效即疾病出現(xiàn)進(jìn)展的情況后才開(kāi)始考慮換藥，因此對(duì)于PFS的測(cè)量往往是在病人換藥之前，這就使得PFS不像overallsurvival那樣容易受非研究藥物治療的影響。缺點(diǎn)：（1） PFS的確認(rèn)對(duì)于許多種類(lèi)的腫瘤比較困難（2） PFS的測(cè)量不如OS精確，因?yàn)镻FS的測(cè)量主要依賴(lài)于一些放射學(xué)檢查，某個(gè)病人在某次放射學(xué)檢查時(shí)出現(xiàn)進(jìn)展，那么它的進(jìn)展日期就記錄為放射學(xué)檢查的這一天，其實(shí)很可能病人在這次放射學(xué)檢查前早就出現(xiàn)進(jìn)展了，只是沒(méi)有進(jìn)行放射學(xué)檢查確定而已，因此在時(shí)間精度方面肯定不如死亡時(shí)間那么精確，特別是當(dāng)放射學(xué)檢查時(shí)間隔的比較長(zhǎng)時(shí)（3） 主觀(guān)偏倚，因?yàn)檫M(jìn)展與否最終還是由研究者根據(jù)放射學(xué)檢查主觀(guān)判定的（4） 頻繁的放射學(xué)檢查，這一點(diǎn)就不用做過(guò)多解釋了無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-freesurvivalsPFS）定義為由隨機(jī)至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。PFS與TTP不同之處在于PFS可包括有患者死亡時(shí)間，因而與OS有更好的相關(guān)性。但當(dāng)多數(shù)的死亡事件與腫瘤無(wú)關(guān)時(shí)，TTP則是一個(gè)可被接受的終點(diǎn)指標(biāo)。PFS可反映腫瘤生長(zhǎng)，并能在得出生存期受益結(jié)果之前被評(píng)價(jià)，且不會(huì)受到后續(xù)治療的干擾，但將其正式批準(zhǔn)為多個(gè)不同惡性腫瘤的生存期替代指標(biāo)有一定困難。無(wú)論P(yáng)FS的改善是直接還是間接地代表臨床獲益，都取決于新治療與現(xiàn)有有效治療比較的效應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)-獲益大小。在PFS試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需注意詳細(xì)規(guī)定對(duì)PFS的評(píng)估、觀(guān)察和分析方法，并仔細(xì)確定好腫瘤進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，盲法在其整個(gè)試驗(yàn)執(zhí)行過(guò)程中非常重要，最好應(yīng)有一個(gè)由影像學(xué)家和臨床專(zhuān)家組成的獨(dú)立評(píng)估小組進(jìn)行。缺失值可使得PFS分析變得復(fù)雜，因此方案應(yīng)就每名受試者確定好足夠的評(píng)價(jià)訪(fǎng)視，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明主要分析(PrimaryAnalysis)和一個(gè)或更多的敏感分析(SensitivityAanalysises)來(lái)評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性。FDA建議如果之前沒(méi)有缺失評(píng)價(jià)且經(jīng)審核末次影像學(xué)評(píng)價(jià)確定沒(méi)有腫瘤進(jìn)展，那么進(jìn)展時(shí)間應(yīng)確定為所觀(guān)察到出現(xiàn)任何方面進(jìn)展的最初時(shí)間。敏感性(sensitivity)：即某種TM檢測(cè)腫瘤患者時(shí)的陽(yáng)性率特異性(specifici切)：某種TM在檢測(cè)非腫瘤患者(包括正常人)時(shí)陰性率陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值(positivepredictivevalue)：指TM陽(yáng)性者中腫瘤患者的百分比陰性預(yù)測(cè)價(jià)值(negativepredictivevalue)：指TM陰性的人中非腫瘤患者的百分比有效性(efficiency)指該TM能準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤與非腫瘤患者的能力。陽(yáng)性似然比(positivelikelihoodratio)指該TM真陽(yáng)性率與假陽(yáng)性率之比,反映其正確判斷陽(yáng)性的可能性是錯(cuò)判陽(yáng)性可能性的倍數(shù)，越大越好陰性似然比(negativelikeliho