度他雄胺治療前列腺增生癥和前列腺癌

度他雄胺治療前列腺增生癥和前列腺癌【關(guān)鍵詞】前列腺增生癥,前列腺癌15α復(fù)原酶的雙重抑制劑――度他雄胺由睪酮在5α復(fù)原酶的作用下轉(zhuǎn)變成的雙氫睪酮(DHT)作用于前列腺組織，可導(dǎo)致前列腺組織增生。臨床上已應(yīng)用5α復(fù)原酶抑制劑來阻斷這個(gè)環(huán)節(jié)，以有效地治療前列腺增生癥(BPH)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，人體中5α復(fù)原酶有兩種同工酶，即5α復(fù)原酶1和5α復(fù)原酶2。5α復(fù)原酶1存在于身體任何有5α復(fù)原酶表達(dá)的部位，包括皮膚、肝臟、脂肪的腺體、大多數(shù)毛囊和前列腺。5α復(fù)原酶2主要存在于前列腺及其他生殖組織、生殖器的皮膚、胡須和頭皮毛囊，并與男性胎兒的男性化有關(guān)[1]。在鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然兩種同工酶對合成代謝和分解代謝都有作用，但1型酶主要對雄激素和其他類固醇激素的分解代謝起作用，而2型酶那么主要對雄激素的合成代謝起作用。在正常前列腺組織、BPH病人和前列腺癌病人的前列腺的所有區(qū)域(包括周圍帶、移行帶和中心帶)都有兩種5α復(fù)原酶的RNA，但是在前列腺癌組織中只有5α復(fù)原酶1的表達(dá)增加[2]。非那雄胺是5α復(fù)原酶2的抑制劑，它在臨床應(yīng)用的劑量時(shí)只能抑制5α復(fù)原酶2。度他雄胺(dutasteride)是一種新的5α復(fù)原酶的雙重抑制劑，它既能抑制5α復(fù)原酶1，也能抑制5α復(fù)原酶2。它比非那雄胺更能使DHT的濃度降低(94.7%對70.8%)[3]。度他雄胺對5α復(fù)原酶1的抑制作用是非那雄胺的60倍。服用度他雄胺后27個(gè)月，前列腺癌的發(fā)病率比撫慰劑組低50%(1.2%對2.5%)[4]。2度他雄胺治療前列腺增生癥Rehrbrn等進(jìn)展了一個(gè)為期2年的關(guān)于度他雄胺的臨床試驗(yàn)。入選這項(xiàng)研究的標(biāo)準(zhǔn)是：年齡在50歲以上、臨床診斷為BPH、經(jīng)直腸B超測量前列腺體積≥303、AUA病癥評分≥12分、最大尿流率≤15L/s。排除的標(biāo)準(zhǔn)是：剩余尿＞250L、有前列腺癌病史、既往有前列腺手術(shù)史、近3個(gè)月有急性尿潴留病史、近4周用過α受體阻滯劑或應(yīng)用過任何一種5α復(fù)原酶抑制劑、PSA≤1.5ng/L或≥10ng/L。他們把度他雄胺0.5g/d同時(shí)用于三個(gè)平行的、隨機(jī)的、撫慰劑對照的試驗(yàn)：ARIA3001(只在美國)、ARIA3002(只在美國)和ARIA3003(在歐洲、北美、澳大利亞、新西蘭及南非等19個(gè)國家)共400個(gè)單位參加。其中的2項(xiàng)研究證明度他雄胺在4年治療中是有效且平安的。在服用度他雄胺2周后血清DHT即降低90%，在1個(gè)月時(shí)尿流率增加，在3個(gè)月時(shí)病癥改善，并且急性尿潴留及需要外科處理的時(shí)機(jī)減少。在1個(gè)月的單盲、應(yīng)用撫慰劑的時(shí)段后，共4325例病人被隨機(jī)分配至度他雄胺0.5g/d組及對照組中。第一個(gè)終點(diǎn)是AUA病癥評分及急性尿潴留的危險(xiǎn)發(fā)生變化；第二個(gè)終點(diǎn)是前列腺體積變化、Qax、手術(shù)干預(yù)、血清PSA、睪酮和DHT變化及藥物的平安性和耐受性。2951例(68%)完成了24個(gè)月試驗(yàn)。到1個(gè)月時(shí)，58%的病人DHT減少90%以上；12個(gè)月時(shí)，85%的病人減少90%以上；24個(gè)月時(shí)，血清DHT程度降低90.2%。血睪酮增加24.5%。前列腺的總體積及移行帶體積分別降低25.7%和20.4%。在3個(gè)月時(shí)AUA病癥評分就有改善，6個(gè)月時(shí)明顯改善，到24個(gè)月時(shí)減少4.5分(21.4%)。最大尿流率在1個(gè)月時(shí)就有改善，到24個(gè)月時(shí)增加2.2L/s。PSA下降52.4%。急性尿潴留的危險(xiǎn)減少57%；與BPH相關(guān)的手術(shù)的危險(xiǎn)減少48%[56]。從生化的角度看，度他雄胺能快速地、接近完全地及持續(xù)地抑制DHT。在3個(gè)月時(shí)，與對照組相比最大尿流率就有顯著改善，6個(gè)月時(shí)病癥就有明顯改善。對前列腺較大、PSA程度較高的病人應(yīng)用度他雄胺后改善最明顯[1]。Rehrbrn等還對長期服用度他雄胺的平安性及有效性進(jìn)展了評價(jià)。他們聚集了多中心、隨機(jī)、對照試驗(yàn)的兩階段資料，病人口服度他雄胺2年，再進(jìn)入2年的開放性延伸期。參試標(biāo)準(zhǔn)是50歲以上、臨床診斷為BPH、前列腺體積≥303、IPSS評分≥12、最大尿流率≤15L/s、PSA1.5-10ng/L。共2802人參加了雙盲研究，1908人(68%)完成了試驗(yàn)。在進(jìn)入開放期的1570人中，569人用度他雄胺治療48個(gè)月。在最后隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩階段都用了度他雄胺的病人前列腺體積減小26.2%，IPSS評分降低6.1分，最大尿流率增加2.8L/s。均明顯優(yōu)于撫慰劑/度他雄胺組。在開放階段，有急性尿潴留者不到2%，需手術(shù)者不到1%。他們認(rèn)為用度他雄胺治療48個(gè)月的病人是可以耐受的、有效的。能使DHT減少93%而沒有使副作用增加[7]。3度他雄胺治療前列腺癌5α復(fù)原酶2是在正常前列腺及BPH組織中表達(dá)的主要的同工酶。在前列腺癌標(biāo)本中，5α復(fù)原酶1表達(dá)增加而5α復(fù)原酶2下降。在許多有5α復(fù)原酶表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞系中，只有1型同工酶的表達(dá)。這說明5α復(fù)原酶1對前列腺癌細(xì)胞中DHT的產(chǎn)生有明顯的作用。5α復(fù)原酶1的抑制劑對預(yù)防前列腺癌應(yīng)該有較大的潛力[4]。雙氫睪酮不僅對前列腺增生癥有作用，而且對前列腺癌的發(fā)生也有重要的影響。雖然5α復(fù)原酶2是前列腺中主要的酶，但5α復(fù)原酶1的表達(dá)也已被證明，而且5α復(fù)原酶1可以調(diào)節(jié)前列腺癌。假如度他雄胺抑制了前列腺內(nèi)DHT的形成到達(dá)類似血清的程度，那么它對前列腺癌就可以起到預(yù)防和治療的作用。由5α復(fù)原酶形成的DHT對前列腺癌的誘導(dǎo)和維持是重要的。沒有一個(gè)先天性5α復(fù)原酶2缺少的人會得前列腺癌。同樣地，5α復(fù)原酶程度低的人中發(fā)生前列腺癌的危險(xiǎn)性低。此外，5α復(fù)原酶抑制可以引起裸鼠中前列腺癌異種移植物衰退，抑制鼠DunningR3327前列腺癌的生長。DHT作為對實(shí)體腫瘤生長的一個(gè)重要的因素誘導(dǎo)血管生長是必要的。盡管如此，我們對5α復(fù)原酶抑制劑是否能使人前列腺癌消退還不清楚[8]。由Thpsn等進(jìn)展的PIPT研究證明，對18882例55歲以上、DRE正常、PSA≤3.0pg/L的男性分別給予口服非那雄胺5g/d或撫慰劑，共7年，發(fā)現(xiàn)非那雄胺可使前列腺癌的患病率降低24.8%。因此認(rèn)為非那雄胺可以預(yù)防或阻止前列腺癌的發(fā)生[9]。Andrile等進(jìn)展了一個(gè)隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對照、多中心的研究。46例臨床診斷為T1或T2(Gleasn評分≤7)的前列腺癌病人在行根治性前列腺切除術(shù)前進(jìn)展試驗(yàn)。其中37例完成試驗(yàn)。對照組平均年齡為61.3歲，度他雄胺組平均年齡為62.0歲。病人每天口服度他雄胺10g或撫慰劑7天，隨后給予度他雄胺5g/d或撫慰劑共6-10周。對切除組織中的前列腺內(nèi)雄激素(T和DHT)程度、凋亡指數(shù)、微血管密度(VD)、形態(tài)參數(shù)及組織病理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)展了分析。發(fā)現(xiàn)度他雄胺能使血清DHT與根底值相比降低96.5%(從296.0pg/L降至10.3pg/L)，而對照組沒有變化。血清睪酮兩組均沒有變化。前列腺內(nèi)DHT與撫慰劑組相比降低97%(分別為177.2pg/g和6178.8pg/g)，而前列腺內(nèi)T增加20倍(從對照組的124.5pg/g到度他雄胺組的2502pg/g)。與此同時(shí)，前列腺內(nèi)T的濃度增加，雖然度他雄胺組中前列腺內(nèi)總的雄激素濃度與對照組相比仍然低于60%。凋亡指數(shù)增加，DV比對照組減少45%(對照組6.6、度他雄胺組3.6)，并使良性上皮細(xì)胞的寬度減少18%[8]。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.由Andrile等進(jìn)展的REDUE研究(RedutinbyDutasteridefPrstateanerEventsTrial)是一個(gè)為期4年、國際的、多中心的、隨機(jī)的、雙盲的、撫慰劑對照的、平行的研究。大約有650個(gè)中心參加。以評價(jià)有前列腺癌危險(xiǎn)增加的病人口服度他雄胺每天1次、每次0.5g時(shí)的有效性及平安性?？偣?000例病人參加了這項(xiàng)研究。它企圖證明這樣一個(gè)假設(shè)：度他雄胺可以改變前列腺癌的自然病史、延遲新腫瘤的生長、減緩臨床上不可測得的前列腺癌的進(jìn)展，使前列腺穿刺活檢時(shí)的檢測率降低。入選的標(biāo)準(zhǔn)是：年齡50-75歲、血清PSA2.5-10pg/L(50-60歲)或3.0-10pg/L(60歲以上)、前列腺體積≤80L。入選者應(yīng)無前列腺癌的證據(jù)。有高度前列腺上皮樣增生(HGPIN)及不典型小腺樣增生(ASAP)、IPSS評分＞25及服用過α受體阻滯劑者為排除標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果還在觀察之中[4]?！?〗現(xiàn)代泌尿外科雜志〖3〗第11卷1期〖2〗何家揚(yáng).度他雄胺治療前列腺增生癥和前列腺癌4度他雄胺的副作用盡管度他雄胺在前列腺增生癥和前列腺癌的治療中有明顯的作用，但是影響其臨床應(yīng)用的關(guān)鍵在于其副作用。與非那雄胺一樣，其最常見的副作用有：耳鼻喉感染、肌肉骨骼疼痛、上呼吸道感染。藥物相關(guān)的副作用占19%。勃起功能障礙、性欲減退、射精疾并男性乳房發(fā)育。在24個(gè)月時(shí)，1.1%出現(xiàn)前列腺癌(撫慰劑組為1.9%)[56]。與性功能有關(guān)的副作用都是一時(shí)性的，主要出如今試驗(yàn)的早期，隨后逐漸減少。在服藥的第4年，勃起功能障礙、性欲降低、射精疾病的發(fā)病率小于0.5%。男性乳房發(fā)育僅少數(shù)病人出現(xiàn)。總的說來，有關(guān)性的副作用是低的，其臨床意義表如今只有極少數(shù)病人會因此而退出試驗(yàn)。未見有肝功能損害的報(bào)告。由于5α復(fù)原酶1存在于肝臟，這一點(diǎn)就有特殊的意義。參考文獻(xiàn)：[1]happleR.Pharalgialtherapyfbenighprstatihyperplasia/lerurinarytratsypts:anverviefrthepratiingliniian[J].BJUI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