2022年醫(yī)學(xué)專題-肝性腦病-講課幻燈2007.12

肝性腦病

2012（Hepaticencephalopathy，HE)第一頁(yè)，共五十頁(yè)。一、Concept

1.肝性腦病(HE）過(guò)去稱肝性昏迷，是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能(gōngnéng)失調(diào)的綜合病征，主要臨床表現(xiàn)：意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。2.門體分流性腦病(PSE)門脈高壓導(dǎo)致門腔靜脈側(cè)支循環(huán)形成，大量門靜脈血繞過(guò)肝臟流入體循環(huán)，引起的腦病。第二頁(yè)，共五十頁(yè)。3.亞臨床/隱性肝性腦病/輕微肝性腦病（SHE/LHE/MHE）無(wú)明顯臨床表現(xiàn)和生化異常(yìcháng)，僅能用精細(xì)的智力試驗(yàn)和（或）電生理檢測(cè)才可作出診斷的肝性腦病.第三頁(yè)，共五十頁(yè)。二、Etiology 1.肝硬化(HC)：肝炎后肝硬化最多見(jiàn)，其次是 血吸蟲性肝硬化.(Schistosomiasis) 2.門靜脈高壓外科門體分流手術(shù)(PSS/TIPS)。 3.急性或暴發(fā)性肝功能衰竭(FHF):重癥病毒(bìngdú) 性肝炎、中毒性肝炎和藥物性肝病. 4.原發(fā)性肝癌(PHC)、妊娠期急性脂肪肝、嚴(yán) 重膽道感染等，更少見(jiàn)。第四頁(yè)，共五十頁(yè)。★肝性腦病常見(jiàn)(chánɡjiàn)的誘因（BADPASSICU） BBleeding上消化道出血 AAscities放腹水 DDiuretic大量排鉀利尿 PProtein高蛋白飲食 AAnesthesia麻醉藥 SSleepingpill安眠鎮(zhèn)靜藥 SSurgicaloperation外科手術(shù) IInfection感染 CConstipation便秘 UUremia尿毒癥第五頁(yè)，共五十頁(yè)。

三、Pathogenesis

病理生理基礎(chǔ)肝功衰竭門腔側(cè)枝分流(fēnliú)

解毒作用下降腸道毒性代謝產(chǎn)物代謝毒物得不到有效解毒體循環(huán)肝生成維持正常功能血腦屏障的物質(zhì)減少,影響大腦活動(dòng)腦部功能紊亂.

第六頁(yè)，共五十頁(yè)。門腔側(cè)枝(cèzhī)分流第七頁(yè)，共五十頁(yè)。（一）Ammoniapoisoning

氨中毒是肝性腦病，特別(tèbié)是門體分流性腦病重要發(fā)病機(jī)理，與氨中毒有關(guān)的腦病稱氮性腦病。第八頁(yè)，共五十頁(yè)。 1.氨的形成和代謝(dàixiè)

腸腎骨骼肌心肌 尿素谷氨酰胺運(yùn)動(dòng) NH3 pH＞6pH＜6

NH3入血NH4從血液轉(zhuǎn)至腸腔/腎小管腔

肝肺腦肝腎 糞/尿排泄 尿素谷氨酸和谷氨酰胺

腎尿第九頁(yè)，共五十頁(yè)。2.肝性腦病時(shí)血氨增高的原因

（1）外源性：攝入過(guò)多含氮的食物或藥物，在腸道轉(zhuǎn)化為氨.（2）內(nèi)源性：腎前性與腎性氮質(zhì)血癥時(shí)，血中的大量尿素彌散至腸腔，轉(zhuǎn)變?yōu)榘?，再進(jìn)入血液。消化道出血后，停留腸內(nèi)的血液分解為氨?？傊?，在肝功能衰竭時(shí)，肝合成尿素的能力減退；門體分流存在(cúnzài)時(shí)，腸道的氨未經(jīng)肝臟解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)，使血氨增高。

第十頁(yè)，共五十頁(yè)。3.影響氨中毒的因素（1）低鉀性堿中毒

（2）攝入過(guò)多含氮物，或腸道出血時(shí)，產(chǎn)氨增多（3）低血容量與缺氧（4）便秘（5）感染

（6）低血糖

（7）其他鎮(zhèn)靜(zhènjìng)、安眠藥、麻醉和手術(shù)。第十一頁(yè)，共五十頁(yè)。4.氨對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性(dúxìnɡ)作用血氨過(guò)高刺激大腦攝取精氨酸抑制丙酮酸脫氫酶活性NO乙酰輔酶A生成抑制星形細(xì)胞干擾腦中三羧酸循環(huán)積聚谷氨酸鹽α-酮戊二酸

谷氨酸缺乏能量供應(yīng)不足大腦抑制增加大腦不能維持正常功能

第十二頁(yè)，共五十頁(yè)。（二）Pseudotransmitter1.興奮性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、谷氨酸和門冬氨酸等。2.抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸、5-HT、苯乙醇胺、谷氨酰胺，該理論(lǐlùn)還未得到完全證實(shí)。第十三頁(yè)，共五十頁(yè)。酪氨酸苯丙氨酸腸菌脫羧酶

酪胺苯乙胺肝功能衰竭

正常肝腦組織

單胺氧化酶β羥化酶分解清除(qīngchú)β-羥酪胺苯乙醇胺

假性神經(jīng)遞質(zhì)（類去甲腎上腺素）

神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙意識(shí)障礙與昏迷

第十四頁(yè)，共五十頁(yè)。 （三）γ-氨基丁酸/苯二氮卓復(fù)合體學(xué)說(shuō)（GABA/Bz） 腸道細(xì)菌 γ-氨基丁酸 門體分流肝衰竭 體循環(huán)

GABA受體結(jié)合 氯離子傳導(dǎo)進(jìn)入突觸后神經(jīng)元，

神經(jīng)(shénjīng)傳導(dǎo)抑制 肝性腦病患者的血漿GABA濃度與腦病程度平行。肝性腦病是由于抑制性遞質(zhì)GABA增多所致。第十五頁(yè)，共五十頁(yè)。 （四）氨基酸代謝不平衡學(xué)說(shuō)(色氨酸增多)

芳香族氨基酸支鏈氨基酸 分解減少肝功能衰竭胰島素滅活 肌肉組織(jīròuzǔzhī) 腦內(nèi)增多游離色氨酸增多 支鏈氨基酸 假神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺 神經(jīng)傳導(dǎo)障礙拮抗去甲腎上腺素 昏迷

第十六頁(yè)，共五十頁(yè)。(五)錳的毒性(dúxìnɡ)作用肝病時(shí)錳不能正常排出并流入體循環(huán)，在大腦中積聚產(chǎn)生神經(jīng)(shénjīng)毒性。第十七頁(yè)，共五十頁(yè)。（六）氨、硫醇和短鏈脂肪酸協(xié)同毒性1.甲基硫醇及其衍變的二甲基亞砜實(shí)驗(yàn)動(dòng)物引起意識(shí)模糊、定向力喪失、昏睡和昏迷。抑制Na+、K+-ATP酶，干擾線粒體電子傳遞，抑制腦內(nèi)氨解毒(jiědú)。2.短鏈脂肪酸誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性肝性腦病，在肝性腦病患者的血漿和腦脊液中也明顯增高。抑制氧化磷酸化，抑制神經(jīng)沖動(dòng)傳遞。第十八頁(yè)，共五十頁(yè)。3.單獨(dú)使用氨、硫醇和短鏈脂肪的任何一種，如用量較小，都不足以誘發(fā)肝性腦病，如果聯(lián)合使用，即使劑量不變也能引起腦部癥狀，為此有學(xué)者提出氨、硫醇、短鏈脂肪酸對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的協(xié)同毒性(dúxìnɡ)作用，可能在肝性腦病的發(fā)病機(jī)理中有重要地位。第十九頁(yè)，共五十頁(yè)。四、Pathologicalchanges

1.急性肝功能衰竭肝性腦病患者的腦部常無(wú)明顯的解剖異常，但38～50％有腦水腫，可能是本癥的繼發(fā)性改變(gǎibiàn)。 2.慢性肝性腦病患者可能出現(xiàn)大腦和小腦灰質(zhì)以及皮層下組織的原漿性星形細(xì)胞肥大和增多，病程較長(zhǎng)者則大腦皮層變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮層深部有片狀壞死，甚至小腦和基底部也可累及。第二十頁(yè)，共五十頁(yè)?！铩镂?、Clinicalmanifestation

(一）急性肝性腦病常見(jiàn)于暴發(fā)性肝炎，有大量肝細(xì)胞壞死和急性肝功能衰竭，誘因不明顯(míngxiǎn)，患者在起病數(shù)日內(nèi)即進(jìn)入昏迷直至死亡，昏迷前可無(wú)前驅(qū)癥狀。第二十一頁(yè)，共五十頁(yè)。（二）慢性肝性腦?。ㄩT體分流性腦?。╅T體側(cè)枝循環(huán)和慢性肝功能衰竭所致，多見(jiàn)于肝硬化患者和（或）門腔分流手術(shù)后，以慢性反復(fù)發(fā)作性木僵與昏迷為突出表現(xiàn)，常有進(jìn)大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。在肝硬化終末期所見(jiàn)的肝性腦病起病緩慢，昏迷逐步加深(jiāshēn)，最后死亡。第二十二頁(yè)，共五十頁(yè)。（三）Stage根據(jù)意識(shí)障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變，將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期：一期（前驅(qū)期,Prodromalstage）（1）輕度性格(xìnggé)改變和行為失常（2）可有撲翼（擊）樣震顫，亦稱肝震顫。（3）腦電圖多數(shù)正常。此期歷時(shí)數(shù)日或數(shù)周，有時(shí)癥狀不明顯，易被忽視。第二十三頁(yè)，共五十頁(yè)。二期（昏迷前期,PrecomaStage）（1）以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主。（2）明顯神經(jīng)(shénjīng)體征，如腱反射亢進(jìn)、肌張力 增高、踝痙攣陽(yáng)性、Babinski征等?；?者可出現(xiàn)不隨意運(yùn)動(dòng)及運(yùn)動(dòng)失調(diào)。

（3）撲翼樣震顫存在。（4）腦電圖有特征性異常，出現(xiàn)每秒4～7次 的θ波。第二十四頁(yè)，共五十頁(yè)。三期（昏睡期，StuporStage）（1）以昏睡和精神錯(cuò)亂為主。（2）各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，大部分時(shí)間 呈昏睡狀，但可喚醒。醒時(shí)尚可應(yīng)答 問(wèn)話，但常有神志不清和幻覺(jué)。（3）撲翼樣震顫陽(yáng)性。肌張力增加，四肢被 動(dòng)運(yùn)動(dòng)有抵抗，錐體束征陽(yáng)性。（4）腦電圖有異常波形(bōxínɡ)，出現(xiàn)每秒4～7次的 θ波或三相波。第二十五頁(yè)，共五十頁(yè)。四期（昏迷(hūnmí)期,ComaStage）（1）神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時(shí)，對(duì)痛刺激和不適體位(tǐwèi)尚有反應(yīng)，腱反射和肌張力亢進(jìn)。深昏迷時(shí)，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔散大，陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過(guò)度。（2）撲翼樣震顫無(wú)法引出。（3）腦電圖明顯異常，出現(xiàn)高波幅每秒1～3次的δ波。第二十六頁(yè)，共五十頁(yè)。 少數(shù)慢性肝性腦病患者由于中樞神經(jīng)不同部位有器質(zhì)性損害而出現(xiàn)智能減退、共濟(jì)失調(diào)、陽(yáng)性錐體束征或截癱，這些表現(xiàn)可能暫時(shí)存在，也有成為永久性的病變。 肝功能損害嚴(yán)重的肝性腦病常有明顯黃疸、出血傾向和肝臭，易并發(fā)各種感染(gǎnrǎn)、肝腎綜合征和腦水腫等情況，使臨床表現(xiàn)更加復(fù)雜。第二十七頁(yè)，共五十頁(yè)。

六、Auxiliaryexamination

（一）血氨正常人空腹靜脈血氨為40～70μg/dl，動(dòng)脈血氨含量為靜脈血氨的0.5～2倍?？崭箘?dòng)脈血氨比較穩(wěn)定可靠。慢性肝性腦病患者多有血氨增高。在急性肝衰竭(shuāijié)所致的腦病，血氨多正常。（二）腦電圖檢查(EEG,electroencephalogram)典型的改變?yōu)楣?jié)律變慢，主要出現(xiàn)普遍性每秒4～7次的θ波，有的也出現(xiàn)每秒1～3次的δ波。昏迷時(shí)兩側(cè)同時(shí)出現(xiàn)對(duì)稱的高波幅δ波。第二十八頁(yè)，共五十頁(yè)。（三）誘發(fā)電位(EP)根據(jù)刺激的感官不同分為視覺(jué)誘發(fā)電位（VEP）、腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位（BAEP）和驅(qū)體感覺(jué)誘發(fā)電位（SEP）。初時(shí)認(rèn)為VEP可對(duì)不同程度的肝性腦病包括亞臨床腦病（輕微肝性腦?。┳鞒隹陀^準(zhǔn)確的診斷，其敏感性超過(guò)任何其他方法。最近研究認(rèn)為，VEP檢查在不同人、不同時(shí)期變化太大，缺乏特異性和敏感性，不如(bùrú)簡(jiǎn)單的心理或智力測(cè)試有效。輕微肝性腦病，P300事件相關(guān)電位潛伏期延長(zhǎng)。

第二十九頁(yè)，共五十頁(yè)。（四）心理智能測(cè)驗(yàn)智力測(cè)驗(yàn)對(duì)于診斷早期肝性腦病包括亞臨床(línchuánɡ)腦病最有用。測(cè)驗(yàn)內(nèi)容包括木塊圖、數(shù)字連接、數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)。還有劃線及系列打點(diǎn)試驗(yàn)。（五）影像學(xué)檢查（Imagingexamination)CT、MRI檢查可發(fā)現(xiàn)腦水腫及錳沉積。MRS定量檢測(cè)肝病患者大腦枕部灰質(zhì)和頂部皮質(zhì)膽堿、谷氨酰胺、肌酸含量。第三十頁(yè)，共五十頁(yè)。（六）臨界視覺(jué)閃爍頻率(CFFF)視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞病變(bìngbiàn)可作為HE時(shí)大腦星形細(xì)胞病變(bìngbiàn)的標(biāo)志，通過(guò)測(cè)定臨界視覺(jué)閃爍頻率可定量診斷HE?？捎糜诎l(fā)現(xiàn)和診斷輕微肝性腦病。第三十一頁(yè)，共五十頁(yè)?！铩锲?、Diagnosis

肝性腦病的主要診斷依據(jù)（1）嚴(yán)重(yánzhòng)肝病和（或）廣泛門體側(cè)枝循環(huán)。（2）精神紊亂、昏睡或昏迷。（3）肝性腦病的誘因。（4）明顯肝功能損害或血氨增高。（5）撲擊樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價(jià)值。（6）對(duì)肝硬化患者進(jìn)行常規(guī)的簡(jiǎn)易智力測(cè)驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)亞臨床肝性腦病。第三十二頁(yè)，共五十頁(yè)?！铩颕dentification 1.精神錯(cuò)亂患者，應(yīng)警惕肝性腦病。 2.肝性昏迷鑒別 （1）糖尿病 （2）低血糖 （3）尿毒癥 （4）腦血管意外(yìwài) （5）腦部感染第三十三頁(yè)，共五十頁(yè)。（6）腦腫瘤（7）腦外傷（8）鎮(zhèn)靜劑過(guò)量（9）酒精中毒進(jìn)一步追問(wèn)肝病病史，檢查肝脾大小、肝功能、血氨、腦電圖等項(xiàng)將有助于診斷(zhěnduàn)與鑒別診斷(zhěnduàn)。第三十四頁(yè)，共五十頁(yè)。八、Treatment

（一）一般治療（消除誘因) 1.飲食 (1)三、四期患者開始數(shù)日內(nèi)禁食蛋白質(zhì)。 (2)每日供給熱量5.0～6.7kJ,足量維生素， 以碳水化合物為主要食物，昏迷不能進(jìn)食(jìnshí) 者可經(jīng)鼻胃管供食。 (3)脂肪可延緩胃的排空宜少用。 (4)鼻飼液最好用25％的蔗糖或葡萄糖溶液.第三十五頁(yè)，共五十頁(yè)。(5)每日可進(jìn)3～6g必需氨基酸。(6)胃不能排空時(shí)應(yīng)停鼻飼，改用深靜脈插管滴注25％葡萄糖溶液維持營(yíng)養(yǎng)。(7)在大量輸注葡萄糖的過(guò)程中，警惕低鉀血癥、心力衰竭和腦水腫。(8)神志清楚(qīngchu)后，逐步增加蛋白質(zhì)至40~60g/d。以植物蛋白為主。第三十六頁(yè)，共五十頁(yè)。2.慎用鎮(zhèn)靜藥肝硬化時(shí)，腦病多數(shù)不能耐受麻醉(mázuì)、止痛、安眠、鎮(zhèn)靜等藥物，使用不當(dāng)，可出現(xiàn)昏睡，昏迷?？裨瓴话不蛴谐榇r(shí)，禁用嗎啡、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥類。安定、東莨菪堿可減量使用（常量的1/2或1/3），并減少給藥次數(shù)。非乃更、撲爾敏等抗組胺藥有時(shí)可作安定藥代用。第三十七頁(yè)，共五十頁(yè)。3.止血和清除腸道積血上消化道出血是HE重要誘因，出血者應(yīng)盡快止血。清除腸道積血可用生理鹽水或弱酸性溶液（例如稀醋酸液）灌腸，或口服或鼻飼25％硫酸鎂80～100ml導(dǎo)瀉，乳果糖(guǒtáng)稀釋致33.3％進(jìn)行灌腸。4.糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)避免快速和大量的排鉀利尿和放腹水，注意補(bǔ)充水、電解質(zhì)，糾正酸堿平衡失調(diào)。5.控制感染、糾正缺氧和低血糖第三十八頁(yè)，共五十頁(yè)。(二）藥物治療1.減少腸道氨的生產(chǎn)和吸收（1）灌腸或?qū)a口服或鼻飼25％硫酸鎂、乳果糖、乳梨醇、乳糖導(dǎo)瀉。急性門體分流性腦病昏迷用乳果糖500ml加水500ml灌腸作為首選治療，禁用堿性肥皂液。（2）抑制細(xì)菌生長(zhǎng)新霉素或選服巴龍霉素、卡那霉素、氨芐青霉素均有良效。長(zhǎng)期服新霉素的患者中少數(shù)出現(xiàn)耳毒性和腎毒性，故服用新霉素不宜超過(guò)一個(gè)月?？诜紫踹?.2g，每日4次，適用于腎功能不良者。利福昔明1.2g/d,療效(liáoxiào)和新霉素相等，第三十九頁(yè)，共五十頁(yè)。（3）口服有益菌 糞腸球菌(qiújūn)SF68服四周，停2周，可反復(fù)使用，無(wú)毒副作用。2.促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝(1)L-鳥氨酸-L-天冬氨酸（OA)20g/div.(2)鳥氨酸-α-酮戊二酸作用同OA.(3)苯甲酸鈉治療急性門體分流性腦病，劑量日二次，每次口服5g。第四十頁(yè)，共五十頁(yè)。(4)谷氨酸鉀和谷氨酸鈉 每次用4支，加入葡萄糖液中靜滴，每日1～2次。尿少時(shí)少用鉀劑，明顯腹水和水腫(shuǐzhǒng)時(shí)慎用鈉劑，堿血癥禁用。(5)精氨酸10～20g加入葡萄糖液中每日靜滴一次，藥呈酸性，適用pH偏高的患者。對(duì)門體分流性腦病療效較好，對(duì)重癥肝炎所致的急性肝性昏迷無(wú)效。第四十一頁(yè)，共五十頁(yè)。3.GABA/BZ復(fù)合受體拮抗藥

GABA受體的拮抗劑有荷包牡丹堿，弱安定(āndìng)類藥受體的拮抗劑為氟馬西尼。氟馬西尼15mg靜脈滴入3小時(shí)以上，45％的暴發(fā)性肝衰竭腦病、78％的肝硬化患者的癥狀和軀體誘發(fā)電位（SEP）有明顯改善，但停藥數(shù)小時(shí)后癥狀復(fù)發(fā)。劑量為0.5mg－1mg加0.9％生理鹽水10ml在5分鐘內(nèi)推注完畢，再用1.0mg加入250ml生理鹽水中滴注30分鐘，對(duì)肝硬化伴發(fā)肝性腦病者的癥狀有很大改善。或1mg/h持續(xù)靜點(diǎn)。第四十二頁(yè)，共五十頁(yè)。4.減少或拮抗假神經(jīng)遞質(zhì)口服或靜脈輸注支鏈氨基酸液，理論上可糾正氨基酸代謝的不平衡，抑制大腦中假神經(jīng)遞質(zhì)的形成，但對(duì)門體分流性腦病的療效有爭(zhēng)議。支鏈氨基酸比一般食用蛋白質(zhì)的致昏迷作用較小，如不能耐受蛋白食物，攝入足量富含支鏈氨基酸的混合液對(duì)恢復(fù)患者(huànzhě)的正氮平衡是有效和安全的。250ml,2/d,與10%GS串聯(lián)后靜點(diǎn)。第四十三頁(yè)，共五