臨床員的實用技能

第四期藥物臨床試驗監(jiān)查員（Monitor）實用技能培訓班

目錄

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第一部分GCP原則、藥品研發(fā)過程以及臨床試驗流程 3

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GCP的核心概念 3

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GCP的基本原則 3

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藥物研發(fā)的階段 4

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藥物臨床研究分期 4

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臨床試驗項目的生命周期 5

臨床試驗項冃的基木要索 6

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臨床試驗流程圖 6

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第二部分研究者的職責和選擇 7

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研究者的職責 7

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研究者的責任 9

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選擇研究者 9

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第三部分申辦者和監(jiān)查員的職責 11

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申辦者職責 11

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監(jiān)查員的職責： 12

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第四部分臨床試驗方案的要求和制定 13

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基本要求 13

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臨床研究方案的要求內容 13

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試驗設計和方案 14

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第五部分試驗前監(jiān)查員的責任及工作要點 15

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倫理委員會職責 15

矢『情同意巧 16

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研究者手冊的內容和準備 17

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研究者合同的討論和制定 17

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試驗藥物的要求及供應管理 18

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試驗前GCP文件的收集 19

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研究者文檔的建立 20

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試驗前準備丁?作檢查清單 20

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第六部分試驗啟動中監(jiān)查員的責任及工作要點 21

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臨床試驗啟動會議 21

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試驗啟動拜訪 21

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患者錄入計劃 22

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第七部分試驗進行中監(jiān)查員的責任及工作要點 22

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管理研究中心 22

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常規(guī)監(jiān)查 23

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不良事件監(jiān)杏 24

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試驗文件檢查清單 25

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應對重?；楹鸵暡?26

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第八部分試驗后監(jiān)查員的責任及工作要點 26

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主要工作 26

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試驗結束拜訪 27

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試驗結束檢查清單 27

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臨床研究總結報告撰寫 27

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第九部分臨床試驗的數(shù)據(jù)管理與盲態(tài)審核 31

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藥物臨床試驗過程 31

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臨床試驗的數(shù)據(jù)管理 31

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建立計算機系統(tǒng)的確認考核 36

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臨床試驗數(shù)據(jù)的盲態(tài)核查 40

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第十部分統(tǒng)計分析計劃書及統(tǒng)計分析報告的撰寫要求 42

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統(tǒng)計分析計劃書 42

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統(tǒng)計分析報告 45

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第十一部分I期臨床試驗方案設計的原則和方法學驗證及監(jiān)查 47

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主要內容 47

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I期臨床試驗簡介 47

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耐受性試驗設計 48

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藥代動力學試驗方案設計 49

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生物等效性試驗設計 52

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方法學考核 53

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監(jiān)查員監(jiān)查的側重點 54

總結

54

第一部分GCP原則、藥品研發(fā)過程以及臨床試驗流程

孫曉春

葛蘭索史克公司醫(yī)學部

GCP的核心概念

＞藥物臨床試驗質量管理規(guī)范是臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結和報告。

＞保護受試者的權益和保障其安全。

＞試驗資料完整、準確、公正、結果科學可靠。

注：試驗方案中的灰色區(qū)域也應該是符合倫理性和科學性的。

GCP的基本原則

＞臨床試驗必須過程規(guī)范，結呆科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全，根據(jù)《中華人民共和國紗品管理法》、《中華人民共和國管理法實施條例》，參照國際公認原則，制定本規(guī)范。每個公司必須要冇自己的SOP這是i項視察申辦者能力的重要標準。

＞試驗前，必須周密考慮該試驗治療效果和可能產生的危害；預期的受益應超過可能出現(xiàn)的損害。選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求。立項時就?？紤]受益/風險比。

＞受試者的個人權益、安全應得到最大程度的保護，受試者的權益、安全和健康必須高于對科學和社會利益的考慮。倫理為天。

A進行臨床試驗前，中辦者必須提供試驗藥物的臨床前研究資料，和臨床資料,作為科學依據(jù)。

＞臨床試驗必須具有科學性，試驗方案應具有詳細的規(guī)定和描寫。（作為監(jiān)查員，要乂寸試驗方案充分了解，這樣才能做到和醫(yī)生進行平等對話，讓醫(yī)生尊

重口己。）

＞臨床試驗必須遵循方案實施，該試驗方案需經倫理委員會批準。受試者應在參加臨床試驗前簽署知情同意書。應給受試者提供醫(yī)療關愛。監(jiān)查員監(jiān)查的重點之一就是看是否有倫理委員會的批準文件。

＞研究者應具備承擔該項臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力。

＞所有臨床試驗文件應完整記錄、處理及保存。原始資料是不能再生的，沒有記錄就等于沒做。這也是監(jiān)查的要點。

藥物研發(fā)的階段

藥物臨床研究分期

I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新

藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給跖方案提供依據(jù)。

II期臨床試驗：治療作用摸索階段。其廿的是摸索藥物對廿標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床適應研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具休的研究目的，采用多種形式，包括隨機臨床對照試驗

III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對預期適應癥患者的治療作用和安全性，并為利益與風險關系的評估提供依據(jù)，最終為藥物注冊申請獲得標準提供充分的依據(jù)。試驗i般是有足夠樣木量的隨機盲法對照試驗。

IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件卜?的跖物治療和不良反應：評價在普通或特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。（改進給藥劑量不能偏離藥品說明書范圍，不然需要重新申請注冊新藥）

臨床試驗項目的生命周期

立項是整個項目最為重要的，在這個階段要充分考慮項目的收益/風險比，以

確定是否值得立項。

臨床試驗項目的基本要素

＞產品

＞資源：包括經費和人員

＞時間表：要制定一個研究者和申辦者都能適應的時間表，符合試驗的客觀要求。

臨床試驗流程圖

計劃階段

撰h方案摘要

選樣研究者

撰寫及完善方案/CRF

在這整個周期中，選研究者是非常重要的，可以說“選對研究者試驗就成功

T80%”。

第二部分研究者的職責和選擇

孫曉春

葛蘭素史克公司醫(yī)學部

研究者的職責

＞主耍研究者的資格：

■在醫(yī)療機構中具冇相應專業(yè)技術職務任職和行醫(yī)資格；

■具有試驗方案屮所要求的專業(yè)知識和經驗對臨床試驗方法具有豐富經驗或者能得到本單位有經驗的研究者在學術上的指導；

■熟悉申辦者所捉供的與臨床試驗冇關的資料與文獻；

■有權支配參與該項試驗的人員和使用該項試驗所需的設備。（主要研究者的中心應該選擇冇權威的專家，而其他研究者應該選擇有實權的研究者;當研究單位的人員即將發(fā)生變動吋，最好等人員調整結束后再啟動試驗。）

＞研究者必須詳細閱讀和了解試驗方案的內容，并嚴格按照方案執(zhí)行。

■研究者需遵從屮辦者同意的方案實施試驗；（冷家通常希望使用新穎的指標，而臨床試驗要求使用金標準的指標，要針對這點對■專家進行說明）

■方案應獲得倫理委員會的批準；

研究者及中辦者在方案上簽字；

■研究者不可隨意違反方案，除非冇影響受試者安全的突發(fā)事件發(fā)生；

研究者應記錄和說明任何違背方案的現(xiàn)象。

＞有良好的醫(yī)療設備、實驗室設備、人員配備的醫(yī)療結構進行臨床試驗，該機構具有處理緊急情況的一切設施，以確保受試者的安全，實驗室檢查結果應準確可靠。

＞應獲得所在醫(yī)療機構主管單位的同意，保證在規(guī)定時間內完成臨床試驗，確保有足夠數(shù)量并符合方案入選標準的受試者進入臨床試驗。

＞應了解并熟悉試驗藥物的性質、作用、療效及安全性。確保試驗協(xié)作者熟知

■主耍研究者負責試驗用跖；

■主要研究者克指派藥師或合適人員具體監(jiān)管試驗用藥；

■藥師應保留藥品接收、分發(fā)、返冋記錄。這些記錄應包括時間、數(shù)量、批號及失效期等；

■試驗用藥應按藥品儲存條件保存；

研究者應確保試驗用紗僅用于試驗人群；

■應指導受試者用藥

研究者應向受試者說明經倫理委員會同意的有關試驗的詳細情況，并取得知情同意書。（監(jiān)查員在對研究者進行培訓時就要說明獲得知情同意是研究者的責任，并說明知同意書是保證病人依從性的重要環(huán)節(jié)，引起研究者的注意）研究者負責做出與臨床試驗相關的醫(yī)療決定，保證受試者在試驗期間出現(xiàn)不良事件時得到適當?shù)闹委煛?/p>

保障受試者的安全，及時報告嚴重不良事件，并采取適當?shù)闹委煷胧?。在試驗文件上簽名，以確保數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表。

■研究者確保CRF中數(shù)據(jù)準確、完整、易認和及時；

CRF的任何信息均冇原始資料支持；

CRF'p的任何改動均應有日期、簽名和解釋；

■研究者應保存試驗相關文件，并避免損毀；

■相關文件需保存上市后5年。

研究者應接受屮辦者派遣的監(jiān)杳員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質量。（要花費時間接待監(jiān)查員）。

研究者應與申辦者商定有關臨床試驗的費用，并在合同屮寫明。不得向受試者收取試驗用藥所需的費用。（簽訂合同再開始試驗）。

臨床試驗完成后，研究者必須寫出總結報告，簽名并注明日期后送申辦者。研究者提而中止或暫停一項臨床試驗必須通知受試者、屮辦者、倫理委員會和藥品監(jiān)督管理部門，并闡明理由。

研究者的責任

選擇研究者

1、 誰是我們希槊找到的研究者？

需耍你花費精力和時間去選擇研究者，選對研究者你的研究就成功了80%!

■有充足的時間保證試驗的實施（要了解研究者處是否有競爭性試驗、家庭、晉升情況）

■對試驗的科學性感興趣

■按時完成受試者的錄用計劃

■不應同時參與其它同類藥物的臨床試驗

遵守GCP要求的研究者的職責

■人正派、嚴謹、團隊

2、 如何選擇研究者

主要研究者的選擇：（與市場部溝通）

基地名單

新藥審評中心

醫(yī)學會

其他公司的合作經驗

■其他研究者的選擇

主要研究者的推薦

基地名單

其他公司的經驗

最好能有門己的意見（最好能讓主耍研究者采納你的建議，但是如果你的候選人和主要研究者冇矛盾吋，千萬不要對主要研究者進行推薦）

■獲得研究者聯(lián)系的信息

電話、E-mail、單位地址和郵編

■準備拜訪

臨床研究相關文件準備

熟悉藥物的機理和作用（是醫(yī)牛對你尊重的起碼條件）

臨床研究方案的設想

明確拜訪目的

應具有職業(yè)化和門信

■拜訪

選擇合適的時間和地點（選擇專家吋間比較充分的吋候；心建立自己的科學形象前不要輕易在飯桌上與專家談）

準備好交談內容

研究者交流需解決的問題

興趣（事先了解專家的興趣、觀察專家辦公室內物品捕捉專家的興趣所在）

團隊情況

時間和競爭試驗的情況

既往的臨床研究經驗

在拜訪后，完成隨訪記錄，存放在申辦者文檔中

在拜訪過程屮，應注意探求研究者的需求，根據(jù)情況獲得成功的溝通?。ㄍ?/p>

過探求選擇切入的話題、注意口己溝通時的語氣）。

同時要堅持最為一個監(jiān)杳員最基木的道德和科學原則。

第三部分申辦者和監(jiān)查員的職責

孫曉春

葛蘭素史克公司醫(yī)學部

申辦者職責

定義：中辦者發(fā)起一項臨床試驗，并對該試驗的啟動、管理、財務和監(jiān)查負責的公司、機構或組織。

A申辦者獲得臨床試驗的申請和批文。

＞申辦者選擇臨床試驗的機構和研究者，認可其資格及條件以保證試驗的完成。巾辦者的責任

＞中辦者提供研究者手冊，其內容包括試驗藥物的化學、約學、毒理學、藥理學和臨床的（包括以前的和正在進行的試驗）資料和數(shù)據(jù)。

＞申辦者在獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準并取得倫理委員會批準件后方可按方案組織臨床試驗。必須在得到倫理委員會的批文后才能將藥品發(fā)送到各中心。這也是監(jiān)杳的要點Z—。

＞中辦者、研究者共同設計臨床試驗方案，述明在方案實施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析、結果報告、發(fā)表論文方式等方而職責及分工。簽署雙方同意的試驗方案及合同。

＞申辦者向研究者提供試驗用藥。

＞巾辦者任命合格的監(jiān)杳員，并為研究者所接受。

＞中辦者應建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗的稍查以保證質量。

＞申辦者應與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴重不良事件，采取必要的措施以保證受試者的安全和權益，并及時向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告，同時向涉及同一的物的臨床試驗的其他研究者通報。各中心都要有收到不良事件的報告的記錄，并考慮要研究者協(xié)同處理。

＞屮辦者提而終止或暫停一項臨床試驗，須通知研究者、倫理委員會和國家食品藥品監(jiān)督管理局，并述明理由。

＞申辦者應對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應的經濟補償。中辦者應向研究者提供法律上與經濟上的擔保，但由醫(yī)療事故所致者除外。（目前國內沒冇一家保險公司提供臨床試驗的保險。臨床試驗Z間差異非常大，加大保險難度）。

＞研究者不遵從已批準的方案或冇關法規(guī)進行臨床試驗時，申辦者應指岀以求糾正，如情況嚴重或堅持不改，則應終止研究者參加臨床試驗并向藥品監(jiān)督管理部門報告。

監(jiān)查員的職責：

監(jiān)查的口的是為了保證臨床試驗屮受試者的權益受到保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準確、完整無誤，保證試驗遵循己批準的方案和有關法規(guī)。

監(jiān)查員是中辦者與研究者Z間的主要聯(lián)系人。

＞工作內容包括：

■在試驗前確認研究單位及研究者；

■確認在試驗前取得所有受試者的知情同意書，了解試驗的進展狀況；

■確認所有數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致。

■確認所有不良事件均記錄在案，嚴重不良事件在規(guī)定時間內作出報告并記錄在案；

■核實試驗用藥品按照有關法規(guī)進行供應、儲藏、分發(fā)、收冋，并做相應的記錄；

■每次訪視后做一書而報告遞送巾辦者，報告應述明監(jiān)查日期、時間、監(jiān)

查員姓名、監(jiān)查的發(fā)現(xiàn)等。

第四部分臨床試驗方案的要求和制定

基本要求

/方案必須嚴格遵守中國注冊法規(guī)要求

“符合法規(guī)基本要求（療效指標要選擇符合金標準和SFDA注冊要求的指標，不耍選那些新的研究方向指標，注冊不是搞科研）

/需要與主要研究者和新審中心討論（新審中心沒有針對方案內容做嚴格要求）

/避免不應有的錯誤

“方案的內容應該清晰和簡潔

臨床研究方案的要求內容

J試驗題口；

/試驗目的，試驗背景，臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關的臨床

試驗結呆、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能;

/屮辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；

/試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平；

/受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；

/根據(jù)統(tǒng)計學原理計算要達到試驗預期目的所需要的病例數(shù)；

/試驗跖品的劑型、劑量、給跖途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標簽的說明；

/擬進行臨床和實驗室檢查的項口、測定的次數(shù)和藥代動力學分析等；

/試驗用-藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件；

/臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；

/中止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規(guī)定；

/療效評定標準，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析；

/受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)；

/不良事件的記錄耍求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉歸；

/試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；

/統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；

/數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯性的規(guī)定；

/臨床試驗的質量控制與質量保證；

/試驗相關的倫理學；

/臨床試驗預期的進度和完成日期；

丁試驗結束后的隨訪和頁療措施；

/各方承擔的職責及其他冇關規(guī)定；

/參考文獻。

試驗設計和方案

/強調方案的倫理性和科學性。

/試驗設計（平行組、交叉組和析因）；

/盲法（單盲、雙盲和雙盲雙模擬）；

/試驗目的（主要原因，并定義明確、可達到）與指標相匹配；

/試驗的階段和人群；

/治療適應癥及主耍終點指標；

/對照的選擇（陽性對照、安慰劑對照和歷史對照）；歷史對照主要針對罕見

疾病或難治性腫瘤

/樣本量的估計；

方案目的和參數(shù)范例

試驗階段

冃的

參數(shù)

I期

開放、劑量遞增

I期

開放、單劑或多劑

確定新藥的最大耐受量。獲得新藥的藥代動力學資料

不良事件、臨床實驗室結果，和其他特殊檢查。生物樣本中的約物濃度，分析代謝、劑量與暴露的

關系，及有無蓄積。

II

隨機、雙盲（也可不設

盲）、對照試驗

在特定的人群中，確定藥

物的有效性

有效性終點指標，和安全性資料。

III

隨機、雙盲、陽性藥對照

在較大樣本中確定藥物

的安全性和冇效性

有效性終點指標，和安全性資料

第五部分試驗前監(jiān)查員的責任及工作要點

倫理委員會職責

/倫理委員會組成：

■至少五人組成，

■有不同性別的委員（一些藥物只用于男性或女性，如女性對于男性用藥會關注程度較低。反之亦然。）

■有從事非醫(yī)藥專業(yè)人員（好是法律專家）（非醫(yī)藥專業(yè)人員可能代表更多受試者的利益）；

■來門其他單位的人員；參與該臨床試驗的委員不投票；

■非委員的專家不投票。

/從保障受試者權益的角度嚴格按下列各項審議試驗方案：

■研究者的資格、經驗、是否有充分的時間參加臨床試驗；

■試驗方案是否適當，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風險和受益及試驗設計的科學性；

■受試者入選的方法，知情同意書是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當；

■受試者因參加臨床試驗而受到損害甚至發(fā)生死亡時，給予的治療和/或保險措施；

■對試驗方案提出的修止意見是否可接受;

■定期審查臨床試驗進行中受試者的風險程度。

/倫理委員會接到申請后應及時召開會議，審閱討論，簽發(fā)書面意見，并附岀席會議的委員名單、專業(yè)情況及木人簽名。

/批文上應附方案號，及審閱文件。

/倫理委員會的意見：

■同意；

■作必要的修正后同意；

■不同意；

■終止或暫停已批準的試驗。

知情同意書

知情和同意是兩個重要的方面，知情和同意這兩個內容要裝訂在一起。以保證病人在簽署同書時是知情的。

/受試者參加試驗應是自愿的，而月.冇權在試驗的任何階段隨時退出試驗而不會遭到歧視或報復，其醫(yī)療待遇與權益不會受到影響；

/必須使受試者了解，參加試驗及在試驗中的個人資料均屬保密。必要時，藥品監(jiān)督管理部門、倫理委員會或申辦者，按規(guī)定可以查閱參加試驗的受試者資料；

/試驗目的、試驗的過程與期限、檢查操作、受試者預期可能的受益和風險，告知受試者可能被分配到試驗的不同組別；

/試驗期間，受試者可隨時了解與其冇關的信息資料；

/在獲取知情同意書前，研究者應給予受試者或法定代理人足夠的時間了解試驗的細節(jié)，并有機會獲得對試驗質疑的滿意冋答。

/知情同意書的過程應采用受試者或法定代理人能理解的語言和文字。

/如發(fā)生與試驗相關的損害時，受試者可以獲得治療和相應的補償。

/由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明口期，執(zhí)行知情同意過程的研究者也需在知情同意書上簽署姓名和日期；（研究者不能代病人簽時間；研究者本人也應該同時簽字）。

/對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意、研究者認為受試者參加試驗符合其本身利益時，則這些病人也可以進入試驗，同時應經其法定監(jiān)護人同意并簽名及注明FI期；

/兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護人的知情同意并簽署知情同意書，當兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意；

/在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和冇關文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意；這種情況現(xiàn)實屮非常少見

/如發(fā)現(xiàn)涉及試驗藥物的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會批準后，再次取得受試者同意。（兩份知情同意書均應保存）。

研究者手冊的內容和準備

GCP要求內容包括試驗藥物的化學、藥學、毒理學、藥理學（藥理學機制是與醫(yī)生溝通時最好的話題，同時也能增加□身的科學形象）和臨床的（包括以前的和正在進行的試驗）資料和數(shù)據(jù)。

研究者合同的討論和制定

/合同內容

■雙方合作方式，目的和內容

■雙方責任

■合同履行期限和進度

■合同結束后對技術的驗收標準及方式

■試驗費用及支付方式、支付吋間

■知識產權歸屬

■違約處理方法

■合同變更及其他事項

■合同生效

/獲得研究者合同

針對主要內容討論

充分討論確保研究者與你有相同理解；

■在中國，可以中國GCP為雙方約定規(guī)范；

■合同談判過程同樣可以確定對方是否可作為合作伙伴；

■完成合同后，再進行臨床試驗。

針對費用

知道市場價（建議不要通過同行了解，可以通過詢問一些做過類似研究的研究者來了解）

■不耍抬高或過分壓低研究者費用

■充分發(fā)揮費用的作用（錢要用到刀刃上，比如在一些受試者的交通費上可以適當投入以保證依從性）

試驗藥物的要求及供應管理

1、試驗用藥品的管理

/申辦者負責對臨床試驗用藥詁作適當?shù)陌b與標簽，并標明為臨床試驗專用。在雙盲臨床試驗中，試驗藥物與對照藥品或安慰劑在外形、氣味、包裝、標簽和其他特征上均應一致。邙H性藥也耍冇藥檢報告，在購買陽性藥的時候同時購買約檢報告）

/臨床試驗用藥品不得銷售。

/試驗用藥品的使用記錄應包括數(shù)量、裝運、遞送、接受、分配、應用后剩余?藥物的冋收與銷毀等方面的信息。

/試驗用藥品的使用由研究者負責，研究者必須保證所有試驗用藥僅用丁該臨床試驗的受試者，其劑量與用法應遵照試驗方案，剩余的試驗用藥品退回屮辦者，上述過程需要曲專人負責并記錄在案，試驗用藥品須有專人管理。研究者不得把試驗用藥品轉交任何非臨床試驗參加者。

/試驗用?藥的供給、使用、儲藏及剩余藥物的處理過程應接受相關人員的檢查。并要冇證據(jù)證明接受了檢查。

2、試驗藥物的準備

/選擇合理的對照藥物（同類、金標準與安慰劑）

丁統(tǒng)計師提供盲底，產生過程應具備SOP,并有相應文檔；

/試驗藥物包裝的SOP及文件記錄（保存在試驗藥物提供處）；

■藥物準備

■文件準備

■過程規(guī)范

■完整記錄

■雙核對

■可溯源

GMP條件

/雙盲模擬

/藥檢部門的檢驗報告

試驗前GCP文件的收集

/試驗文件（研究者手冊、簽字方案、病例報告表、知情同意書）

丁批文（SDA批文、倫理委員會批文）

/簽字合同（研究者合同、財務規(guī)定）

/試驗用藥品接收單和藥檢報告

/實驗室文件（止常值范圍、質控證明）

/研究者簡歷、研究者登記表及相關文件

丁溝通往來文件

/建立口己公司的表格和操作規(guī)范

1、 CRF準備

設計原則：收集方案規(guī)定的所有信息；明快、邏輯；減少不必要的重復；可以從研究者處或CRO處得到幫助。

2、 藥物接收表內容

試驗方案編碼、試驗題目、中辦者、研究者、中心編碼、時間

■藥品名稱、批號、劑型、冇效期、藥品量、規(guī)格

■簽字

3、研究者登記表

■研究者姓名

■在研究中的責任

■開始時間

■結束時間

■登記

3、查員報告

■按照GCP的要求對研究者的評估

■對試驗相關內容的報告

可能不滿足的問題

如何改進和隨訪

研究者文檔的建立

1、 研究文檔

■試驗文檔

■中心文檔

■研究者文檔

2、 內容耍求

■各申辦者應該建立自己的文檔目錄

■提供各自標準表格

■參照參考書籍

試驗前準備工作檢查清單

方案（準備、討論、簽字）

■研究者手冊（撰寫、討論、簽字）

CRF（準備、討論、印刷、運至中心）

■試驗跖物（準備、標簽、運至中心）

■選擇研究者（保密協(xié)議、研究者合同、臨床試驗前訪視、確定中心）

■財務預算：包括研究者費用、檢查費、研究者會議費、印刷費'Monitor費、不良事件處理費、數(shù)據(jù)處理費、統(tǒng)計分析費等等。

■注冊需要文件（SFDA臨床批文、倫理委員會批文、知情同意書）

■其他相關的供應

■啟動中心

在試驗啟動前就應該做好詳細的準備工作，通常在拿到臨床試驗批文前5個刀就開始準備工作。一個沒有充分準備工作的臨床試驗就好比是“沙灘上蓋樓”。

第六部分試驗啟動中監(jiān)查員的責任及工作要點

臨床試驗啟動會議

參加人員：大會及各屮心研究者、參與臨床試驗的所有人員

準備（溝通、費用、文件、會議室）；

地點（酒店）;

會議內容和控制會場：

GCP的核心內容（研究者責任、不良事件報告）；

■藥品和試驗方案介紹；注意在啟動會上不要讓方案再引起爭論。

■特殊關鍵操作的培訓；

CRF的填寫指導；

■應該保留會議記錄和研究者簽到表。

試驗啟動拜訪

■口的：保證試驗屮心做好試驗前準備，及獲得所有GCP相關文件。

■準備：文件（試驗而耍求的文件）；試驗供應（試驗用約、CRF和其他供應）可準備一些方案縮寫本，方便研究者使用。

■拜訪：再次完整地冋顧方案；CRF填寫；GCP指導原則；研究藥物管理;告知聯(lián)系方法

患者錄入計劃

■確定合理可行的患者錄入計劃；

■應與各中心確立入組計劃；應包括可能的加快入組手段（廣告、CRO）

■如果實際錄入明顯落后于計劃：

提供改善意見

應考慮增加中心數(shù)

在實際執(zhí)行中，如果某個屮心入組速度進展的很快，不要高興，耍及時進行監(jiān)查，因為剛開始入組時問題最大，要把可能出現(xiàn)的問題在試驗早期就及時消滅。同時要非常注意與研究者溝通。

第七部分試驗進行中監(jiān)查員的責任及工作要點

管理研究中心

1、溝通的重要性

■傾聽

■計劃和控制

■語言的選擇

■溝通手段的選擇

溝通時要注意強調對方的利益，耍制造一個雙贏的局面。

2、 保留受試者

■把握好知情同意書

■訪視前電話提醒

■較好的訪視環(huán)境

■研究者的關愛

■快速的服務

■小禮品

不要認為受試者退出試驗就是負面的信息，如果在各個環(huán)節(jié)都執(zhí)行有力的情況下，冇受試者退出，可能捉示試驗方案設計存在問題。

3、 知情同意書

■確保獲得正確的知情同意書

■過程規(guī)范

4、 對試驗中心幫助

■試驗方案縮寫本及重要信息

■日歷：可標示患者訪視時間

■定期發(fā)送簡報

常規(guī)監(jiān)查

1、 目的

確保受試者權益的保護和受試者的安全。并保證資料的質量和真實準確。

2、 準備

■熟悉方案和藥物和CRF填寫：要讓研究者覺得你就是方案的最高理解者

■與研究者約定時間/地點

重耍問題與主管溝通

備齊所需用品：建議準備一?個監(jiān)查員包，裝一些常用物品，如訂書機、打孔器、膠條等。

3、 拜訪

■評估知情同意書的獲得情況：知情同意書是臨床試驗的匣耍文件，再強調也不過分。

■評估依從方案情況：主要是看原始記錄。

CRF與原始資料的比較

■原始資料的核查：門診病人的原始記錄也要保留在研究者處，如果病人需耍使用病例報銷可讓醫(yī)生抄一份讓其帶走。

CRF的填寫和修改

■研究藥物的管理（建議每個病人建立一個發(fā)藥的表格）

■不良事件報告（報告的事件，以及是否給各屮心、申辦者、SFDA報告）

■整理研究者文檔資料（注冊要求文件）

4、 拜訪后

■報告、隨訪和回饋（報告耍有一個固定格式）

5、 需要調整拜訪頻度的原因

■試驗屮心的表現(xiàn)：一貫表現(xiàn)好的屮心可以減少拜訪頻度。

■研究者變更：對新研究者培訓。

■受試者入組速度：（如杲過快要隨時注意拜訪；如果過慢，可能冇入組困難。）

■中心出現(xiàn)特殊問題：冇些發(fā)現(xiàn)問題，在解決不理想時，應該增加拜訪頻度。

嚴重不良事件：通常在岀現(xiàn)死亡時，應立即到中心。

■方案的修訂：增加拜訪，確保研究者知曉并執(zhí)行。

■試驗長度：長期試驗頻度小，短期試驗頻度大。

試驗階段：入組、治療和隨訪應調整拜訪頻度。

■患者和CRF的數(shù)量：決定周期拜訪的頻度。

不良事件監(jiān)查

1、搞清不良事件定義

病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但不一定與治療冇因呆關系。

2、 不良事件的評估

■試驗藥物

■實驗室檢查結果

查休

3、 記錄不良事件

■記錄不良事件

嚴重不良事件的報告：檢查不良事件電話記錄和傳真?zhèn)鞒鰰r間。

■不良事件的處理：要告訴研究者，發(fā)牛不良疥件時首先要熱情救治。

■破盲

■不良事件的治療費用：在病人利益受到干擾時，耍給予一定的治療費用。

試驗文件檢查清單

■研究者簡丿刃

■倫理委員會批文（呈遞文件、方案修訂、嚴重不良事件報告）

■聯(lián)系文件（研究者和申辦者）：根據(jù)申辦者處的文檔檢查對應的研究者處文檔。

■知情同意書（空口，特別是已填寫的）

■方案（原始簽字方案和所冇修訂方案）

■研究者手冊

■試驗藥物運送和分發(fā)記錄

CRF（空白和完成簽字的）

嚴重不良事件報告（表格、報告）

■試驗進展

實驗室證書和止常值范圍

監(jiān)查報告、電話監(jiān)查報告、監(jiān)查登記表

■費用管理和登記

應對重要稽查和視察

1、 中辦者和研究者應做的工作

■通過研究者獲知視察的信息，盡可能幫助研究者作好相應的準備。

■應幫助研究者了解視察員/稽查員關心的問題。

■準備所有視察員耍求的臨床試驗文件、研究文檔。

■幫助主要研究者熟悉需向視察員介紹研究背景、解釋試驗目的、計劃受試者人數(shù)、試驗方法及步驟。

試驗人群、嚴重不良事件、退出人群等。

2、 視察員/稽查員會關注試驗方案的全過程

■研究者是否熟悉方案；是否制定了保證依從性的措施；是否按方案要求獲得臨床試驗數(shù)據(jù)；是否依從方案實施各步驟檢查。

■受試者是否簽署知情同意卩后參加試驗。

■確定參加人員的資格及對方案實施的培訓。

■研究者是否了解并熟悉試驗藥品的性質及安全性；試驗藥品管理制度。

■試驗方案耍求的檢查設備的視察。

■隨機抽查CRF與原始資料進行比較。

CRF是否按規(guī)定及時填寫，受試者不良事件的隨訪及治療，嚴重不良事件的報告。

■雙盲試驗的破盲情況；偏態(tài)數(shù)據(jù)的核實及說明。

第八部分試驗后監(jiān)查員的責任及工作要點

主要工作

■試驗用藥的回收和銷毀：（回收后放在辦公室，北京大興有個銷毀醫(yī)療垃圾的基地。）

CRF的冋收及數(shù)據(jù)的質疑

■試驗文件完整性的確認

■倫理委員會的通報

■臨床試驗的報告

試驗結束拜訪

■目的：確保試驗完成，所有藥物歸還，所冇文件置放在相應部位，確定文檔資料完整，所有CRF止確并送回屮辦者處。

■準備：文件（試驗前要求的文件）；費用（及時結清，試驗前做好預算）

■拜訪：完成常規(guī)的拜訪；與研究者見面；核準各個文檔的內容完整要做到解決遺留問題/完成臨床監(jiān)查報告，通知倫理委員會

試驗結束檢查清單

1、 試驗藥物

■已用和未用藥物，以及所有表格

■盲底

2、 資料

■所有CRF、確保都有研究者簽字

■收冋空白CRF

■解決所有質疑

3、 注冊文件

■所有簽署的知情同意書在研究者文檔

■研究者文檔中的試驗報告

■通知倫理委員會終止試驗

4、 試驗文檔

■研究者、研究中心和研究文檔

臨床研究總結報告撰寫

原則：

藥物臨床研究總結報告應符合國家耍求臨床研究總結報告的主要內容應與試驗方案要求一致。

1） 首篇

標題：含受試藥通用名、研究類型

首頁：包描研究編號、研究單位、研究負責人、主要研究人員（主要研究者、主要療效指標觀察者）、統(tǒng)計分析負責人、臨床研究報告撰寫人、研究起止日期、報告日期、原始資料保存地、屮報單位、及其聯(lián)系人和聯(lián)系方式等。

?摘要：對臨床研究摘要介紹，包括文字敘述、重要數(shù)據(jù)和P值等。

縮略語：臨床研究報告屮所用縮略語全稱。

?倫理學：中明已完成的臨床研究嚴格遵守赫爾辛基宣言的人體醫(yī)學研究的倫理準則；研究方案及英修訂申請均經倫理委員會審核批準，并丁附件中捉供對受試者介紹的研究信息及知情同意書樣本。

2） 報告正文

?引言：介紹受試藥品研發(fā)背景及依據(jù)，所針對的口標適應人群、口前治療方法及效果，本研究實施的合法依據(jù)及中辦者與臨床研究單位。

?試驗目的：

?試驗設計

/總體描述：包括受試對象及樣本量，設盲方法、程度與理由，對照類型及依據(jù)與合法性，隨機化分組方法，試驗時間及順序等。

/研究對象標準：合理可行的入選標準、排除標準和剔除標準、中止標準。

?藥物與給藥方法

/列出試驗用跖名稱、劑型、規(guī)格、來源、批號、有效期和保存條件。

/試驗用藥的用法用量（包括劑量確定依據(jù)、給藥途徑、方式、給藥間隔時間等）。

/對照藥的選擇理由與依據(jù)。

/其它藥品使用、禁用及記錄要求。

?隨機與盲法

/隨機化分組方法、隨機號碼和分組表

/盲法操作方式

?觀察指標

/一般的臨床和實驗室檢查項目及檢查時間。

/特異的冇效性和安全性指標和實驗室檢查項目?與檢查時間。

/若釆用非常規(guī)、非標準的特殊指標，應對其準確性、可靠性和相關性進行必要的說明。

/測定藥物濃度時，說明生物樣本采樣時間點，研究時和食物、吸煙、飲酒及同時使用其他藥物的關系。樣木處理和檢測方法的方法學確證等。

?療效判斷標準：應清晰描述。

?安全性評價

/說明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法。

/不良事件與所試藥物關系的判斷標準。

?數(shù)據(jù)質量保證

/說明保證觀察指標檢測結果準確可靠的質控手段、必要時提供質控的冇關文件或證明。

/對各中心采取質控措施，如培訓、中心實驗室集中測定，研究者會議、數(shù)據(jù)核實、監(jiān)查、稽查等。

?數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析

/所冇涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案；用適當?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性；應具有計算機數(shù)據(jù)庫的維護和支持程序。

/臨床試驗資料的統(tǒng)計分析過程及其結果的表達必須采用規(guī)范的統(tǒng)計學方法。

?試驗方案修改

試驗進行中對方案的任何修改均需說明，并描述更改時間、理曲、過程及有無備案，并討論其對整個研究結果評價的影響。i般修改應在破盲前進行。

?研究結果：用文字及圖表方式描述。

/隨機進入各組的實際病例數(shù)，脫落和剔除的病例及其理由；

/不同組間的基線特征比較，以確定可比性；

/對所冇療效評價指標進行統(tǒng)計分析和臨床意義分析，并比較處理組間差異；

/盡可能采用統(tǒng)計表，統(tǒng)計圖表表示結果，統(tǒng)計檢驗結果應包括有統(tǒng)計意

義的檢驗水準、統(tǒng)計量值和精確的P值，并應注明所使用的統(tǒng)計軟件；

“多中心研究評價療效時，應考慮中心間存在的差異及其影響；

/安全性評價應有臨床不良事件和實驗室指標合理的統(tǒng)計分析，對嚴重不良事件應詳細描述和評價；只要使用過一次試驗用藥者均應列入安全性分析集；

/對試驗用藥的所用不良事件均應進行分析，并以圖表方式表示；還應分析不良事件與試驗用藥的關系；并應比較組間差異。

?討論和結論

/通過研究報告正文的圖表說明、論證和分析，對臨床研究的有效性和安全性結呆進行總結，討論并權衡受試藥的利益風險。

/討論中不簡單重復結果，也不引出新的結果。

“結論應清晰明確，對其意義和可能的問題應加以評述，闡明對個體患者或針對人群治療吋所獲的利益和需注意的問題以及今后進一步研究的意義。

要參考文獻

附件

?倫理委員會批準件；

?對受試者介紹研究信息及知情同意書樣木；

?主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職位及其簡歷；

?臨床試驗研究方案及方案的修改；

?病例報告表(CRF)樣木；

?總隨機表；

?試驗用藥檢驗報告書記陽性對照藥說明書；

?試驗藥物包括多個批號時，毎個受試者使用藥物的批號登記表；

?生物利用度及藥代動力學研究則需要各種生物樣本實測數(shù)據(jù)，受試者個體的藥■時曲線；

?嚴重不良事件的病例報告；

?統(tǒng)計分析報告；

?主要參考文獻復印件。

第九部分臨床試驗的數(shù)據(jù)管理與盲態(tài)審核

姚晨

北京大學第一醫(yī)院醫(yī)學統(tǒng)計室

藥物臨床試驗過程

臨床試驗的數(shù)據(jù)管理

1、 數(shù)據(jù)管理的目的

數(shù)據(jù)管理的口的在于把得自受試者的數(shù)據(jù)迅速、完整、無謀地納入病例報告中，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數(shù)據(jù)質量及試驗實施進行檢查。并用及吋、有效的方式為支持新藥批準上市提供與預期結果一致、精確、止確的臨床試驗數(shù)據(jù)。

2、 數(shù)據(jù)產生的過程

■研究者將任何觀察、檢查結果均應及時、準確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病歷和正確地填寫至病例報告農中。

■監(jiān)查員對CRF進行核查。

■數(shù)據(jù)管理員根據(jù)CRF建立錄入程序

■數(shù)據(jù)管理員對CRF進行人工核查，并產生數(shù)據(jù)疑問表（DQF）。

■由監(jiān)查員將DQF交研究者確認或更止。

■將檢查后的數(shù)據(jù)由兩個數(shù)據(jù)錄入員獨立輸入。

■數(shù)據(jù)管理員對雙份錄入數(shù)據(jù)庫進行核查。

■數(shù)據(jù)管理員向數(shù)據(jù)審核小組提交數(shù)據(jù)情況報告。

■對審核后的數(shù)據(jù)最后鎖定。

■數(shù)據(jù)交統(tǒng)計分析人員進行編程分析。

3、 什么是臨床試驗數(shù)據(jù)管理？

■研究方案設計與冋顧

■病例報告表設計與回顧

■建立臨床試驗數(shù)據(jù)庫

■計算機系統(tǒng)的確認

■病例報告表的跟蹤

■數(shù)據(jù)獲取與確認

■醫(yī)學詞典編碼（將文字性的記錄傳成數(shù)字）

■數(shù)據(jù)審核/編輯檢查（數(shù)據(jù)確認考核）

■稽查痕跡和文檔產生

■數(shù)據(jù)清單、表和圖

■數(shù)據(jù)庫質量控制

■臨床試驗數(shù)據(jù)庫安全與存檔

4、 可能影響數(shù)據(jù)質量的環(huán)節(jié)

■病例入組：入選/排除標準偏差

■隨訪：時間偏差

■記錄：記錄不及時而致的記憶偏差

■錄入：數(shù)據(jù)錄入錯誤

■處理：數(shù)據(jù)處理偏差

5、數(shù)據(jù)產生前的管理

1） 相關人員與機構的審查與認定：

■申辦者在研究準備階段，至少應進行以下人員與機構的審查與認定工作。

■研究者/研究機構資格與資源審查與認定

■監(jiān)查員的資格審查與認定

■數(shù)據(jù)管理員的資格審查與認定

■統(tǒng)計學專業(yè)人員資格審查與認定

2） 一些技術上的考慮

研究方案的設計：方案的設計應在科學性的前提下充分考慮操作性，方案應盡可能避免可能引起歧義的敘述，對相關名詞應給出明確的可操作的定義，對研究過程及相關事項做岀明確規(guī)定或約定。

病例報告表的設計：病例報告表的設計應結果清晰。

3） 相關文件的準備工作

包括制定或確認研究的操作規(guī)程、數(shù)據(jù)管理規(guī)程，制定數(shù)據(jù)管理計劃，

建立事先的約定等

4） 其他準備工作：

包括啟動會、人員培訓、工具手冊等，數(shù)據(jù)錄入及數(shù)據(jù)錄入控制程序也可以在此階段創(chuàng)建

6、數(shù)據(jù)產生過程的管理

1） 監(jiān)查：確認所有數(shù)拯的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確,并與原始資料一致。每一受試者的劑量改變、治療變更、合并用藥、間發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均應確認并記錄。核實入選受試者的退出與失訪須在病例報告表中予以說明。

2） 稽查：對研究過程可以開展稽查工作，以對其科學性、合理性、嚴謹性等方面進行評估，并提出指導意見和建議。

3） 亦調會：必要時可以舉行由研究相關各方共同參加的I辦調會，就一些共性問題進行統(tǒng)一協(xié)商與解決。

6、數(shù)據(jù)產生后的管理

1）監(jiān)查：監(jiān)查員對病例報告表的記錄情況進行檢查，確認所有錯誤或遺漏均已改止或注明，經研究者簽名并注明口期。并就發(fā)現(xiàn)的疑問要求研究者進行補充、更正、或做出解釋。

2） 二次檢查：數(shù)據(jù)管理員對監(jiān)查員檢查過的病例報告表進行二次檢查，以檢查出監(jiān)查員未發(fā)現(xiàn)的問題，同時發(fā)現(xiàn)一些事先未能預見到的問題，為后而的計算機檢查補充線索。

3） 數(shù)據(jù)錄入與檢查：為了最后的分析，記錄在病例報告表上的內容應轉錄為電子版本的數(shù)據(jù)庫，為避免引入錄入錯誤，需進行獨立雙份錄入及核對。

4） 計算機程序檢查：錄入無誤的數(shù)據(jù)需進行計算機程序檢查，一方面彌補監(jiān)查員與數(shù)據(jù)管理員手工檢查的遺漏，另一方而進行一些難度相對較大的檢查，如邏輯關系檢查在手工檢查階段很難進行，可利用程序進行檢查。

5） 數(shù)據(jù)審核：錄入且檢查確認無誤的數(shù)據(jù)庫，需交數(shù)據(jù)審核小組進行最后的數(shù)據(jù)審核，以對部分數(shù)據(jù)的處理做出決定，并對數(shù)據(jù)質量進行評估。

6） 稽查：對這一階段也可視情況進行稽查，對數(shù)據(jù)管理及數(shù)據(jù)的質量進行評估。

7、數(shù)據(jù)管理的信息傳遞

為保證數(shù)據(jù)管理工作的順利進行，最終得到高質量的研究數(shù)據(jù)，應當建立相應的機制，來保證信心能夠及時而且充分地在研究相關各方Z間進行傳遞。所冇信息傳遞活動均應有書面載體，并均應有書面紀錄。

沒冇記錄的事情就沒冇發(fā)生：數(shù)據(jù)管理的所有工作均應有書面材料為據(jù)。包括：數(shù)據(jù)管理計劃、數(shù)據(jù)庫確認、病例報告表交接、數(shù)據(jù)確認細節(jié)描述、疑問表交接、質控檢查、數(shù)據(jù)審核與鎖定均應有文書為據(jù)。

1） 研究者與監(jiān)查員Z間的信息傳遞

研究者就某些情況向檢杳員進行請示或說明，監(jiān)查員對研究過程中出現(xiàn)的問題進行協(xié)調，并將情況及時向各中心通報。

2） 研究者與數(shù)據(jù)管理員之間的信息傳遞

數(shù)據(jù)管理員就病例報告表中有關問題向研究者提出質詢；研究者就某些情況

向數(shù)據(jù)管理員進行說明，并解答數(shù)據(jù)管理員提出的問題。二者的信息交流主要以監(jiān)查員為媒介間接進行。

3） 監(jiān)查員與數(shù)據(jù)管理員之間的信息傳遞

監(jiān)查員就研究過程中出現(xiàn)的問題及協(xié)調結果向數(shù)據(jù)管理員進行通報，并以研究者的說明為基礎，就一些問題向數(shù)據(jù)管理員做出說明。數(shù)據(jù)管理員向監(jiān)查員捉出數(shù)據(jù)管理所需文件的耍求，并就病例報告表中的疑問向監(jiān)查員DQF,請求解答。

4） 數(shù)據(jù)管理員與數(shù)據(jù)錄入員之間的信息傳遞

數(shù)據(jù)管理員就CRF的錄入向錄入人員做出統(tǒng)一說明，指導其錄入，并解決錄入過程中遇到的技術問題；錄入員就錄入過程中遇到的問題向數(shù)據(jù)管理員提出質詢；數(shù)據(jù)管理員依據(jù)CRF屮的填寫情況、研究者的說明及數(shù)據(jù)管理的約定對錄入員的問題做出回答。

5） 數(shù)據(jù)管理員與統(tǒng)計分析者之間的信息傳遞

生物統(tǒng)計學專業(yè)人員負責制定統(tǒng)計分析計劃，數(shù)據(jù)管理人員結合統(tǒng)計分析計劃進行數(shù)據(jù)管理，并對生物統(tǒng)計學專業(yè)人員做出數(shù)拯情況說明，向其提交數(shù)據(jù)管理報告。必要時數(shù)據(jù)管理員可對統(tǒng)計分析計劃書捉岀參考意見。

6） 稽查員與相關人員Z間的信息傳遞

稽查員作為統(tǒng)計研究外部人員，對參與研究的任何一方均可提出質詢，要求解答；相關方則應做出相應解答。

8、數(shù)據(jù)管理計劃

■作為數(shù)據(jù)管理的開始，制定一份全面而詳細的管理計劃，將使整個數(shù)據(jù)管理過程冇章可循、冇據(jù)口J依。

■數(shù)據(jù)管理計劃的建立應以對研究的分析為前提，包括研究方案、病例報告表、需要使用的資源、研究的時間表，同時還需考慮中辦方的一些特殊耍求，如數(shù)據(jù)庫結構、變量名稱與格式等。

■數(shù)據(jù)管理計劃將作為整個數(shù)據(jù)管理過程的指導性文件，Z后所有過程均應按照其中定義的時間與方法進行操作。

■數(shù)據(jù)管理計劃包括的內容

1）研究的一般情況，如研究目的、研究的整體設計等。

2） 數(shù)據(jù)管理工作的時間表。在此時間表中，每個環(huán)節(jié)的開始與完成時間都應冇所體現(xiàn)，同時，該時問表應與整個研究的人時間表相互協(xié)調。

3） 相關人員與職責。

4） 數(shù)據(jù)庫軟件的選擇與數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建方式。數(shù)據(jù)庫的主要框架等。

5） 如何確認數(shù)據(jù)庫。

6） 定義監(jiān)查員應提交的數(shù)據(jù)材料，以及如何進行這些材料的移交與管理。

7） 如何進行數(shù)據(jù)錄入與核查。

8） 如何進行數(shù)據(jù)確認。

9） 疑問表如何產生、解決與管理。

10） 如何進行質量檢查，包括質量檢查的具體質量標準。

11） 數(shù)據(jù)審核。

12） 數(shù)據(jù)鎖定及移交。

13） 定義需存檔的文件。

14） 數(shù)據(jù)的安全保障措施。

15） 其它需要特殊說明的問題，如電子數(shù)據(jù)的傳遞與管理、數(shù)據(jù)管理的階段報告等。

9、研究數(shù)據(jù)庫，計算機系統(tǒng)驗證

原則：ICHGCP：見5.5.3

■保證并捉供文件證明電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)符合申辦者對完整性、精確性、可信性和預期結杲一致性（即確認考核）的既定耍求。

■保持一個防止非授權人員接觸數(shù)據(jù)的安全體系。

建立計算機系統(tǒng)的確認考核

確認考核計劃的目的

測試環(huán)境的確認考核

測試環(huán)境的確認考核

?包括所有計算機碩件和軟件安全性

安金性

?密碼，網絡授權，功能安全、物理安全、病毒保護等

確認考核系統(tǒng)的相關文檔

SOPS,用戶手冊，系統(tǒng)開發(fā)/維護資料

■責任

1） 創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫軟件的選擇

■選擇用于錄入數(shù)據(jù)的軟件

■選擇提交進行最終統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的軟件

口前較流行的數(shù)據(jù)庫軟件：EPIdata（免費軟件但安全性不夠）、SAS、ORACLE

2） 病例報告表注釋

■在止式創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫Z前，需對病例報告表進行變量注釋，即：定義數(shù)據(jù)庫中將納入的記錄項目及相應的變量名稱與變量類型，如：定義身高為height,類型為數(shù)值型，寬度為8,不含小數(shù)位。

■這一工作應由中辦方與數(shù)據(jù)管理部門共同完成，以充分適應中辦方對其數(shù)據(jù)庫的管理耍求，同時盡可能照顧數(shù)據(jù)管理部門的習慣。

■如病例報告表Z外還有其它內容需要進入數(shù)據(jù)管理環(huán)節(jié)，則同樣應對其進行注釋。

3） 數(shù)據(jù)庫的確認

■數(shù)據(jù)庫的建立將以以上工作為基礎，依據(jù)注釋、按照數(shù)據(jù)庫軟件的規(guī)則進行.同時述需為數(shù)據(jù)錄入設計適當?shù)匿浫虢缍?/p>

■在數(shù)據(jù)庫建立Z后。還應對其進行確認，確認內容包括：名稱是否與注釋相一致、錄入界面與規(guī)則是否方便錄入、軟件的輸出結果是否與錄入內容相同等。

■數(shù)據(jù)庫確認的通常做法是，首先創(chuàng)建一至兩份模擬的病例報告表及其它相關材料，然后按錄入界而的指示將其錄入數(shù)據(jù)庫，然后輸出數(shù)據(jù)庫內容，并與原始材料進行比較。通過這一過程檢驗并最終確認數(shù)據(jù)庫結構、錄入界面乃至最終數(shù)據(jù)庫的準確性與合理性。

10、數(shù)據(jù)錄入與核查

■數(shù)據(jù)錄入員應進行相應的培訓

■獨立雙份錄入原則

■雙份數(shù)據(jù)庫的核對

■某些場合，單份錄入結合手工核對也是可取的

11、 數(shù)據(jù)確認與疑問表

■在基本消除了錄入錯誤后，便可進行數(shù)據(jù)檢查及確認，這一工作通常建立在詳細分析病例報告表及錄入指南的基礎之上。

■首先需建立有關細節(jié)的確認計劃，然后編寫相應的程序，得到需確認問題的清單，以此清單為基礎，必要時結合原始記錄的核查，整理產生關于數(shù)據(jù)的疑問表。疑問表將由臨床監(jiān)杳員交研究者進行核查、確認或更正，然后仍由臨床監(jiān)查員返回給數(shù)據(jù)管理員，根據(jù)數(shù)據(jù)確認的結果對數(shù)據(jù)庫進行修改與更新。此過程循環(huán)往復，直至所有疑問均得到明確的答復。

12、 醫(yī)學標準術語編碼

不良事件

COSTART(FDA)

WHOART(WHO)

MedDRA(國際上比較流行，但和國內注冊要求不一樣)

診斷和處理

ICD-10-CM

藥物

WHODrug(WHO)

PDR

13、 數(shù)據(jù)庫稽查

■確保輸入數(shù)據(jù)的正確，輸入數(shù)據(jù)錯誤率的文檔

■核實CRF和數(shù)據(jù)庫之間的一致性隨機抽取10%當前已輸入數(shù)據(jù)庫的患者

資料進行核查

■在研究期間和研究結束時，至少進行兩次核查如果以上核查錯誤率超過

0.1%,則需核查整個數(shù)據(jù)庫

14、數(shù)據(jù)清單和表格

患者數(shù)據(jù)列表

中止試驗患者

方案偏離

從療效分析中剔除的患者

-一人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)

-一依從性和/或藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有）

---個例療效反應數(shù)據(jù)

---不良事件到表（每名患者）

---按患者列表的個例實驗室檢查值（管理當局要求時）

[ICHE3（臨床試驗報告的結構與內容）：Sec.16.2]

患者表格

-一人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)的匯總圖表

-一有效性數(shù)據(jù)的匯總圖表

-一安全性數(shù)據(jù)的匯總圖表

a） 不良事件的描述

b） 死亡、其它嚴重不良事件以及其它重耍的不良事件清單

c） 死亡、其它嚴重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述

d） 實驗室檢查異常值清單（每名患者）

[ICHE3（臨床試驗報告的結構與內容）：Sec.14.1-14.3]

15、數(shù)據(jù)管理流程圖

臨床試驗數(shù)據(jù)的盲態(tài)核查

定義：盲態(tài)審核是指最后一?份病例報告表輸入數(shù)據(jù)庫以后，直到第一次揭盲之而，對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進行的核對和評價。

參加盲態(tài)審核會議人員，出主要研究者、申辦者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和生物統(tǒng)計專業(yè)人員組成。

1、 目的與任務

■對研究過程中的盲態(tài)進行審核

■對數(shù)據(jù)中存在的需討論的問題做出決定，重點在分析并決定統(tǒng)計分析人群

■對數(shù)據(jù)的整體質量做出評估

■討論并定稿統(tǒng)計分析計劃

■決定是否鎖定數(shù)據(jù)并揭盲，并具體執(zhí)行揭盲

2、 準備工作

■數(shù)據(jù)管理員應準備一份數(shù)據(jù)管理報告，內容至少應包括：

數(shù)據(jù)管理的過程及一般情況介紹、病例入組及完成情況（含脫落受試者清單）、判斷統(tǒng)計分析人群時涉及的項目及需討論并解決的問題（入選/排除標準檢查、完整性檢查、邏輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時間窗檢查、合并用藥檢查、不良事件檢查等）

■數(shù)據(jù)管理理員準備一份關鍵變量的清單，于會議前交相關人員進行會前審核以便更充分地發(fā)現(xiàn)并解決問題。

■如果是雙盲臨床試驗，中辦方將各中心隨試驗用拔下發(fā)的應急信件收冋,交盲態(tài)審核用。

■提交臨床試驗總肓底。

3、 一般程序

■全體參會人員通過對總盲底及應急信件的檢查，對研究過程的盲態(tài)做出判斷。

■數(shù)據(jù)管理員報告數(shù)據(jù)管理的一般情況及數(shù)據(jù)庫屮存在的需要討論解決的條目。

■主要研究者、申辦方代表、統(tǒng)計分析人員、數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問題進行討論并做出處理決定。

■與會人員討論并決定統(tǒng)計分析人群。

■統(tǒng)計分析計劃書的修止與定稿。

■決定是否鎖定數(shù)據(jù)庫。

■當揭盲條件成立時，具體執(zhí)行揭盲。

4、最后簽署盲態(tài)審核決議，將鎖定后的數(shù)據(jù)交統(tǒng)計分析人員進行統(tǒng)計分析。

第十部分統(tǒng)計分析計劃書及統(tǒng)計分析報告的撰寫要求

姚晨

北京大學第一醫(yī)院醫(yī)學統(tǒng)計室

統(tǒng)計分析計劃書

統(tǒng)計分析計劃書是新藥臨床試驗小重耍的指導性文件，它決定著統(tǒng)計分析的過程、內容、方式、工具等一系列技術細節(jié)，從而決定了整個研究中統(tǒng)計分析工作的質量。

統(tǒng)計分析計劃書初稿由統(tǒng)計人員撰寫，與臨床研究負責人共同商討、修改，并經雙方認可。在盲態(tài)審核后，再次審查，當數(shù)據(jù)鎖定時，統(tǒng)計分析計劃書也被確定。在第一次揭盲前以文件形式由臨床研究負責人及統(tǒng)計人員簽名確認。認定后應嚴格執(zhí)行，不能再作變動。特殊情況必須修改時，應以補充文件形式說明修改內容及其理由，附在原統(tǒng)計分析計劃書之后?但不可因統(tǒng)計結果不符合愿望而改變統(tǒng)計方法或統(tǒng)計指標。

一、統(tǒng)計分析計劃的制定過程

1、 復習研究方案：作為臨床研究的總的指導性文件，研究方案小有關于統(tǒng)計分析的原則性描述，這部分描述將作為統(tǒng)計分析工作的基本指導，統(tǒng)計分析計劃應與研究方案中的相關內容保持原則上的一致。同吋，統(tǒng)計分析工作的具體落實，也需要關于研究設計及執(zhí)行的更具體的信息，因此，制定統(tǒng)計分析計劃應從復習研究方案開始。

2、 起草：統(tǒng)計分析計劃的起草工作在研究的早期就應開始，根據(jù)研究設計及分析要求，由負責統(tǒng)計分析工作的人員擬定。

3、 討論：統(tǒng)計分析計劃需經主要研究者、屮辦方審閱并討論，已保證其在臨床專業(yè)上的可靠性并能夠滿足申辦方的要求。必要時數(shù)據(jù)管理員也可參與統(tǒng)計分析計劃的討論與修改。

4、 定稿：統(tǒng)計分析計劃的定稿應在數(shù)據(jù)鎖定與揭盲以前，以保證其分析與評價的公正性。通常，這一工作在召開盲態(tài)數(shù)據(jù)審核會議時完成.

二、 統(tǒng)計分析計劃的基本內容

1、 研究題目

2、 研究目的

3、 研究設計

4、 統(tǒng)計分析人群定義

5、 統(tǒng)計分析方法

6、 統(tǒng)計分析表格(清單或列出具體格式)

三、 統(tǒng)計分析計劃書具體要求

1、統(tǒng)計分析人群的定義：

用于統(tǒng)計分析人群也稱為數(shù)據(jù)集，需在試驗方案的統(tǒng)計部分中明確定義，在定義分析數(shù)據(jù)集時，需遵循以卜?兩個原則：

使偏倚達到最??；

控制I類錯誤的增加.

ITT(Intention?To-Treat)原則

意向性分析原則(ITT):是指分析應包括所冇的隨機化后的受試者，也即原計劃好處理(治療)的全部受試者都需進入分析，而不是根據(jù)實際上完成的受試者。按這種原則所作的分析是最好的分析，其結果是每一個隨機分到試驗組或對照組的受試者都應完整地隨訪，記錄研究結果如療效，安全性評價，而不管他們的依從性如何。

全分析集(FullanalysisSet)

FAS是指盡可能接近符合ITT原則的理想受試者人群。它應包括幾乎所有的隨機化后的受試者。只有在導入期中被排除而未入組或者入組后沒有任何的隨訪數(shù)據(jù)才能從FAS人群屮排除。

可以從全分析集中排除的情況

■在篩選期中被排除而未隨機化后入組的受試者。

■在入組后沒有任何隨訪記錄的受試者。

■不滿足主要的入選標準（即為不合格的病人）。

符合方案集（PerProtocolSet）

符合方案集是全分析集的一個子集，在這個數(shù)據(jù)集屮每位受試者是依從性好，不違背方案。

可以從PP分析集中排除的情況

■主要指標治療前無基線值

■嚴重違背方案，如合并使用禁用藥物等

■依從性差

安全性數(shù)據(jù)集（safetyset）

安全性評價的數(shù)據(jù)集（safetyset）通常包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。用于對安全性評價指標的分析。

2、 確定統(tǒng)計分析的指標

確定主要指標、次要指標等內容.對復合指標應說明量表的依據(jù)及計算方法。當其中某個單項指標具有重耍臨床意義時也可單獨另行統(tǒng)計分析。對全局評價指標，即根據(jù)癥狀、體征、臨床檢驗。病原病理學檢查的綜合結果對藥物療效所作的全局評價，全局評指標的等級劃分應有公認的依據(jù)，自定的等級標準除非有充分理由，否則不宜使用。若該指標含有一定的主觀成份，最好同時將其中重要的客觀指標作為主要指標或重要的次要指標，單獨加以分析。

3、 確定統(tǒng)計方法和分析軟件

根據(jù)數(shù)據(jù)性質，對可比性分析、療效分析（各指標分析）及不良事件分析，分別確定統(tǒng)計方法。

確定統(tǒng)計軟件「說明所用統(tǒng)計軟件的名稱、編制單位、版本。注意選用國內外公認的統(tǒng)計軟件和統(tǒng)計方法。

4、 制定有關圖表格式

統(tǒng)計分析應以統(tǒng)計表、統(tǒng)計圖為主。表格應有充分的自明性，包括：簡明的標題、檢測項口、檢測例數(shù)、統(tǒng)計參數(shù)（均數(shù)、標準差或百分率及其95%可信區(qū)間），統(tǒng)計量（如t值、卡方值等）、統(tǒng)計結果及統(tǒng)計意義。毎張表格下應有簡

單的注釋，說明對比的組別、統(tǒng)計方法及統(tǒng)計符號的意義。

統(tǒng)計分析報告

統(tǒng)計分析報告是統(tǒng)計人員向臨床研究負責人捉交的書而文件。應嚴格按統(tǒng)計分析計劃書的規(guī)定撰寫。

統(tǒng)計報告應盡可能采用統(tǒng)計表、統(tǒng)計圖表示，統(tǒng)讓檢驗結果應包括冇統(tǒng)計意義的水平（Significantlevel）x統(tǒng)計量（statistic）值和精確的P值。應注明所使用的統(tǒng)計軟件及版本，所有統(tǒng)計計算程序應以文件形式保存以便核查。

SFDA的要求

1、 對整個臨床試驗中資料的收集和整理過程的簡單描述。包括：臨床試驗的目的和研究設計、隨機化、盲法及盲態(tài)審核過程、主要指標和次要指標的定義、統(tǒng)計分析集的規(guī)定、以及在資料整理過程屮對缺失值和離群值的處理等內容。

2、 對統(tǒng)計模型進行準確而完整地描述。包拈選用的統(tǒng)計分析軟件（注明統(tǒng)計軟件金名及版本）統(tǒng)計描述的內容、對檢驗水準的規(guī)定、以及進行假設檢驗和建立可信區(qū)間的統(tǒng)計學方法的選擇及其理由。如杲統(tǒng)計分析過程中進行了數(shù)據(jù)變換，應同時提供數(shù)據(jù)變換的理由和依據(jù)。

3、 各組病例入選時的基線特征描述及統(tǒng)計檢驗結果。

4、 療效/效應的分析包括各組病例的各類觀察指標（主要指標、次要指標等）的統(tǒng)計描述和假設檢驗結果。應給出每個觀察時間點的統(tǒng)計描述結果。列出假設檢驗中的檢驗統(tǒng)計量、P值。例如.兩個樣本的t檢驗的結杲中應包括每個樣本的例數(shù)、均值和標準差、最小和最大值、兩樣本比較的t值和P值；用方差分析進行主要指標有效性分析時。應考慮治療、屮心和分析指標基線值的影響。進行協(xié)方差分析：對于交叉設計資料的分析，應包括治療順序資料、治療順序中的患者數(shù)、每個階段開始時的基線值、洗脫期及洗脫期長度、每個階段屮的脫落情況。以及用于分析治療、階段、治療與階段的交互作用方差分析表。

5、 各組病例安全性評價，主要以統(tǒng)計描述為主，包括用藥/暴露情況（用藥持續(xù)時間、劑量、藥物濃度）不良事件發(fā)生率及不良事件的具體描述；實驗室檢測結果在試驗前后的變化情況；發(fā)生杲常改變及其與試驗用?藥品的關系。

6、多屮心研究時，內容應包括各屮心受試者的入選情況，試驗方案的偏離、

Al：3學等基線數(shù)據(jù)的描述性分析，主要療效指標和次要療效指標的統(tǒng)計描述,發(fā)生的不良事件的情況及處理和描述性分析。

1） 受試者分配情況分析

■中心受試者分布表：報告各中心各組的計劃受試者數(shù)、篩選、納入受試者數(shù)，實際完成受試者數(shù)。（各屮心受試者數(shù)目盡量均衡）剔除受試者數(shù)及脫落受試者數(shù)。

■剔除和脫落原因分析表：根據(jù)剔除和脫落原因，分類報告兩組的剔除和脫落受試者數(shù)及所占比例。

■服藥依從性比較表：報告各組的服藥例數(shù)、依從例數(shù)及依從率。

2） 可比性分析報告

報告用跖而兩組差異的顯著性檢驗及確切P值，確定兩組間是否具有可比性?！鋈丝趯W特征分析表：包括性別、年齡、體重、身高等。

■生命體征分析表：包括體溫、血壓（收縮壓，舒張壓）、脈率等。

■疾病情況分析表：包抵病種，病型、病期、病程、病情輕重等。

■治療前影響因素分析表：可能影響本項臨床研究療效的因素如初治或復治等，也應進行組間可比性分析。

3） 臨床療效分析

■主要指標分析表：對于主要指標可以從多方面進行分析。如觀測值的均數(shù)及標準差、中位數(shù)、最小值及最大值，達到某一規(guī)定值的百分率、岀現(xiàn)療效的時間等。對主要指標應列出各屮心的數(shù)據(jù)，并進行多中心的方差分析。

■次要指標分析表：可列表逐項報告兩組用藥前后的數(shù)據(jù)（均數(shù)、標準差），并用變化值或變化率進行組間對比。各癥狀體征的緩解率、緩解程度及緩解時間等。

■全局評價分析表：由全局評價指標評出療效等級，供臨床判斷總療效而提供的統(tǒng)計分析。應列表報告各組各個等級的例數(shù)、有效率、痊愈率，并報告統(tǒng)計學分析結果。多中心臨床研究應列表報告各中心的數(shù)據(jù)，并對各屮心研究結果的一致性進行統(tǒng)計學分析。

■治療中影響因素分析表：如合并用?藥情況表、合并疾病情況表。

4） 安全性分析

■重要生命體征分析

■實驗室指標變化分析：實驗室檢驗結果在試驗前后的變化情況；發(fā)生異常改變及其與試驗藥物的關系。

■不良事件分析：包括

不良事件發(fā)生情況表

ii. 不良反應發(fā)生率分析表

ill. 主要不良反應分析表

5） 統(tǒng)計分析結論

■對研究總體作岀概率性的推斷結論

■ P<0.05犯第I類錯誤（小的可能性小于5%,代表所推斷的結論由于偶然

性很小，冇統(tǒng)計學意義。

第十一部分I期臨床試驗方案設計的原則和方法學驗證及

監(jiān)查

胡禧

北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心

主要內容

■I期臨床研究的內容，包括研究的方案設計、樣本量、劑量選擇、爬坡以及藥代動力學研究等。

■定量分析方法的建立及考核。

■如何做好臨床研究監(jiān)查員的工作

I期臨床試驗簡介

口的意義：I期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，

是藥物在人體上進行研究的起始期，它為給藥方案提供依據(jù)。

試驗設計：必須由有經驗的臨床紗理研究人員和醫(yī)生根據(jù)臨床而研究結果進行周密的試驗設計，并在冇必要的設備（包括搶救設備）的條件下進行試驗。

途徑：根據(jù)新?藥的藥理作用及用?藥目的選擇給藥途徑。為安全所見，無論采用何種給藥途徑，均須準備好相應的搶救措施。（搶救措施是監(jiān)查要點）

受試者：為正常人，男女數(shù)量最好相等。孕婦和兒童不作為受試者。一些不良反應和毒副作用非常大的藥物如抗腫瘤藥物可以選用相應的腫瘤病人作為受試者。有些藥物的適應人群只有男性或女性，受試者男女比例可相應改變。

研究內容：1.藥物耐受性研究，研究人體對藥物的耐受程度2.藥代動力學研究，在動物藥代動力學的基礎上研究人體的藥代動力學，為給藥方案提供依據(jù)3.生物利用度和生物等效性研究（藥物研發(fā)的階段都處于早期，受試者都是健康受試者）。

病例數(shù)：I期臨床試驗是小樣本研究，可不符合統(tǒng)計學耍求。

耐受性試驗設計

初始劑量確定：要慎重，以保證安全為原則。確定方法是，由有經驗的臨床藥理研究人員和醫(yī)生參考動物試驗結呆，討論估計一個藥物的預測劑量，然后以它的分數(shù)量作為起始劑量。參考國外的確定方法，他們通常是